一種2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種2-(4-溴甲基苯基)丙酸的合成方法，首先無水甲苯、2-氯丙酰氯和無水三氯化鋁反應(yīng)生成1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮，然后1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮與新戊二醇、對(duì)甲苯磺酸反應(yīng)生成2-對(duì)甲苯基丙酸，最后2-對(duì)甲苯基丙酸與溴素反應(yīng)生成2-(4-溴甲基苯基)丙酸。本發(fā)明合成的2-(4-溴甲基苯基)丙酸質(zhì)量好，純度高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本低。
【專利說明】一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及藥品制造領(lǐng)域，具體是一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法。

【背景技術(shù)】
[0003] 2- (4-溴甲基苯基）丙酸，是合成非甾體抗炎鎮(zhèn)痛藥洛索洛芬鈉（日本三共公司開 發(fā)上市)的關(guān)鍵中間體。洛索洛芬鈉，中文別名：2-[4-(2_氧代環(huán)戊烷-1-基甲基）苯基] 丙酸鈉二水合物，可廣泛用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰痛、肩周炎、頸肩腕綜合癥等的抗炎鎮(zhèn)痛、 手術(shù)、外傷后及拔牙后的鎮(zhèn)痛消炎和急性上呼吸道炎癥的解熱鎮(zhèn)痛等。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其成 本低，收率高。
[0005] 本發(fā)明的技術(shù)方案為： 一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，包括如下步驟： (1 )、首先將無水三氯化鋁和無水甲苯加入到反應(yīng)容器中，然后冷卻到〇 -5°C，于攪拌 下滴加2-氯丙酰氯，滴加完畢于0-5°C攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物倒入冰水中，分 出有機(jī)層，有機(jī)層洗滌、減壓蒸餾，冷卻至KTC，析出固體，加入石油醚，攪拌、過濾、干燥，得 1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮； (2) 、將步驟（1)制得的1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮連同1，2-二氯乙烷、新戊二醇和對(duì) 甲苯磺酸加入到反應(yīng)容器中攪拌，在回流狀態(tài)下反應(yīng)28-32小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻 降至室溫，加水分層、提取，有機(jī)層洗滌后加入氧化鋅，在溫度60- 70°C下保持3小時(shí)，然后 溫度逐漸升高，4小時(shí)后達(dá)到150°C，再持續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，補(bǔ)加1，2-二氯乙烷， 再滴加氫氧化鈉，加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至68-72°C，加水?dāng)嚢?、分液，有機(jī)層洗 滌、調(diào)PH=I- 2,析出油狀物，分出有機(jī)層，經(jīng)干燥和減壓蒸餾得2-對(duì)甲苯基丙酸； (3) 、先將步驟（2)制得的2-對(duì)甲苯基丙酸和氯仿加入到反應(yīng)容器中攪拌，然后冷卻到 KTC，在150W鎢燈泡照射下，滴加溴素，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液無色，反應(yīng)液過濾， 濾餅洗滌至洗液無油珠，最后干燥，得2-(4-溴甲基苯基）丙酸。
[0006] 所述的步驟（1)中無水甲苯、2-氯丙酰氯和無水三氯化鋁的質(zhì)量比為1 :0. 26- 0. 27 :0. 3 -0. 4。
[0007] 所述的步驟（2)中1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮、新戊二醇、對(duì)甲苯磺酸、氧化鋅和 氫氧化鈉的質(zhì)量比為 I :1.16 - L 18 :0.06- 0.07 :0.35- 0.4
[0008] 所述的步驟（3)中2-對(duì)甲苯基丙酸、氯仿和溴素的質(zhì)量比為I :0.95 - I :2. 1- 2. 2。
[0009] 所述的步驟（3)制得的2-(4-溴甲基苯基）丙酸用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶，再 烘干，得2-(4-溴甲基苯基）丙酸精品。
[0010] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明合成的2-(4-溴甲基苯基）丙酸質(zhì)量好，純度高，制備方法簡(jiǎn)單，能耗少，成本 低。

