專(zhuān)利名稱(chēng)：?jiǎn)熙Ｑ趸纪榛窠?jīng)肌松藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作神經(jīng)肌肉阻斷(″NMB″)肌松藥的化合物。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一系列酰氧基-取代的環(huán)狀鏈烷醇二酯的芳烷基二-季銨衍生物。
總體上被稱(chēng)之為神經(jīng)肌肉阻斷劑(NMB劑)的各種化合物通常用作肌松藥。NMB劑的最有用的兩個(gè)特征是迅速起效和作用時(shí)間短。迅速起效使得在氧不足和其它并發(fā)癥出現(xiàn)之前提供所需的弛緩。而迅速恢復(fù)使得患者恢復(fù)肌肉力量，從而能夠在手術(shù)末期或手術(shù)過(guò)程中呼吸。即使對(duì)于需要較長(zhǎng)時(shí)間的手術(shù)過(guò)程，短時(shí)作用的NMB劑仍然是需要的；因?yàn)?，該試劑可以連續(xù)輸注以滿(mǎn)足需要，并且在停止輸注時(shí)即可迅速恢復(fù)。
一種過(guò)去經(jīng)常使用的肌松藥是琥珀酰膽堿，其起效非常迅速，且作用持續(xù)時(shí)間短。但是，琥珀酰膽堿會(huì)引起肌肉膜“去極化”，這經(jīng)常造成嚴(yán)重的副作用，并從而使所述藥物不能令人滿(mǎn)意或表現(xiàn)出處置不當(dāng)。
還公知其它的幾種所謂的“非去極化”肌松藥，它們廣泛用于麻醉和外科手術(shù)。這些化學(xué)上的不同試劑包括筒箭毒堿、甲筒箭毒、帕烏龍、阿曲庫(kù)銨、順阿曲庫(kù)銨、維庫(kù)銨、氯化米哇庫(kù)銨和羅庫(kù)銨。雖然并不能令人完全滿(mǎn)意，但它們?cè)谂R床上還是可以接受的，這是因?yàn)?，人們?duì)它們還有需求，并且它們產(chǎn)生的副作用輕微或無(wú)副作用。但是，它們的起效太慢和/或它們的持續(xù)作用時(shí)間太長(zhǎng)。結(jié)果，需要采用許多具有其自身并發(fā)癥和副作用的治療上的手法以補(bǔ)償這些缺陷。因此，這些試劑無(wú)例外地還不能滿(mǎn)足“理想”外科肌松藥的要求。
NMB試劑的常規(guī)特征結(jié)構(gòu)是在鎓鹽頭部引入一個(gè)或通常兩個(gè)季氮原子。雖然許多“非去極化”NMB試劑在大的鎓鹽頭部取代基處包含烷氧基，但還沒(méi)有一種包含酰氧基取代的芳烷基或芳基鏈烯基部分作為其分子結(jié)構(gòu)的一部分。烷氧基而非酰氧基的引入是基于在開(kāi)發(fā)NMB弛緩藥中傳統(tǒng)的根深蒂固的認(rèn)識(shí)。例如，甲筒箭毒是對(duì)筒箭毒堿的一種改進(jìn)，因其包含附加的甲氧基取代基?，F(xiàn)代的NMB試劑阿曲庫(kù)銨(和順-阿曲庫(kù)銨)，氯化米哇庫(kù)銨和多庫(kù)銨仍以一定次序包含4、5或6個(gè)甲氧基。每一個(gè)附加的甲氧基均改善這些化合物的效力和減少某些副作用。但并無(wú)任何暗示表明，在無(wú)附加基團(tuán)的前提下，在芳烷基環(huán)上的單?；瘯?huì)產(chǎn)生優(yōu)異的NMB試劑。
作為具有箭毒樣作用的化合物，托品(二環(huán)氨基鏈烷醇)的脂族(如琥珀酸)和芳族(如鄰苯二甲酸)二元羧酸酯的季銨衍生物在下述文獻(xiàn)中有述Nador，K.和Gyermek，L.(Acta Chim.Acad.Sci.Hung.2，369-374，1952)。所有這些化合物均在氮原子處對(duì)稱(chēng)取代，其中的一些具有未取代或單取代(甲基、溴)的芐基(參見(jiàn)匈牙利專(zhuān)利142,597，1955年9月15日授權(quán))。
在文獻(xiàn)中還報(bào)導(dǎo)了其它的一些神經(jīng)肌肉阻斷化合物，它們包括成對(duì)的季氮作為莨菪烷環(huán)體系的一部分。例如，Arch.Exper.Path.Pharmakol.215. 283-298，(1952)和Brit.J.Pharmacol.15，71.(1960)。但是，采用這些化合物，托烷基(tropinyl)部分會(huì)通過(guò)橋連兩個(gè)季銨氮相連接。US專(zhuān)利2,746,964(1953)公開(kāi)了哌啶-3-醇的二羧酸酯和其烷基季銨衍生物。這些公開(kāi)出版物均未涉及單-酰氧基取代的芳烷基二季銨二酯化合物。
在經(jīng)過(guò)對(duì)“理想”的肌松藥進(jìn)行深入研究后發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀氨基鏈烷醇二酯的芳烷基和芳基鏈烯基季銨衍生物的單酰氧基化作用會(huì)導(dǎo)致高效能、起效非常迅速、作用時(shí)間非常短以及對(duì)動(dòng)物的副作用非常小或沒(méi)有。這些單酰氧基取代的芳烷基和芳基鏈烯基季銨衍生物中的一些比起目前公知的任一種肌肉弛緩化合物對(duì)動(dòng)物起效更迅速且作用時(shí)間更短。
因此，考慮到其他人和我們自己的一些根深蒂固的理念，以及在以前所觀察到的實(shí)際例子，本發(fā)明基于一種目前還未能預(yù)期的新的概念，即增加取代基的數(shù)量(通常在芐基季銨基團(tuán)上)將改善NMB試劑。
