專利名稱：制備聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯?；厶妓狨サ姆椒ǎ玫降木酆衔锖?烷基)丙烯?；厶?...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備新聚合物的方法，其中至少一種(烷基)丙烯?；ㄟ^環(huán)狀(烷基)丙烯酰基碳酸酯的開環(huán)聚合引入聚合物鏈中，例如新的(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，涉及由這種方法得到的聚合物和(烷基)丙烯?；厶妓狨?，涉及包含該聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯的生物設(shè)備或使用該聚合物或(烷基)丙烯?；厶妓狨ブ苽涞纳镌O(shè)備，以及涉及環(huán)狀(烷基)丙烯?；妓狨?。
背景技術(shù)：
在生物醫(yī)藥技術(shù)方面，存在著對(duì)于在生物條件下可使用的并且優(yōu)選還是可生物降解的聚合物的需求。這種聚合物可被改性而致使生物活性分子可直接或間接地結(jié)合至該聚合物上。具有結(jié)合在其上的生物活性分子的聚合物可以直接使用或可被連接到如斯滕特固定模(stent),植入體,血管,細(xì)胞小室(cell compartment),制藥設(shè)備,水凝膠或類似物等生物支架上?？梢酝ㄟ^官能化，交聯(lián)和/或接枝進(jìn)行該聚合物改性。交聯(lián)和接枝可以在官能化之前或之后，但是也可以(另外)在結(jié)合到生物支架上之前或之后進(jìn)行。脂肪族聚酯和聚碳酸酯，如聚(e -己內(nèi)酯)(PCL)，聚丙交酯(PLA)，聚(丙交酯-共聚-乙交酯)(PLGA)，和聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)是重要的合成生物降解性材料。這些聚合物是生物可相容的，有合適的力學(xué)性能，是在體內(nèi)可降解成為無毒性產(chǎn)品的，并且是易于可加工成纖維，薄膜，棒，微粒，納米粒子和多孔三維結(jié)構(gòu)的。除了作為可吸收縫合線和各種醫(yī)療設(shè)備的應(yīng)用以外，可降解聚酯和聚碳酸酯是使用和/或目前研究控制給藥，組織工程和再生醫(yī)學(xué)的關(guān)鍵生物材料之一。然而，這些可降解聚合物不是理想的。在實(shí)踐中，由于它們的高疏水性，不適當(dāng)?shù)慕到廒呄?，?或用于化學(xué)改性的聚合物鏈中反應(yīng)中心的缺乏，經(jīng)常不能滿足各種生物應(yīng)用的需要。在不斷進(jìn)步的生物醫(yī)學(xué)技術(shù)中，存在有對(duì)于開發(fā)復(fù)雜的生物活性生物材料的需求。在以前的技術(shù)中描述了特別是包含側(cè)基的官能性脂肪族聚酯和聚碳酸酯，所述側(cè)基例如，輕基(Leemhuis, M.，et al, Macromolecules 2006, 39 (10), 3500-3508),竣基(in' tVeld,P. J. A. ,et al,MakromoIek. Chem. 1992，193 (11)，2713-2730)，和胺(Zhou，Y.，et al,MacromoI. Rapid Commun. 2005,26(16)，1309-1314)。這些官能性聚合物一方面有提高的理化性能如增強(qiáng)的親水性和生物降解性，另一方面促進(jìn)藥物結(jié)合或進(jìn)一步衍生。然而，它們的合成通常是一個(gè)涉及聚合前后官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)的多步驟的過程，這可能導(dǎo)致低的總產(chǎn)量和發(fā)生降解。值得注意的是，有幾份關(guān)于可降解聚合物的報(bào)告提出有官能團(tuán)，該官能團(tuán)如，丙烯酸基(如 Mecerreyes, D. et al. , Macromol. Rapid Comm. 2000, 21, 779-784 ；Vaida, C. etal.，J. Polym. Sci. Polym. Chem. 2008,46 (20)，6789-6800)，烯丙基(如 Pratt, R. C, et al,Chem. Comm. 2008, (I)，114-116)，或塊/疊氮化物(如 Lu, C. H.，et al, J. Polym. Sci. Polym.Chem. 2007，45(15)，3204-3217 ;Riva，R. et al. , Macromolecules 2007，40，796-803)。在這些方法中不需要保護(hù)/脫保護(hù)的步驟并且它們能夠很容易地通過聚合后改性轉(zhuǎn)化成不同的官能度。