專利名稱：硫代苯二氮卓類化合物及其作為藥物的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說，是硫代苯二氮卓類化合物及其作為藥物的用途。
背景技術(shù)：
p53蛋白是一種抑癌蛋白，它的失活與50 % 60 %的癌癥發(fā)生密切相關(guān)。其原因可能是P53抑癌蛋白的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域連接有細(xì)胞癌蛋白，如最早在小鼠細(xì)胞系的雙微染色體基因擴(kuò)增中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)基因(murine double minute2，MDM2)，在鼠和人(同源基因?yàn)?HDM2)的多處組織都有表達(dá)。(Michael SC, et al. Regulation of p53 stability and activity in response to genotoxic stress[J]. Mvta Res,2000,462 :179-188.)在正常細(xì)胞中，MDM2和野生型p53(wt-p53)有著精細(xì)的平衡，其相互調(diào)節(jié)形成負(fù)反饋回路p53誘導(dǎo)MDM2的表達(dá)，MDM2與p53結(jié)合形成p53_MDM2復(fù)合物，使p53泛素化，被蛋白酶降解。P53在細(xì)胞內(nèi)低濃度又可減少M(fèi)DM2基因轉(zhuǎn)錄，將p53-MDM2負(fù)反饋環(huán)路關(guān)閉， 使P53回到維持正常功能狀態(tài)的水平。MDM2也對(duì)p53的轉(zhuǎn)錄活性有直接抑制作用，高表達(dá)的MDM2基因產(chǎn)物可使p53失活。近年來設(shè)計(jì)可阻斷P53-MDM2相互作用的化合物，激活p53 抑癌活性是腫瘤治療的新策略之一。2005年Grasberger等人基于此策略通過ThermoFluor法得到了一類高活性的苯二氮卓類 P53-MDM2 小分子抑制劑。(Grasberger，B. L. et alDiscovery and cocrystal structure of benzodiazepinedione HDM2 antagoniststhat activate p53 in cells. J. Med. Chem. 2005，48，909-912.)其中，TDP222669 的蛋白結(jié)合抑制活性達(dá)到 80nM。盡管合成得到的苯二氮卓類具有優(yōu)秀的P53-MDM2蛋白相互作用抑制活性，但是其這類化合物存在著共同的缺點(diǎn)透膜能力差、快速清除、生物利用度低等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，提供一種硫代苯二氮卓類化合物，以克服現(xiàn)有技術(shù)所存在的上述缺點(diǎn)和不足。本發(fā)明為改善其缺點(diǎn)，結(jié)合苯二氮卓類化合物良好的蛋白結(jié)合抑制活性， 根據(jù)生物電子等排的原理，引入硫原子，提供了一種透膜能力強(qiáng)、生物利用度高的一類全新結(jié)構(gòu)的硫代苯二氮卓類小分子抑制劑。本發(fā)明的另一目的提供一種硫代苯二氮卓類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。本發(fā)明所需要解決的技術(shù)問題，可以通過以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)作為本發(fā)明的第一方面，一種硫代苯二氮卓類化合物，包括光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體以及任意組合或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如式(I)；
權(quán)利要求
1. 一種硫代苯二氮卓類化合物，包括光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體以及任意組合或其藥用鹽，結(jié)構(gòu)如式(I)；
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R2、R4是獨(dú)立地任意取代的芳基、 雜芳基、飽和或部分不飽和雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3是-C00Ra、-C00M，其中Ra是氫、 低級(jí)烷基、任選取代的環(huán)烷基或任選取代的飽和或部分不飽和雜環(huán)，并且M是陽(yáng)離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R3是-COORa，其中Ra是氫、低級(jí)烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述所述化合物選自下列化合物2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氫-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8-氨丙基-2，3- 二氫-IH-苯并 [e][l，4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (8-芐氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氫-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜卓-4(5H)基)-2(4_氯-苯基)乙酸甲酯2- (8- (4-氯-芐氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氫-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜卓_4(5H)基)-2(4_氯-苯基)乙酸甲酯(I)2_(4-氯-苯基)-2-(3-(4_氯-苯基)-5_氧-2-硫-8-(新戊基氨基)-2，3_ 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_(4-氯-苯基)-2-(3-(4_氯-苯基)-5_氧-2-硫-8-(異丁基氨基)-2，3_ 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫_8_ (正戊基氨基)-2，3- 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫_8_ (正丁基氨基)-2，3- 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_(4-氯-苯基)-2-(3-(4_氯-苯基)-5_氧-2-硫-8-(環(huán)丙甲氨基)-2，3_ 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8- (4-三氟甲基-芐氨基)_2， 3-二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫_8_ (環(huán)己基甲氨基)-2，3- 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2_ (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫 _8_ (萘-2-甲氨基)-2，3- 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8- (4-甲氧基-芐氨基)_2，3- 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8-(噻吩-3-甲氨基)_2，3- 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (8- (4-溴-芐氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氫-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜卓_4(5H)基)-2(4_氯-苯基)乙酸甲酯2- (8- (4-氟-芐氨基-3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-2，3- 二氫-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜卓-4 (5H)基)-2 (4-氯-苯基)乙酸甲酯2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-5-氧-2-硫-8-(呋喃-2-甲氨基)_2，3- 二氫-IH-苯并[e][l,4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯；2- (4-氯-苯基)-2- (3- (4-氯-苯基)-1-乙基-5-氧-2-硫-2，3- 二氫-IH-苯并 [e][l，4] 二氮雜卓_4(5H)基)乙酸甲酯2- (3- (4-氯苯基)-4- (1- (4-氯苯基)-2-甲氧基-2-羰基甲基)_5_氧-2-硫-2，3， 4，5_四氫-IH-苯并|^][1，4]-二氮雜卓-1-基)乙酸2_ (4-氯-苯基)-2-(3-(4-氯-苯基)-2，5-二硫-2，3-二氫-IH-苯并[e] [1，4] 二氮雜卓-4(5H)基)乙酸甲酯。
6.權(quán)利要求1至5中的任一化合物，包括光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體以及任意組合或其藥用鹽，在作為P53-MDM2蛋白相互作用小分子抑制劑的藥物用途。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用途，其特征在于，所述用途是在制備治療腫瘤的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種硫代苯二氮卓類化合物及其作為藥物的用途。本發(fā)明化合物結(jié)構(gòu)如式(I)所示，包括其光學(xué)異構(gòu)體、外消旋體、順反異構(gòu)體以及任意組合或其藥用鹽。本發(fā)明的化合物可作為p53-MDM2蛋白相互作用小分子抑制劑，可制備抗腫瘤藥物。
文檔編號(hào)C07D243/14GK102321034SQ20111015045
公開日2012年1月18日 申請(qǐng)日期2011年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2011年6月7日
發(fā)明者姚建忠, 莊春林, 張萬年, 張永強(qiáng), 盛春泉, 祝令建, 繆震元, 郭子照 申請(qǐng)人:中國(guó)人民解放軍第二軍醫(yī)大學(xué)