本發(fā)明的第一個(gè)方面是一組化合物1/a，其具有下式所示的通式 式a本發(fā)明的第二個(gè)方面是一組化合物1/b，其具有下式所示的通式 式b其中，R1和R1’為單-酰氧基取代的芳烷基或芳基鏈烯基；R2和R2’為烷基、鏈烯基或炔基；A為未取代或取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環(huán)烷二羰基、環(huán)烯二羰基、二環(huán)烷二羰基、二環(huán)烯二羰基、多環(huán)烷二羰基、多環(huán)烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3和R3’為H、CH3或低級(jí)烷基；R4和R4’為H、CH3或低級(jí)烷基；R3和R4也可合起來(lái)為-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3；或R3’和R4’也可合起來(lái)為-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 ，其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3；其中，R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’以及R4和R4’可相同或不同；X為藥學(xué)上可接受的陰離子。
本發(fā)明的第三個(gè)方面為通式1/a-1/b的化合物作為神經(jīng)肌松藥的使用方法。
本發(fā)明的第四個(gè)方面為一種藥物組合物，其包括通式a和b的化合物和可藥用賦形劑。發(fā)明詳述本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“烷基”是指具有1-20個(gè)碳原子的烴基。在本發(fā)明中，烷基可為取代或未取代的烷基，例如，甲基、丁基、辛基和月桂基。優(yōu)選的烷基為甲基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”是指具有1-20個(gè)碳原子并在任何位置上至少包含一個(gè)碳-碳雙鍵的烴基。其實(shí)例包括乙烯基、丁-2-烯基、辛-5-烯基和十二碳-2，10-二烯基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“炔基”是指具有1-20個(gè)碳原子并在任何位置上至少包含一個(gè)碳-碳叁鍵的烴基。其實(shí)例包括乙炔基、2-丁炔基、5-辛炔基和1，7-癸二炔基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳族烴基。其實(shí)例包括苯基、萘基和蒽基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“芳烷基”是指包含如前定義的烷基部分的芳基烴基。其實(shí)例包括芐基、苯乙基和6-萘基己基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“芳基鏈烯基”是指包含如前定義的鏈烯基部分和如前定義的芳基部分的芳基部分。其實(shí)例包括苯乙烯基、3-(芐基)丙-2-烯基和6-萘基己-2-烯基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”是指具有排列成一個(gè)環(huán)的碳原子的烷基。其實(shí)例包括環(huán)己基、環(huán)丁基和環(huán)十二烷基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”是指具有排列成一個(gè)環(huán)的碳原子的鏈烯基。其實(shí)例包括環(huán)己烯基和1，5-環(huán)十二碳二烯基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“二環(huán)烷基”是指具有排列成兩個(gè)環(huán)的碳原子的烷基。其實(shí)例包括十氫化萘基、降冰片烷基和二環(huán)[2.2.2]辛基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“二環(huán)烯基”是指具有排列成兩個(gè)環(huán)的碳原子的鏈烯基。其實(shí)例包括降冰片烯基和1，2，3，4，5，6，7，8-八氫萘基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“多環(huán)烷基”是指具有排列成三個(gè)或更多個(gè)環(huán)的碳原子的烷基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“多環(huán)烯基”是指具有排列成三個(gè)或更多個(gè)環(huán)的碳原子的鏈烯基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“取代的”是指選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、多環(huán)烷基、多環(huán)鏈烯基以及所有如前定義的烴基，其一個(gè)或多個(gè)氫被下述基團(tuán)代替烷基、氟、氯、溴、碘、羥基、巰基、烷氧基、酰氧基、烷硫基、芳硫基、乙酰氨基、氨基或硝基。同時(shí)，術(shù)語(yǔ)“取代的”是指選自烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳基鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基、二環(huán)烯基、多環(huán)烷基、多環(huán)烯基以及所有如前定義的烴基，其一個(gè)或多個(gè)碳被氧、硫、氮或硅原子代替。