特別地，包含丙烯酰基的官能PCL著重于(I)通過邁克爾加成化學(xué)用含巰基分子的進(jìn)一步衍生反應(yīng)是高度選擇性的和對(duì)于包括羥基，羧基和胺的各種官能基團(tuán)具有耐受性；(2)反應(yīng)在非常溫和的條件下進(jìn)行，因此降解最小化；和(3)不需要催化劑并且不會(huì)明顯生成副產(chǎn)物，從而排除了可能的污染。然而，已經(jīng)有報(bào)導(dǎo)(參見Vaida，C. et al,Macromol. Symp. 2008，272，28-38)，Y -丙烯?；鵢 e _己內(nèi)酯(ACL)的聚合伴有明顯的副反應(yīng)。其他的缺點(diǎn)是ACL不能與丙交酯(LA)單體共聚。當(dāng)需要時(shí)(共)聚合物可用不飽和單體來接枝。 發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供一種制備官能的，并且優(yōu)選是如通過開環(huán)聚合在聚合物鏈中引入新的環(huán)碳酸酯單體，即丙烯酰基碳酸酯(AC)和(烷基)丙烯?；妓猁}(AAC)，特別是(甲基)丙烯酰基碳酸酯(MAC)的可生物降解聚合物的方法。該聚合物如(烷基)丙烯?；厶妓狨ネㄟ^開環(huán)聚合制備。優(yōu)選地可以改性這些聚合物，特別是聚碳酸酯。改性發(fā)生在側(cè)掛(烷基)丙烯?；帲⑶野ㄒ匀魏卧O(shè)想的順序官能化、交聯(lián)和/或接枝?？梢杂蛇~克爾加成反應(yīng)進(jìn)行該官能化。AC, AAC和MAC單體可以很容易地合成和與多種不同的共聚單體共聚，如環(huán)烷基酯，環(huán)二酯，嗎啉二酮，二氧雜環(huán)己酮(dioxanones)，和環(huán)烷基碳酸酯。共聚反應(yīng)可為嵌段聚合形式。得到的共聚物包括至少一種第一單體和/或至少一種共聚單體的一個(gè)或多個(gè)嵌段。此外，取決于期望的功能和/或性質(zhì)，(共)聚合物可以任意合適的方法交聯(lián)。本發(fā)明(共)聚合物通用的聚合后改性得到了一系列改性的生物相容性材料。開環(huán)聚合和由邁克爾加成化學(xué)的改性的結(jié)合已表明是一種開發(fā)生物活性生物材料的高效和實(shí)用的途徑。本發(fā)明的聚合方法可以是其中至少一種環(huán)(烷基)丙烯?；妓狨ネㄟ^開環(huán)聚合、一種環(huán)(烷基)丙烯酰基碳酸酯的均聚、兩種或更多種環(huán)(烷基)丙烯?；妓狨サ墓簿刍蛘咧辽僖环N環(huán)(烷基)丙烯?；妓狨ヅc至少一種第二共聚單體的共聚引入聚合物鏈的聚合反應(yīng)。這些第二共聚單體可選自環(huán)烷基酯，環(huán)二酯，嗎啉二酮，二氧雜環(huán)己酮，和環(huán)烷基碳酸酯。
具體實(shí)施例方式環(huán)(烷基)丙烯酰基碳酸酯可以直接或間接地由相應(yīng)的三元醇制備得到。在本發(fā)明的第一種方法中是由三元醇1，1，I-三(羥基甲基)C1-C3烷烴形成的環(huán)(烷基)丙烯?；妓狨?。優(yōu)選的特別是1，1，I-三(羥基甲基)乙烷和1，1，I-三(羥基甲基)丙烷因?yàn)樗鼈兒苋菀椎玫健０粗苯雍铣煞椒ㄊ谷寂c(烷基)丙烯酰氯反應(yīng)。形成的單(烷基)丙烯?；苌锱c氯甲酸烷基酯反應(yīng)，特別是與氯甲酸乙酯反應(yīng)。這得到了式(4)的環(huán)狀(烷基)丙烯?；妓狨?br> 權(quán)利要求
1.制備聚合物的方法，其中在聚合過程中通過具有式(4)的環(huán)狀(烷基)丙烯?；妓狨ラ_環(huán)聚合在該聚合物鏈中引入至少一種(烷基)丙烯酰基
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中聚合物是(烷基)丙烯?；厶妓狨?，包括如下步驟 i.提供至少一種具有式(4)的環(huán)狀(烷基)丙烯?；妓狨サ谝粏误w
3.根據(jù)權(quán)利要求I或2的方法，其中聚合是包括至少兩種聚合物嵌段的嵌段共聚合。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中聚合采用具有線型形狀，支化形狀，或星形形狀的多官能聚合引發(fā)劑進(jìn)行，和優(yōu)選該多官能聚合引發(fā)劑是多官能的PEG。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的方法，其中使該聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯?；厶妓狨サ乃鲋辽僖环N(烷基)丙烯?；男浴?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求5的方法，其中聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯?