甲磺酸氟馬替尼晶型及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種甲磺酸氟馬替尼晶型及其制備方法和用途，其XRD特征峰如圖1所示，其制備方法包括用丙酮溶解甲磺酸氟馬替尼，然后在0～10℃條件下析晶，最后過濾得目標晶型。
【專利說明】甲磺酸氟馬替尼晶型及其制備方法和用途【技術領域】[0001]本發(fā)明涉及一種甲磺酸氟馬替尼晶型、其制備方法、其藥物組合物及其制藥用途?！颈尘凹夹g】
[0002]患有慢性髓性白血病的病人中，有95%以上是由于染色體易位，產生BCR-ABL融合蛋白，導致高表達ABL酪氨酸激活酶活性，產生大量異常白細胞。
[0003]現(xiàn)有技術中，用于治療慢性髓性白血病藥物有重組干擾素a_2a，阿糖胞苷，高三尖杉酯堿和伊馬替尼。格列衛(wèi)(伊馬替尼)是治療慢性髓性白血病的主要藥物，治療機理是通過抑制BCR-ABL的活性從而抑制癌細胞的增殖，同時還誘導癌細胞凋亡；95%的病人在服藥一到三月之后起效，癌細胞減少，血細胞數(shù)目回到正常值。格列衛(wèi)(伊馬替尼)是第一個基于人類基因組研究來確定靶點激酶和調控信號傳導的藥物，是科學研究史上一個重大突破。2002年其銷售額為6.15億美元，2003年銷售額突破10億美元，躋身于“暢銷藥”行列。但是，近年來發(fā)現(xiàn)服用格列衛(wèi)的許多慢性髓性白血病患者產生了耐藥性。在多數(shù)情況下，耐藥性的產生是因為BCR-ABL發(fā)生了變異，導致酶的結構改變，使得格列衛(wèi)不能與其結合。
[0004]通過研究格列衛(wèi)與ABL激酶的相互作用的晶體結構，發(fā)現(xiàn)該激酶有一個格列衛(wèi)沒有利用到的重要的結合亞位點。甲磺酸氟馬替尼在格列衛(wèi)的結構基礎上引入了合適的基團來提高化合物與激酶的結合力，同時期望提高激酶突變型的結合力。通過甲磺酸氟馬替尼抗腫瘤作用機制研究發(fā)現(xiàn)，甲磺酸氟馬替尼抑制細胞內BCR-ABL酪氨酸酶活性比格列衛(wèi)強約30倍。
[0005]作為格列衛(wèi)的“me too”藥物，甲磺酸氟馬替尼也是針對BCR-ABL設計。相比較于格列衛(wèi)，甲磺酸氟馬替尼在結構上引入了合適的基團可以改善與激酶的結合力，而且有望提高對激酶突變型的結合力。同時在治療慢性髓性白血病方面，甲磺酸氟馬替尼的藥效要明顯高于格列衛(wèi)，因此具有更為廣闊的市場潛力。
[0006]藥物晶型研究和藥物固態(tài)研發(fā)在制藥業(yè)具有舉足輕重的意義。藥物分子通常有不同的固體形態(tài)，包括鹽類，多晶，共晶，無定形，水合物和溶劑合物；同一藥物分子的不同晶型，在晶體結構，穩(wěn)定性，可生產性和生物利用度等性質方面可能會有顯著差異，從而直接影響藥物的療效以及可開發(fā)性。因此，任何一個藥品研發(fā)，都需要進行全面系統(tǒng)的多晶型篩選，找到盡可能多的晶型，然后使用各種固態(tài)方法對這些晶型進行深入的研究，從而找到最適合開發(fā)的晶型。

【發(fā)明內容】

[0007]本發(fā)明的目的在于提供一種甲磺酸氟馬替尼的晶型，其XRD數(shù)據(jù)如附圖1所示。
[0008]本發(fā)明的另一目的在于提供上述甲磺酸氟馬替尼晶型的制備方法，包括:
[0009]I)用丙酮溶解甲磺酸氟馬替尼；
[0010]2) O~10°C條件下析晶，和
[0011]3)過濾得目標晶型。[0012]其中，析晶溫度優(yōu)選5°C。
[0013]本發(fā)明的另一目的在于提供一種治療慢性髓性白血病的藥物組合物，其含有治療有效量的上述甲酸酸氟馬替尼晶型作為有效成分以及藥學上可接受的載體。
[0014]本發(fā)明的另一目的在于提供一種上述甲磺酸氟馬替尼晶型或者治療慢性髓性白血病的藥物組合物在制備用于治療慢性髓性白血病藥物中的用途。
[0015]本發(fā)明所提供的甲磺酸氟馬替尼晶型性質穩(wěn)定，可重復性好，適合藥物開發(fā)。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0016]圖1為甲磺酸氟馬替尼晶型的XRD圖譜。
【具體實施方式】
[0017]實施例1
[0018]將甲磺酸氟馬替尼1.0g與丙酮3.0ml置于反應瓶中，加熱至回流，完全溶解后，攪拌冷卻至10°C，恒溫析晶24小時，過濾，真空干燥得到目標晶型，經附圖1確證其結構。
[0019]實施例2
[0020]將甲磺酸氟馬替尼1.5g與丙酮6.0ml置于反應瓶中，加熱至回流，完全溶解后，攪拌冷卻至5°C，恒溫析晶24小時，過濾，真空干燥得到目標晶型，經附圖1確證其結構。
[0021]實施例3`[0022]將甲磺酸氟馬替尼2.0g與丙酮8.0ml置于反應瓶中，加熱至回流，完全溶解后，攪拌冷卻至20°C，恒溫析晶24小時，過濾，真空干燥得到目標晶型，經附圖1確證其結構。
[0023]實驗例I穩(wěn)定性實驗
[0024]
【權利要求】
1.一種甲磺酸氟馬替尼晶型，其XRD圖譜如附圖1所示。
2.一種根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的制備方法，包括: 1)用丙酮溶解甲磺酸氟馬替尼； 2)0~101:條件下析晶，和 3)過濾得目標晶型。
3.根據(jù)權利要求2所述的甲磺酸氟馬替尼晶型的制備方法，其中所述析晶溫度選自5。。。
4.一種治療慢性髓性白血病的藥物組合物，其含有治療有效量的如權利要求1所述的甲酸酸氟馬替尼晶型作為有效成分以及藥學上可接受的載體。
5.一種根據(jù)權利要求1所述的甲磺酸氟馬替尼晶型或者根據(jù)權利要求4所述的治療慢性髓性白血病的藥物組合物在制 備用于治療慢性髓性白血病藥物中的用途。
【文檔編號】A61P35/02GK103509006SQ201210203179
【公開日】2014年1月15日 申請日期:2012年6月19日 優(yōu)先權日:2012年6月19日
【發(fā)明者】張曉瑜, 劉輝 申請人:江蘇豪森醫(yī)藥集團連云港宏創(chuàng)醫(yī)藥有限公司