一種咯萘啶中間體2-甲氧基-5-氨基吡啶的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種咯萘啶中間體2-甲氧基-5-氨基吡 啶的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 咯萘啶(Malaridine)是中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院寄生蟲病研究所于70年代初合成抗瘧新 藥，化學(xué)名為2-甲氧基-7-ΠΗ^ 雙四氫吡咯次甲基)1-羥基苯丙胺基]苯并[b]l， 5-萘啶。分子結(jié)構(gòu)式如下：
[0004] 瘧疾是由瘧原蟲引起的一種傳染病，俗稱"打擺子"。雖然醫(yī)藥科學(xué)工作者們?cè)谶@ 一疾病上取得了很大的進(jìn)展，一些國家和地區(qū)的瘧疾以得到基本控制或消滅，但還是有很 大一部分國家和地區(qū)受到瘧原蟲的危害，其中也包括我國的一部分地區(qū)。腫瘤對(duì)化療藥物 的多藥耐藥是腫瘤治愈率較低的主要原因，尋找腫瘤多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)劑也是腫瘤研究的一 項(xiàng)重要內(nèi)容。
[0005] 合成咯萘啶的關(guān)鍵是中間體2-甲氧基-5-氨基吡啶的合成。傳統(tǒng)工藝是以2-氨基 吡啶為原料，經(jīng)混酸硝化、氫氧化鈉水解、三氯氧磷氯代、甲醇鈉甲氧化、鐵粉還原得到目標(biāo) 產(chǎn)物，該方法工藝比較簡單，但混酸硝化、氫氧化鈉水解的產(chǎn)物純度不高;總收率偏低，成本 較高;混酸硝化及鐵粉還原時(shí)三廢較多，不符合綠色生產(chǎn)的要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了解決現(xiàn)有的咯萘啶中間體2-甲氧基-5-氨基吡啶制備技術(shù)中存在的問題，本 發(fā)明提供了一種綠色環(huán)保的制備方法，產(chǎn)物純度、收率高，生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)過程中三廢 和副產(chǎn)物較少，具有經(jīng)濟(jì)環(huán)保的意義。
[0007] 本發(fā)明解決技術(shù)問題所采取的技術(shù)方案為：
[0008] -種咯萘啶中間體2-甲氧基-5-氨基吡啶的制備方法，其特征在于，所述制備包括 以下步驟：
[0009] 于反應(yīng)器中依次加入甲醇、2-甲氧基-5-硝基吡啶和10%Pd/C，通氫氣至反應(yīng)器內(nèi) 壓力為〇. 〇 IMPa，于60-65°C反應(yīng)1-2小時(shí)后，反應(yīng)液降溫至室溫，過濾，回收10 % Pd/C下次套 用，濾液減壓回收溶劑，剩余物加入二氯乙烷萃取2次，萃取液用去離子水洗滌1次，減壓蒸 饋除去二氣乙燒后，得微黃色油狀液體2_甲氧基_5_氛基吡啶。米用10 % Pd/C為催化劑，加 氫還原，大量減少了三廢的產(chǎn)生。
[0010] 作為優(yōu)選，所述2-甲氧基-5-硝基吡啶的制備方法為：
[0011] (1)2-氯-5-硝基吡啶的合成
[0012] 于反應(yīng)器中加入三氯氧磷，攪拌下加入2-羥基-5-硝基吡啶，室溫下慢慢滴加 DMF， 加完后升溫至回流溫度反應(yīng)2-4小時(shí)，反應(yīng)物降溫至室溫后，慢慢倒入冰水中，有淡黃色針 狀晶體析出，過濾、水洗、干燥得2-氯-5-硝基P比啶；
[0013] ⑵2-甲氧基-5-硝基吡啶的合成
