一種硫酸羥氯喹的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開一種硫酸羥氯喹的制備方法，其特征在于：以4,7-二氯喹啉為起始原料，與羥氯喹側(cè)鏈在催化劑的作用下，縮合得到羥氯喹，然后羥氯喹與硫酸反應制得硫酸羥氯喹。本發(fā)明的方法克服了現(xiàn)有技術的不足，其優(yōu)點在于：該方法制得羥氯喹粗品收率≥85%，硫酸羥氯喹收率≥94%，總收率≥80%；制得的硫酸羥氯喹HPLC純度≥99.6%，最大單個雜質(zhì)＜0.1%，符合美國藥典要求；反應步驟簡短，整個工藝操作便捷，得到產(chǎn)品質(zhì)量優(yōu)、收率高，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】一種硫酸羥氯喹的制備方法

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥和化工【技術領域】，具體涉及治療盤狀紅斑狼瘡及系統(tǒng)性紅斑狼瘡 的硫酸羥氯喹。

【背景技術】
[0002] 硫酸輕氯喹（Hydroxychloroquine Sulfate)化學名為 2_[[4_[ (7_ 氯 _4_ 喹啉 基）氨基]戊基]乙氨基]-乙醇硫酸鹽，CAS號為747-36-4,化學結(jié)構(gòu)式如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種硫酸羥氯喹的制備方法，該方法如下： 將4, 7-二氯喹啉與羥氯喹側(cè)鏈在醇鈉催化劑的作用下、在乙酸酯類溶劑中縮合反應， 然后堿化，用乙酸酯類溶劑提取并結(jié)晶得到羥氯喹，將羥氯喹與硫酸在至少含有水和醇類 的混合溶劑體系中成鹽得硫酸羥氯喹。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述醇鈉催化劑選自：甲醇鈉，乙醇鈉，叔 丁醇鈉，叔戊醇鈉等。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的方法，其中醇鈉催化劑與4, 7-二氯喹啉的摩爾比為 0· 2:1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于乙酸酯類溶劑選自乙酸異丙酯、乙酸叔丁 酯等溶劑或混合溶劑，優(yōu)選乙酸異丙酯。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，進一步包括以下步驟： (1) 將反應液加熱到回流溫度后，通過蒸餾出乙酸酯類溶劑，逐漸升溫9~10小時升溫 至 Ij IKTC ; (2) 然后1(Γ12小時升溫到120°C?122°C ;最后保溫120°C?122°C反應4?5小時。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，結(jié)晶的溫度為0°C?30°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于成鹽溶劑為至少含有水和醇類的混合溶 劑體系，其中混合溶劑體系包括僅水和醇類的二元混合溶劑體系、水和醇類中添加其他有 機溶劑的三元混合溶劑體系，優(yōu)選為僅含水和醇類的二元混合溶劑體系。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的至少含有水和醇類的混合溶劑體系，其中醇類溶劑選自甲 醇、乙醇、異丙醇等，優(yōu)選乙醇。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的水和醇類中添加其他有機溶劑的三元混合溶劑體系，其中 添加其他有機溶劑選自乙酸乙酯、丙酮等。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的混合溶劑體系，其中水的用量為19Γ10%，優(yōu)選5%。
11. 根據(jù)權(quán)利要求7,8,9和10所述的混合溶劑體系，最優(yōu)選混合溶劑體系為95%乙 醇。
【文檔編號】C07D215/46GK104230803SQ201410428382
【公開日】2014年12月24日 申請日期:2014年8月28日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月28日
【發(fā)明者】唐明, 龔大勇, 楊忠鑫, 劉英超, 楊繼斌, 蔡中文, 查正華, 王亞川 申請人:重慶康樂制藥有限公司