專利名稱：甲磺酸氟馬替尼晶型b及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的甲磺酸氟馬替尼一種晶型及其制備方法，以及含有治療有效量的該化合物的藥物組合物，及其在制備治療慢性髓性白血病藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
患有慢性髓性白血病的病人中，有95%以上是由于染色體易位，產(chǎn)生BCR-ABL融合蛋白，導(dǎo)致高表達ABL酪氨酸激活酶活性，產(chǎn)生大量異常白細胞。現(xiàn)有技術(shù)中，用于治療慢性髓性白血病藥物有重組干擾素a_2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯堿和伊馬替尼。格列衛(wèi)(伊馬替尼)是治療慢性髓性白血病的主要藥物，治療機理是通過抑制BCR-ABL的活性從而抑制癌細胞的增殖，同時還誘導(dǎo)癌細胞凋亡；95%的病人在服藥一到三月之后起效，癌細胞減少，血細胞數(shù)目回到正常值。格列衛(wèi)(伊馬替尼)是第一 個基于人類基因組研究來確定靶點激酶和調(diào)控信號傳導(dǎo)的藥物，是科學(xué)研究史上一個重大突破。2002年其銷售額為6. 15億美元，2003年銷售額突破10億美元，躋身于“暢銷藥”行列。但是，近年來發(fā)現(xiàn)服用格列衛(wèi)的許多慢性髓性白血病患者產(chǎn)生了耐藥性。在多數(shù)情況下，耐藥性的產(chǎn)生是因為BCR-ABL發(fā)生了變異，導(dǎo)致酶的結(jié)構(gòu)改變，使得格列衛(wèi)不能與其結(jié)
口 ο通過研究格列衛(wèi)與ABL激酶的相互作用的晶體結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)該激酶有一個格列衛(wèi)沒有利用到的重要的結(jié)合亞位點。甲磺酸氟馬替尼在格列衛(wèi)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上引入了合適的基團來提高化合物與激酶的結(jié)合力，同時期望提高激酶突變型的結(jié)合力。通過甲磺酸氟馬替尼抗腫瘤作用機制研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸氟馬替尼抑制細胞內(nèi)BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列衛(wèi)強約30倍。作為格列衛(wèi)的“me too”藥物，甲磺酸氟馬替尼也是針對BCR-ABL設(shè)計。相比較于格列衛(wèi)，甲磺酸氟馬替尼在結(jié)構(gòu)上引入了合適的基團可以改善與激酶的結(jié)合力，而且有望提高對激酶突變型的結(jié)合力。同時在治療慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟馬替尼的藥效要明顯高于格列衛(wèi)，因此具有更為廣闊的市場潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供甲磺酸氟馬替尼的一種晶型B，其特征在于XRD圖譜特征峰具有 2 Θ 角7· 67，11. 49，12. 11，12. 62，13. 35，13. 84，15. 37，16. 68，17. 13，17. 61，18. 54，19. 68，20. 24，20. 50,20. 95,21. 17,21. 69,23. 05,24. 28，25. 05,25. 45 和27. 76 ± O. 2，優(yōu)選如附圖I所示結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的另一目的在于提供甲磺酸氟馬替尼晶型B的制備方法，包括I)將甲磺酸氟馬替尼鹽的任意固體形式與有機溶劑混合，加熱一定溫度使其溶解，形成溶液或油狀物；2)將溶液冷卻至一定溫度攪拌結(jié)晶；3)過濾晶體得到晶型B。
其中，所述的有機溶劑為乙酸乙酯；所述的加熱溫度選自室溫至回流溫度，優(yōu)選回流溫度；所述的冷卻溫度選自0°c -40°c，優(yōu)選25°C。本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療慢性髓性白血病的藥物組合物，其含有治療有效量的甲酸酸氟馬替尼晶型B作為有效成分以及藥學(xué)上可接受的載體；該藥物組合物的劑型包括片劑，膠囊，分散劑和混懸劑，優(yōu)選片劑或膠囊；該藥物組合物適于口服和注射等給藥，優(yōu)選口服給藥途徑。進一步，本發(fā)明的目的在于提供甲磺酸氟馬替尼晶型B及其藥物組合物在制備治療慢性髓性白血病藥物中的應(yīng)用。


圖I :甲磺酸氟馬替尼晶型B的XRD圖譜。
具體實施方式
實施例一將甲磺酸氟馬替尼I. Og與乙酸乙酯100. Oml置于反應(yīng)瓶中，加熱回流至完全溶解，在攪拌的條件下自然冷卻至室溫，攪拌24小時，析出固體，過濾，真空干燥得到晶型B。實施例二將甲磺酸氟馬替尼IOOg與異丙醇2000ml置于反應(yīng)瓶中，加熱至回流至固體形成油狀物，在攪拌的條件下自然冷卻至室溫，劇烈攪拌48小時，油狀物轉(zhuǎn)化成固體，過濾，真空干燥得到晶型B。
權(quán)利要求
1.甲磺酸氟馬替尼的晶型B，其特征在于XRD圖譜特征峰具有20角7. 67，11. 49，12. 11，12. 62，13. 35，13. 84，15. 37，16. 68，17. 13，17. 61，18. 54，19. 68,20. 24，20. 50，20. 95，21. 17，21. 69，23. 05，24. 28，25. 05，25. 45 和 27. 76±0. 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的甲磺酸氟馬替尼晶型B，其特征在于XRD圖譜如附圖I所示。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的甲磺酸氟馬替尼晶型B的制備方法，包括 1)將甲磺酸氟馬替尼鹽的任意固體形式與有機溶劑混合，加熱一定溫度使其溶解，形成溶液或油狀物； 2)將溶液冷卻至一定溫度攪拌結(jié)晶； 3)過濾晶體得到晶型B。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的甲磺酸氟馬替尼晶型B的制備方法，其中所述的有機溶劑為乙酸乙酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述甲磺酸氟馬替尼晶型B的制備方法，其中所述的加熱溫度選自室溫至回流，優(yōu)選回流溫度。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述甲磺酸氟馬替尼晶型B的制備方法，其中所述的冷卻溫度選自0°C -40°C，優(yōu)選 25°C。
7.一種治療慢性髓性白血病的藥物組合物，其含有治療有效量的如權(quán)利要求I或2所述的甲酸酸氟馬替尼晶型B作為有效成分以及藥學(xué)上可接受的載體。
8.如權(quán)利要求7所述的治療慢性髓性白血病的藥物組合物，其特征在于該藥物組合物的劑型選自片劑或膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-2任意一項所述的甲磺酸氟馬替尼晶型B或者根據(jù)權(quán)利要求7-8任意一項所述的治療慢性髓性白血病的藥物組合物在制備治療慢性髓性白血病藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及甲磺酸氟馬替尼晶型B及其制備方法和用途。本發(fā)明涉及甲磺酸氟馬替尼一種晶型及其制備方法，以及含有治療有效量的該類化合物藥物組合物，及其在制備治療慢性髓性白血病藥物中的應(yīng)用。
文檔編號C07D401/04GK102816147SQ20111016322
公開日2012年12月12日 申請日期2011年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月9日
發(fā)明者何雷, 楊寶海, 張亮 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司