；厶妓狨ネㄟ^交聯(lián)，優(yōu)選通過與二硫醇，二胺，氨基硫醇如1，6_己二硫醇，乙二胺，2-巰基乙基胺反應(yīng)、通過光交聯(lián)或通過伽馬射線照射而改性。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6任一項(xiàng)的方法，其中所述聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，通過與官能配體的反應(yīng)進(jìn)行官能化而改性，優(yōu)選通過與含硫醇的官能配體和/或含胺的官能配體進(jìn)行反應(yīng)而改性，優(yōu)選該含硫醇的官能配體是2-巰基乙醇，3-巰基丙酸，半胱胺，半胱氨酸，和精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸-半胱氨酸(RGDC)肽，巰基糖，PEG-SH和/或優(yōu)選含胺的官能配體是2-氨基乙醇。
8.根據(jù)權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)的方法，其中該聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯?；厶妓狨ィㄟ^用不飽和單體，例如(甲基)丙烯酸或(甲基)丙烯酸酯接枝進(jìn)行改性。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的方法，其中所述環(huán)狀(烷基)丙烯?；妓狨ビ?i)l，1，1_三(羥基甲基)烷烴的(烷基)丙烯?；?ii)芳基縮醛保護(hù)的1，1，I-三(羥基甲基)烷烴的(烷基)丙烯?；摫Ｗo(hù)和成環(huán)來制備。
10.由根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)的方法可得到的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，任選地經(jīng)改性，優(yōu)選地經(jīng)官能化、交聯(lián)和/或接枝。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的(烷基)丙烯?；厶妓狨?，具有(烷基)丙烯?；厶妓狨サ男问?，(烷基)丙烯?；埘ヌ妓狨サ男问剑?烷基)丙烯?；埘ヵ０诽妓狨サ男问健?br> 12.根據(jù)權(quán)利要求11的聚合物或(烷基)丙烯?；厶妓狨?，經(jīng)采用含硫醇的官能配體和/或含胺的官能配體官能化。
13.—種生物設(shè)備，例如斯滕特固定模，血管，和細(xì)胞小室，包括或其制備中使用根據(jù)權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)的聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯?；厶妓狨?，或根據(jù)權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)制備的聚合物或(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的生物設(shè)備，其中所述聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯酰基聚碳酸酯，與水凝膠，優(yōu)選包含生物活性試劑，如抗體或酶的那些相結(jié)合。
15.根據(jù)權(quán)利要求10-12任一項(xiàng)的或由權(quán)利要求1-9的方法可得到的聚合物，優(yōu)選(烷基)丙烯?；厶妓狨?，和/或它們?cè)谥苽渖镌O(shè)備中，和/或在醫(yī)藥中的用途。
16.具有式(4)的環(huán)狀(烷基)丙烯?；妓狨?br> 全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備聚合物的方法，其中在聚合過程中通過開環(huán)聚合在該聚合物鏈中引入具有式(4)的環(huán)狀(烷基)丙烯酰基碳酸酯其中R1和R2獨(dú)立地為氫，甲基或乙基。優(yōu)選該聚合物是一種(烷基)丙烯?；厶妓狨ヒ灾林辽僖环N的第一單體環(huán)狀(烷基)丙烯?；妓狨ゾ哂惺?4)?？梢愿男栽?烷基)丙烯?；埘ズ陀糜谏镌O(shè)備。
文檔編號(hào)C07D319/06GK102712616SQ200980161501
公開日2012年10月3日 申請(qǐng)日期2009年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年7月23日
發(fā)明者孟鳳華, 王榮, 程茹, 鐘志遠(yuǎn), 陳維 申請(qǐng)人:Ssens有限責(zé)任公司