專利名稱：C4修飾的9(r)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種去氧紫杉醇衍生物及其制備方法。特別涉及一種C4修飾的 9 (R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制備方法。
背景技術：
紫杉醇(Paclitaxel，商品名Taxol)是從紅豆杉屬(Taxus)植物中分離提取的一種具有獨特抗癌活性的新型抗癌藥。其結(jié)構(gòu)式為
它的結(jié)構(gòu)新穎、作用機制獨特、活性強、作用譜廣，經(jīng)臨床證明紫杉醇是治療乳腺癌、子宮癌、胰腺癌和結(jié)腸癌等多種癌癥的特效藥物。已于1992年底被美國FDA正式批準為治療卵巢癌和乳腺癌的新藥上市，被稱為“晚期癌癥的最后一道防線”，是近年來國際上公認的最好的抗腫瘤藥物之一。由于紫杉醇主要來源于珍稀的紅豆杉屬植物(Taxus )，藥源極其有限，無法滿足臨床用藥需要，同時存在水溶性差、耐藥性、毒副作用等問題，因此紫杉醇及其類似物的新資源研究倍受關注，以含量較高的紫杉烷二萜成分(Taxoids)為前體半合成紫杉醇及其衍生物是解決資源短缺和改進綜合性能的主要途徑之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的之一在于提供一種C4修飾的9 (R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物。本發(fā)明的目的之二在于提供該衍生物的制備方法。1-去氧巴卡亭VI在云南、福建產(chǎn)的美麗紅豆杉中含量較高，本發(fā)明方法以1-去氧巴卡亭VI為原料合成1-去氧紫杉醇類似物，該化合物保留了紫杉烷類的環(huán)骨架和必要官能團，因而具有天然紫杉醇的抗腫瘤的生物活性，為解決天然紫杉醇資源短缺問題提供了一條有效途經(jīng)。1-去氧巴卡亭VI的結(jié)構(gòu)式為
權(quán)利要求
1. 一種C4修飾的9 (R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物，其特征在于該紫杉醇衍生物的結(jié)構(gòu)式為
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C4修飾的9(R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物，其特征是所述的R1是正戊基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的C4修飾的9(R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物，其特征是所述的&是環(huán)丙甲?；?br> 4.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的C4修飾的9(R)_氫化-1-去氧紫杉醇衍生物的方法，其特征在于該方法的具體步驟為a.將1-去氧巴卡亭VI和水合胼按1:20的摩爾比溶于乙醇中，室溫攪拌20-30小時(請給出一個適當?shù)姆秶?，用鹽酸中和至PH值為7，經(jīng)分離提純得無色透明晶體 4，7，9，10，13-五去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI ；b.將步驟a所得化合物4，7，9，10，13-五去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI溶于無水二氯甲烷和無水甲醇的混合溶劑中，完全溶解后加入2，2-二甲氧基丙烷，攪拌均勻后再加蒙脫土Mont K10，40°C下攪拌0. 5-2小時；經(jīng)分離純化得4，7，9，10，13-五去乙?；?9，10_0_異亞丙基-1-去氧巴卡亭VI ；其中4，7，9，10，13-五去乙?；?1-去羥基巴卡亭VI和2，2-二甲氧基丙烷的摩爾比為1:8-12 ；c.惰性氣氛下，將步驟b所得4，7，9，10，13-五去乙?；?9，10-0-異亞丙基-1-去氧巴卡亭VI和咪唑按1:15-25的摩爾比溶于二氯甲烷中，攪拌均勻，滴加三甲基硅氯TMSCl，繼續(xù)攪拌反應至反應完全；加入水終止反應，經(jīng)分離純化得白色固體 4，7,9, 10，13-五去乙酰基-7，13-二 (三甲基硅)-9，10_0_異亞丙基-1-去氧巴卡亭VI ；其中4，7，9，10，13-五去乙?；?9，10-0-異亞丙基-1-去氧巴卡亭VI與TMSCl的摩爾比為 1:5-8d.將步驟c所得化合物4溶于四氫呋喃中，攪拌均勻，在室溫下滴加六甲基二硅基胺基鈉NaHMDS的四氫呋喃溶液，再滴加RCOCl的四氫呋喃溶液繼續(xù)攪拌0. 5-1小時；加入飽和NH4Cl水溶液中止反應，經(jīng)分離提純得到中間體產(chǎn)物；其中化合物4、NaHMDS和環(huán)丙基甲酰氯的摩爾比為1:1. 2-2:1. 2-2 ；e.將該中間體產(chǎn)物溶于四氫呋喃中，在室溫加入四丁基氟化銨TBAF的四氫呋喃溶液，繼續(xù)攪拌10-15小時，經(jīng)分離提純，得白色固體如4，7，9，10，13-五去乙酰基-4-環(huán)丙甲?；?9，10-0-異亞丙基-1-去氧巴卡亭VI或4，7，9，10，13-五去乙?；?4-(3-氧化丁酰氧基)_9，10-0-異亞丙基-1-去氧巴卡亭VI，其結(jié)構(gòu)式為 \
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于將所述的化合物7a溶于甲醇中，調(diào)節(jié)PH = 3，加熱至60° C，攪拌反應至原料點消失，冷卻至室 C4修飾的9 (R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物。L，調(diào)節(jié)至ρΗ=7，經(jīng)分離提純得
全文摘要
本發(fā)明涉及一種C4修飾的9(R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物及其制備方法。該衍生物的結(jié)構(gòu)式為或本發(fā)明方法的制備得到的C4修飾的9(R)-氫化-1-去氧紫杉醇衍生物具有天然紫杉醇的抗腫瘤的生物活性，在改善天然紫杉醇的水溶性、降低天然紫杉醇的多藥耐藥性及毒副作用方面具有一定應用前景。本發(fā)明方法的原料1-去羥基巴卡亭VI在美麗紅豆杉中含量高，易分離；操作簡便；選擇性好且產(chǎn)率高。
文檔編號C07D305/14GK102558105SQ201110440820
公開日2012年7月11日 申請日期2011年12月26日 優(yōu)先權(quán)日2011年12月26日
發(fā)明者余潔, 呂遐師, 崔永梅, 林海霞, 袁天海 申請人:上海大學