喹唑啉類化合物及其用途
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種喹唑啉類化合物的制備方法和抗腫瘤用途，為具有通式I的化合物。本發(fā)明通式I的喹唑啉類化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑合物對人肺癌細胞、人胃癌細胞、人前列腺癌細胞和人結(jié)腸癌細胞有抑制作用，可用于制備治療人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人結(jié)腸癌的藥物。
【專利說明】喹唑啉類化合物及其用途

【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及喹唑啉類化合物及其用途，屬于醫(yī)藥制備【技術領域】。

【背景技術】
[0002]全世界每年有上千萬人死于腫瘤，抗癌藥物的研發(fā)深受科學家們的關注了，研發(fā)新型、高效和低毒的抗腫瘤藥物已成當務之急。
[0003]喹唑啉類化合物廣泛應用于生物醫(yī)藥領域，有良好的藥理活性(Arch.Pharm.Pharm.Med.Chem.2001,334:357 ；CN102838600)。表皮生長因子是一種酪氨酸激酶，表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor EGFR)是 erbB家族的成員，這些EGFR族成員的胞外域在與配基結(jié)合后便會觸發(fā)受體的同二聚化或異二聚化，并激活酪氨酸激酶，進而引起受體的自磷酸化且致細胞的增殖及其存活相關各種信號傳導級聯(lián)的激活。因此，表皮生長因子受體成為腫瘤治療的一個新靶點(化學通報2010，4:314;合成化學2013，1:92)。
[0004]喹唑啉類化合物是一類有效的EGFR抑制劑(TKI)，受到了普遍的重視。喹唑啉是一類較早的表皮生長因子受體酪氨酸激酶的抑制劑(EGFR-TKI)，對此類化合物研究很多，一系列的報道證明了喹唑啉化合物通過與ATP的結(jié)合位點結(jié)合，高度選擇性地抑制EGFR的磷酸化，從而抑制腫瘤細胞的生長，喹唑啉類化合物被證明有良好的抑制性?，F(xiàn)已上市的藥物(B1science B1technology B1chemistry, 2005,69:2349 ；W02009016072)有吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)和拉帕替尼(Lapatinib),還有坦度替尼(Tandutinib)和塞卡替尼(Saracatinib)都是喹唑啉類化合物。
[0005]本發(fā)明通過在喹唑啉的6位上引入胺基苯并噁唑基團，合成了一類新型的抗腫瘤活性化合物，該類化合物能明顯抑制腫瘤細胞的生長，有望成為高效和低毒的抗腫瘤藥物。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]本發(fā)明目的是尋找一類新型、高效、低毒具有抗腫瘤活性的喹唑啉類化合物。
[0007]本發(fā)明的喹唑啉類化合物，為具有通式I的化合物:
[0008]

【權(quán)利要求】
1.喹唑啉類化合物，其特征在于，為具有通式I的化合物:
其中，R代表如下基團:
2.如權(quán)利要求1所述通式I的喹唑啉類化合物及其藥學上可接受的鹽或溶劑合物可用于制備治療包含但不限于人肺癌、人胃癌、人前列腺癌和人結(jié)腸癌藥物的用途。
3.具有通式I的喹唑啉類化合物的合成路線:
(a)化合物2合成用的試劑是2-胺基-5-溴苯甲酸和甲酰胺，反應溫度在1600C _200°C，反應時間為6-12小時。 (b)化合物3合成用的試劑是6-溴-4-羥基喹唑啉和氧氯化磷，反應溫度在800C _120°C，反應時間為2-8小時。 (c)化合物4合成用的溶劑包含但不限于異丙醇、乙醇、正丁醇、二氧六環(huán)、DMF和甲苯等，反應溫度在50-120°C，反應時間為1-24小時。 (d)化合物5a合成用的偶聯(lián)試劑包含但不限于2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸、2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸鹽酸鹽和2-胺基-苯并噁唑-5-硼酸酯，用的催化劑包含但不限于四三苯基磷鈀、叔丁基磷鈀、PdCl2(dppf)、醋酸鈀等，用的堿包含但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等，反應溶劑包含但不限于二氧六環(huán)-水、DMF-水、乙醇-水和甲苯-水等，反應溫度在80-120°C。
4.具有通式I的喹唑啉類化合物可以成為藥學上可接受的鹽，成的鹽包含但不限于鹽酸鹽、硫酸鹽、草酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、乳酸鹽、扁桃酸鹽、琥珀酸鹽、延胡索酸鹽和蘋果酸鹽等。
5.具有通式I的喹唑啉類化合物可以成為藥學上可接受的溶劑合物，所述溶劑合物為有機溶劑或水合物，優(yōu)選醇合物或水合物。
【文檔編號】C07D413/14GK104177346SQ201310189863
【公開日】2014年12月3日 申請日期:2013年5月21日 優(yōu)先權(quán)日:2013年5月21日
【發(fā)明者】邵東, 黃傳滿, 解美娜 申請人:蘇州科捷生物醫(yī)藥有限公司