[0014] 于反應(yīng)器中加入甲醇，攪拌下加入2-氯-5-硝基吡啶，然后慢慢加入甲醇鈉，加完 后升溫至回流溫度，反應(yīng)1-2小時(shí)，減壓回收甲醇，剩余物中加入冰水，有淡棕色針狀結(jié)晶析 出，過濾，冰水洗滌，干燥得2-甲氧基_5_硝基P比啶。
[0015] 更優(yōu)選，所述2_羥基_5_硝基P比啶的制備方法為：
[0016] (a) 2-氨基-5-硝基吡啶的合成
[0017]于反應(yīng)器中加入2-氨基吡啶、二氯乙烷，攪拌溶解，10°C以下慢慢滴加濃硫酸/發(fā) 煙硝酸組成的混酸，滴加完畢后于58-63°C反應(yīng)10-15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，水洗 至PH為5.5-6,有機(jī)層減壓回收二氯乙烷，剩余物慢慢倒入冰水中，析出深黃色沉淀，過濾、 水洗、干燥得2-氨基-5-硝基P比啶；
[0018] (b)2-羥基-5-硝基吡啶的合成
[0019] 將2-氨基-5-硝基吡啶溶于稀鹽酸中，0°C以下滴加顯02的水溶液，滴加完畢后，5-8°C保溫反應(yīng)30-50min，反應(yīng)液減壓濃縮，冷卻析出淺黃色固體，冰水洗滌，干燥，得2-羥基-5-硝基吡啶。雜環(huán)胺的重氮化反應(yīng)常采用亞硝酸與其反應(yīng)，但由于亞硝酸極其不穩(wěn)定，因此 通過采用亞硝酸鈉與鹽酸共同作用生成亞硝酸，并立即與雜環(huán)胺反應(yīng)，重氮鹽再分解生成 羥基。
[0020] 作為優(yōu)選，所述2-甲氧基-5-硝基吡啶、10 % Pd/C與甲醇的質(zhì)量之比為1:0.2-0.4: 4-6 〇
[0021] 作為優(yōu)選，步驟(1)所述2-氯-5-硝基吡啶、三氯氧磷與DMF的摩爾比為1:3-5:0.2-0.4。
[0022]作為優(yōu)選，步驟(2)所述2-氯-5-硝基吡啶與甲醇鈉的摩爾比為1:1.2-1.4;所述2-氯-5-硝基吡啶與甲醇的質(zhì)量之比為1:5。
[0023] 作為優(yōu)選，步驟(a)中所述CH3與混酸的投料質(zhì)量之比為1:2.3-2.5;所述2-氨基吡 啶與二氯乙烷的質(zhì)量之比為1:4;所述發(fā)煙硝酸與硫酸的質(zhì)量之比為1:1.3;所述發(fā)煙硝酸 的質(zhì)量濃度為2 96%，硫酸的質(zhì)量濃度為2 98%。
[0024] 作為優(yōu)選，步驟(b)中所述2-氨基-5-硝基吡啶與NaN02的摩爾比為1:1.3-1.6,所述 稀鹽酸質(zhì)量為2-氨基-5-硝基吡啶質(zhì)量的4倍;所述稀鹽酸的質(zhì)量濃度為15%;所述N aN02的 水溶液質(zhì)量濃度為20 %。重氮化反應(yīng)進(jìn)行時(shí)自始至終必須保持亞硝酸鈉稍過量，否則也會(huì) 引起重氮鹽自我偶合反應(yīng)。反應(yīng)過程中鹽酸需過量，鹽酸的作用為溶解2-氨基-5-硝基吡 啶，產(chǎn)生亞硝酸和維持酸性反應(yīng)介質(zhì)。
[0025] 本發(fā)明制備2-甲氧基-5-氨基吡啶的具體反應(yīng)路線為：
[0027]本發(fā)明的有益效果為：
[0028] 1、采用二氯乙烷作溶劑，混酸作硝化劑，大大減少了硫酸的用量。
[0029] 2、采用10 % Pd/C為催化劑，加氫還原，大量減少了三廢的產(chǎn)生。
[0030] 3、本發(fā)明所提供的2-甲氧基-5-氨基吡啶制備方法步驟簡單，反應(yīng)條件溫和，具有 更高的經(jīng)濟(jì)性和環(huán)保性，原料廉價(jià)易得，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限 定。
[0032] 實(shí)施例1
[0033] (1)2-氨基-5-硝基吡啶的合成