在季銨化芳烷基或芳基鏈烯基的情形下，“單-酰氧基取代的”是指一個(gè)酰氧基，它代替了芳烷基或芳基鏈烯基部分的芳族基團(tuán)的一個(gè)氫原子。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“烷基-環(huán)烷基”是指包含烷基和環(huán)烷基的烴基。其實(shí)例包括3-甲基環(huán)己基和4-己基環(huán)庚基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“烷二羰基”是指一個(gè)包含如前所述烷基和兩個(gè)羰基的基團(tuán)。其實(shí)例為琥珀?；?、戊二?；?、癸二?；?、9-甲基-1，11-二羧基十一烷基等。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“烯二羰基”是指包含至少一個(gè)碳-碳雙鍵和兩個(gè)羰基的基團(tuán)。其實(shí)例包括富馬?；?、氯代富馬?；?、1，3-二羧基丙烯基、1，6-二羧基-3-己烯基和十二碳烯二?；?1，10-二羧基-2-癸烯基)。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“炔二羰基”是指包含至少一個(gè)碳-碳叁鍵和兩個(gè)羰基的基團(tuán)。其實(shí)例包括1，2-二羧基丙炔基、1，6-二羧基-2-己炔基等。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“二環(huán)烷二羰基”是指包含如前所述的二環(huán)烷基和兩個(gè)羰基的基團(tuán)。其實(shí)例包括5-降冰片烷-2，3-二羰基、二氫萘-1，5-二羰基和9，10-二氫-9，10-橋亞乙基蒽-11，12-二羰基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“二環(huán)烯二羰基”是指包含如前所述的二環(huán)烯基和兩個(gè)羰基的基團(tuán)。其實(shí)例包括3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲?；?，2，3，4，5，6，7，8-八氫萘-1，5-二羰基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“芳族二羰基”是指被兩個(gè)羰基取代的芳族基團(tuán)。其實(shí)例包括鄰苯二甲酰基、對(duì)苯二甲?；?、1，4-二羧基萘基等。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“酰氧基”是指RC(O)O-，其中，R為氫或取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基、芳基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、二環(huán)烷基或二環(huán)烯基。其實(shí)例包括乙酰氧基、丙酰氧基、2，3-二氟丁酰氧基、苯甲酰氧基、環(huán)丙基乙酰氧基和氯代乙酰氧基。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“托品”是指托品(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3α-醇，也被稱(chēng)之為α-或內(nèi)-托品)，和假托品(8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3β-醇，也被稱(chēng)之為β-或外-托品)，這取決于托品的與C3原子相連的羥基的構(gòu)型。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“石榴皮醇”是指9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3α-醇或9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬-3β-醇，而術(shù)語(yǔ)“石榴皮單寧”是指9-甲基-9-氮雜二環(huán)[3.3.1]壬烷。當(dāng)然，可以意識(shí)到，托品和石榴皮醇的氮原子已被甲基取代。因此，當(dāng)托品或石榴皮醇氮被稱(chēng)為取代時(shí)，如在N-甲基托品鎓碘化物中，可以理解，氮為季氮，并存在鹵化物用于電荷平衡。
本發(fā)明中，術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的陰離子”是指毒副作用很小或沒(méi)有，并對(duì)藥物給藥劑的藥物作用無(wú)顯著影響的陰離子。其實(shí)例包括氯、溴、碘、硝酸根、硫酸根、磷酸根、磺酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯磺酸根等。
對(duì)于許多化合物來(lái)說(shuō)，其各種旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。所有這些化合物均可為每一種結(jié)構(gòu)變種的旋光異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，包括所有純化合物和外消旋混合物。包括順式和反式的幾何異構(gòu)體和混合物。
