一種合成阿普斯特中間體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種合成阿普斯特中間體的制備方法。該方法是利用3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯和二甲基砜在堿性條件下縮合反應(yīng)生成2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯)基-1-甲磺?；彝?Ⅱ)；該化合物Ⅱ與手性胺在酸性催化劑存在下反應(yīng)得到1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲磺?；蚁?Ⅲ)，所得化合物Ⅲ不經(jīng)過分離直接在加氫催化劑存在下氫化，得到產(chǎn)品(S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基)苯基-2-甲基磺?；野?I)，即為阿普斯特中間體，也可進(jìn)一步制成N-乙酰氨基L-亮氨酸鹽。本發(fā)明還提供阿普斯特的制備方法。本發(fā)明工藝流程簡(jiǎn)潔，安全環(huán)保，成本低，利于清潔的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種合成阿普斯特中間體的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種合成阿普斯特中間體（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲 磺?；野返暮?jiǎn)便制備方法，屬于醫(yī)藥生物化工領(lǐng)域。

【背景技術(shù)】
[0002] (s)-l_(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野罚↖ )是制備阿普斯特 的關(guān)鍵中間體。阿普斯特（Apremilast)是治療活動(dòng)性銀肩病關(guān)節(jié)炎的口服藥物，化學(xué)名 稱為（S)-2-[l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；一鵠-4-乙酰基氨基異吲哚 啉-1，3-二酮，CAS 號(hào) 608141-41-9。該藥物在 2014 年 3 月以商品名 Otezla(Apremilast) 獲得FDA批準(zhǔn)，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)也是唯一一個(gè)用于斑塊型銀肩病治療的口服、選擇性磷酸 二酯酶4(PDE4)抑制劑。
[0003] 美國專利US6962940首先報(bào)道了阿普斯特的合成方法，是由兩個(gè)關(guān)鍵中間體縮合 得到的，合成路線見反應(yīng)路線1 :
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種式（I)所示（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽浞?法，
通過使3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯于溶劑A中，與二甲基砜在氮?dú)獗Ｗo(hù)和強(qiáng)堿存 在下進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成式（II)所示的化合物：1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺 ?；彝? 所述強(qiáng)堿為固體甲醇鈉、固體乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉之一或組合； 所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯：強(qiáng)堿：二甲基砜的摩爾比=1 :(1?3) :(1? 10); 所述溶劑A是正己烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲基亞砜、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃之一或組 合；
所得式（II)化合物于溶劑B中，與手性胺在酸性催化劑存在下進(jìn)行烯胺化反應(yīng)得到 式（III)所示的化合物：1-N-取代氨基-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；?烯（III)， 所述溶劑B是乙酸、甲醇、乙醇、丙醇、環(huán)己烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、甲基叔丁 醚、甲苯或齒代烷之一或組合；所述手性胺為含有手性氨基的芳香胺、含有手性氨基的脂肪 胺或手性氨基酸；
該化合物（III)不經(jīng)分離直接在加氫催化劑作用下氫化反應(yīng)，得到式⑴的 (S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野?。
2. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽?方法，包括步驟如下： ⑴氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在溶劑A中，加入強(qiáng)堿，保持內(nèi)溫15-25°C之間，滴加二甲基砜，升溫 至30-35°C，滴加3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯的溶劑A混合溶液，進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng) 完畢，用氯化銨飽和溶液中和，萃取，有機(jī)相回收溶劑，制得1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯 基-2-甲磺?；彝↖I); (2) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向溶劑B中，加入1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；彝?(Π)，攪拌均勻，保持內(nèi)溫5°C至15°C之間，加入酸性催化劑，或者還可添加適量脫水劑，隨 后滴加手性胺和溶劑B的混合溶液，所述1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；?酮（II):手性胺摩爾比=1:2至1 :1 ; 然后KTC保溫反應(yīng)2-3小時(shí)，得N-(l-甲基-1-苯基）甲基-1-(3-乙氧基-4-甲氧 基）苯基-2-甲磺酰基乙烯胺的混合液； (3) 氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向上述混合液中加入甲醇或乙醇，并加入加氫催化劑，氮?dú)庵脫Q3次， 保持內(nèi)溫〇°C至5°C之間，用氫氣置換，氫氣置換完畢后，保持氫氣壓力（還原壓力）在 0-4. 5MPa之間，隨后將釜內(nèi)溫度提高至25°C-35°C，氫氣壓力再加大0. 05-0. 2MPa，保溫加 氫反應(yīng)，至氫氣壓力不再下降為反應(yīng)終止； 上述加氫反應(yīng)結(jié)束后，降溫，氮?dú)庵脫Q，過濾，將所得溶液濃縮至干，回收甲醇或乙 醇，剩余殘?jiān)铀芙?，二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷相，濃縮至干得產(chǎn)物式（I)所示的 (S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺。
3. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制備 方法，其特征在于所述起始原料3-乙氧基-4-甲氧基-苯甲酸酯是3-乙氧基-4-甲氧基 苯甲酸脂肪酯或3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸芳香酯。
4. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺酰基乙胺的制備 方法，其特征在于所述3-乙氧基-4-甲氧基苯甲酸酯、強(qiáng)堿、二甲基砜的摩爾比=I:1. 5 :6 至 1 :1 :2〇
5. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽?方法，其特征在于所述酸性催化劑是對(duì)甲苯磺酸。
6. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽?方法，其特征在于所述手性胺為手性二苯基乙胺、手性鄰羥基苯乙胺、手性萘乙胺、手性鄰 羥基萘乙胺、手性苯乙胺或手性α-氨基丙醇。
7. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽?方法，其特征在于所述式（II)化合物：手性胺摩爾比=I: (1. 2-1. 6)。
8. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽?方法，其特征在于所述加氫催化劑為Pd/C催化劑或雷尼鎳；優(yōu)選載Pd5-10%重量比的Pd/ C催化劑。
9. 如權(quán)利要求1所述的（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽?方法，其特征在于將式（I)中間體（S)-1-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野罚?與N-乙酰胺基L-亮氨酸反應(yīng)成鹽，制備成（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺 酰基乙胺N-乙?；?L-殼氨酸鹽。
10. -種阿普斯特的制備方法，包括權(quán)利要求1-8所述的式（I)中間體（S)-1-(3-乙氧 基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野返闹苽浞椒?，其特征在于，還繼續(xù)以下步驟： 通過使式（I)中間體（S)-l-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野放c3-乙 酰氨基鄰苯二甲酸酐縮合制備阿普斯特；或者： 使式（I)中間體（S)-I-(3-乙氧基-4-甲氧基）苯基-2-甲磺?；野放c3-乙酰氨 基鄰苯二甲酸酐與N-乙酰胺基L-亮氨酸反應(yīng)成鹽，再與3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐縮合制 備阿普斯特。
【文檔編號(hào)】C07C317/28GK104447445SQ201410740899
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月5日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月5日
【發(fā)明者】周立山, 戚聿新, 陳軍, 宋春鵬, 王寶昌, 王凱, 李新發(fā) 申請(qǐng)人:新發(fā)藥業(yè)有限公司