[0034] 于反應(yīng)器中加入2-氨基吡啶18 · 82g(0 · 2mol)、二氯乙烷75 · 3g，攪拌溶解，10°C以 下慢慢滴加質(zhì)量比為1:1.3的發(fā)煙硝酸/濃硫酸組成的混酸43.29g，滴加完畢58°C反應(yīng)10小 時(shí)，反應(yīng)液由淺黃色變?yōu)榫萍t色。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，水洗至PH5.5,有機(jī)層減壓回收 二氯乙烷，剩余物慢慢倒入冰水中，析出深黃色沉淀，過濾、水洗、干燥得2-氨基-5-硝基吡 啶25.64g，HPLC純度為98.57 %，收率為90.85 %。
[0035] (2)2-羥基-5-硝基吡啶的合成
[0036] 將2-氨基-5-硝基吡啶13.9g(0.1mol)溶于55.6g質(zhì)量濃度為15%的稀鹽酸中，0°C 以下滴加20 %的1?^02的水溶液48.3g，滴加完畢后，5°C保溫反應(yīng)30min，反應(yīng)液減壓濃縮，冷 卻析出淺黃色固體，冰水洗滌，干燥，得2-羥基-5-硝基吡啶12.48g，HPLC純度為98.35 %，收 率為 87.61 %。
[0037] (3)2-氯-5-硝基吡啶的合成
[0038] 于反應(yīng)器中加入三氯氧磷61.33g(0.4m01)，攪拌下加入2-羥基-5-硝基吡啶 14.01g(0.1mol)，室溫下慢慢滴加 DMF1.46g(0.02mol)，加完后升溫至回流溫度反應(yīng)2小時(shí)， 反應(yīng)物降溫至室溫后，慢慢倒入冰水中，有淡黃色針狀晶體析出，過濾、水洗、干燥得2-氯- 5-硝基吡啶12.91g，HPLC純度為98.92%，收率為80.57%。
[0039] (4)2-甲氧基-5-硝基吡啶的合成
[0040] 于反應(yīng)器中加入甲醇79.25g，攪拌下加入2-氯-5-硝基吡啶15.85g(0.1mol)，然后 慢慢加入甲醇鈉6.48g(0.12mol)，加完后升溫至回流溫度，反應(yīng)1小時(shí)，減壓回收甲醇，剩余 物中加入冰水，有淡棕色針狀結(jié)晶析出，過濾，冰水洗滌，干燥得2-甲氧基-5-硝基吡啶 16 · 43g，HPLC純度為98 · 78 %，收率為96 · 49 %。
[00411 (5) 2-甲氧基-5-氨基吡啶得合成
[0042] 于反應(yīng)器中依次加入甲醇84.1g、2-甲氧基-5-硝基吡啶16.82g(0.1mol)、10%Pd/ C 0.34g，通氫至0.01MP、60°C反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)液降溫至室溫，過濾，回收10%Pd/C下次套 用，濾液減壓回收溶劑，剩余物分別加入75g二氯乙烷萃取2次，萃取液用純化水洗滌1次，減 壓蒸餾除去二氯乙烷后，得微黃色油狀液體2-甲氧基-5-氨基吡啶11.61g，HPLC純度為 98.93 %，收率為92.55 %，總收率為57.27 % (以2-氨基吡啶計(jì)）。
[0043]實(shí)施例2 2-氨基-5-硝基吡啶的合成
[0044] 于反應(yīng)器中加入2-氨基吡啶18.82g(0.2mol)、二氯乙烷75.3g，攪拌溶解，10°C以 下慢慢滴加濃硫酸/發(fā)煙硝酸組成的混酸45.17g，滴加完畢60°C反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)液由淺黃 色變?yōu)榫萍t色。反應(yīng)結(jié)束后，降溫至室溫，水洗至PH5.8,有機(jī)層減壓回收二氯乙烷，剩余物 慢慢倒入冰水中，析出深黃色沉淀，過濾、水洗、干燥得2-氨基-5-硝基吡啶25.83g，HPLC純 度為98.66%，