【具體實(shí)施方式】
[0011] 一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，包括如下步驟： (1 )、首先將320g無水三氯化鋁和I. IL無水甲苯加入到反應(yīng)容器中，然后冷卻到0- 5°C，于攪拌下滴加254g 2-氯丙酰氯，2h內(nèi)滴畢，滴加完畢于0 - 5°C攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié) 束后，將反應(yīng)物倒入750ml冰水中，分出有機(jī)層，水層用150ml X 3甲苯提取，有機(jī)層合并，依 次用200ml飽和食鹽水、500ml水洗滌，減壓蒸餾回收溶劑后，，冷卻至KTC，析出固體，加入 少量石油醚（30- 60°C)，攪拌、過濾、干燥，得白色結(jié)晶性粉末一 1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙 酮：

【權(quán)利要求】
1. 一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：包括如下步驟： (1 )、首先將無水三氯化鋁和無水甲苯加入到反應(yīng)容器中，然后冷卻到〇 -5°C，于攪拌 下滴加2-氯丙酰氯，滴加完畢于0-5°C攪拌反應(yīng)8h，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)物倒入冰水中，分 出有機(jī)層，有機(jī)層洗滌、減壓蒸餾，冷卻至l〇°C，析出固體，加入石油醚，攪拌、過濾、干燥，得 1- 對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮； (2) 、將步驟（1)制得的1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮連同1，2-二氯乙烷、新戊二醇和對(duì) 甲苯磺酸加入到反應(yīng)容器中攪拌，在回流狀態(tài)下反應(yīng)28-32小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液冷卻 降至室溫，加水分層、提取，有機(jī)層洗滌后加入氧化鋅，在溫度60- 70°C下保持3小時(shí)，然后 溫度逐漸升高，4小時(shí)后達(dá)到150°C，再持續(xù)反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，補(bǔ)加1，2-二氯乙烷， 再滴加氫氧化鈉，加熱回流4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后，降溫至68-72°C，加水?dāng)嚢琛⒎忠?，有機(jī)層洗 滌、調(diào)pH=l- 2,析出油狀物，分出有機(jī)層，經(jīng)干燥和減壓蒸餾得2-對(duì)甲苯基丙酸； (3) 、先將步驟（2)制得的2-對(duì)甲苯基丙酸和氯仿加入到反應(yīng)容器中攪拌，然后冷卻到 10°C，在150W鎢燈泡照射下，滴加溴素，滴加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌至反應(yīng)液無色，反應(yīng)液過濾， 濾餅洗滌至洗液無油珠，最后干燥，得2-(4-溴甲基苯基）丙酸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所 述的步驟（1)中無水甲苯、2-氯丙酰氯和無水三氯化鋁的質(zhì)量比為1 :0. 26- 0. 27 :0. 3- 0? 4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所 述的步驟（2)中1-對(duì)甲苯基-2-氯-1-丙酮、新戊二醇、對(duì)甲苯磺酸、氧化鋅和氫氧化鈉的 質(zhì)量比為 1 :1. 16-1.18 :0.06- 0.07 :0.35- 0.4
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所 述的步驟（3)中2-對(duì)甲苯基丙酸、氯仿和溴素的質(zhì)量比為1 :0.95 - 1 :2. 1 - 2. 2。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種2-(4-溴甲基苯基）丙酸的合成方法，其特征在于：所述的步驟（3)制得的2-(4-溴甲基苯基）丙酸用石油醚和乙酸乙酯重結(jié)晶，再烘干，得 2- (4-溴甲基苯基）丙酸精品。
【文檔編號(hào)】C07C57/58GK104447284SQ201410713680
【公開日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2014年12月2日 優(yōu)先權(quán)日:2014年12月2日
【發(fā)明者】楊會(huì)來, 毛杰, 孫學(xué)喜 申請(qǐng)人:千輝藥業(yè)（安徽）有限責(zé)任公司