合成以下，將描述制備本發(fā)明化合物的各種合成路線(xiàn)。這些路線(xiàn)以N-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇(托品)作為原料實(shí)例進(jìn)行說(shuō)明。同樣，可以采用其它適宜的環(huán)狀氨基鏈烷醇。
合成路線(xiàn)A 參考合成路線(xiàn)A的反應(yīng)式A，該過(guò)程如下進(jìn)行。在冰浴中，向1當(dāng)量的適宜的酰氯(II)在無(wú)水二氯甲烷中的冷卻溶液中滴加入在無(wú)水二氯甲烷中的2當(dāng)量的托品，然后，將混合物升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入冷卻水中之后，水層用2N氫氧化鈉水溶液堿化至pH10-11，用氯仿萃取。然后，通過(guò)色譜技術(shù)對(duì)二酯(III)進(jìn)行純化。
在反應(yīng)式B中，將1當(dāng)量的純化后的二酯(III)吸收于適當(dāng)極性的非質(zhì)子溶劑中，如丙酮或乙腈。加入2.5當(dāng)量的適宜的單-酰氧基取代的芳烷基或芳基鏈烯基鹵化物RX(IV)。將形成的溶液在50-70℃下加熱6-12小時(shí)，這取決于反應(yīng)物。將形成的季銨鹽過(guò)濾，經(jīng)重結(jié)晶純化。
合成路線(xiàn)B 參看合成路線(xiàn)2的反應(yīng)式C，在適宜的極性非質(zhì)子溶劑如丙酮或乙腈中，將1當(dāng)量的適宜的托品(I)和1-1.25當(dāng)量的所需單-酰氧基取代的芳烷基鹵化物(IV)在60-70℃下加熱6-12小時(shí)。將形成的季銨鹽(V)過(guò)濾，經(jīng)重結(jié)晶純化。
然后，如反應(yīng)式D所示，將2當(dāng)量的季銨鹽(V)與1當(dāng)量的適宜的二酸二鹵化物(II)在無(wú)水二氯甲烷及在密閉容器中進(jìn)行反應(yīng)。將各成分在密閉容器中于80-100℃下加熱。在除去溶劑后，將殘余物經(jīng)重結(jié)晶純化，獲得式a或b的純化合物。
本發(fā)明式a和b的化合物也可為不對(duì)稱(chēng)的二銨酯。這些化合物可通過(guò)下述方法制備將不超過(guò)1當(dāng)量的第一種單-酰氧基取代的芳烷基或芳基鏈烯基鹵化物RX(IV)和1當(dāng)量的二酯(III)在丙酮或乙腈中于60℃下加熱12小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入第二種單-酰氧基取代的芳烷基或芳基鏈烯基鹵化物RX(IV)。然后，將反應(yīng)混合物再在90-100℃下加熱12小時(shí)。將形成的沉淀物經(jīng)重結(jié)晶進(jìn)行純化。
另一種合成路線(xiàn)A的代替方案如合成路線(xiàn)C所示。
合成路線(xiàn)C 也可使用其它適宜的環(huán)狀氨基鏈烷醇鹽酸化物如托品鹽酸化物或石榴皮醇鹽酸化物。
實(shí)用性式a和b的化合物顯示出作為神經(jīng)肌肉阻斷劑的顯著活性。這種試劑通常通過(guò)靜脈注射給藥。給藥方式可為單次注射、系列注射或通過(guò)靜脈輸注。本發(fā)明化合物的特征是在動(dòng)物體內(nèi)起效迅速且作用時(shí)間短，明顯優(yōu)于現(xiàn)在公知和/或市售的肌松藥。就副作用而言，本發(fā)明的化合物實(shí)際上幾乎沒(méi)有令人討厭的心血管副作用，而這些副作用是與早期臨床用作肌松藥原型的那些琥珀酰膽堿、筒箭毒堿或加拉明相關(guān)的。進(jìn)而，這些副作用類(lèi)型也是可與目前現(xiàn)有技術(shù)臨床采用的試劑的情況可比的。
當(dāng)其與其它肌松藥一起使用時(shí)，濃注劑量在個(gè)體患者間差異明顯，但通常，以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為基礎(chǔ)估計(jì)，劑量通常為0.1-1.0mg/kg體重。精確的劑量應(yīng)考慮具體的情形，包括年齡、性別、重量和患者的健康狀況以及所需肌肉松馳程度。
劑型可為液體溶液，可直接注射或加入靜脈間的流體中，或者也可為固體粉末或顆粒，在使用前將其溶解于溶液中。液體或固體可通過(guò)常規(guī)方式配制。
在臨床制劑中，可包含一種或多種可藥用賦形劑或助劑，包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、生理必需鹽、糖等。
這些化合物的活性可通過(guò)幾種方法中的任一種測(cè)試。
式a和b化合物的實(shí)用性可采用麻醉的大鼠、兔、猴和/或豬來(lái)測(cè)試。將小腿肌腱與傳感器相連。刺激適宜的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，如從骨神經(jīng)或腓總神經(jīng)。傳感并記錄導(dǎo)致的肌肉顫搐。將本發(fā)明的神經(jīng)肌肉阻斷經(jīng)靜脈給藥時(shí)，對(duì)刺激的肌肉顫搐響應(yīng)降低。測(cè)量這種與劑量有關(guān)的降低。類(lèi)似地，可測(cè)定這種作用的起效和持續(xù)，并與公知的臨床采用的試劑進(jìn)行比較。肌電描記測(cè)量法和機(jī)械肌動(dòng)描記測(cè)量法均可采用。
參考下述實(shí)施例可更好地理解本發(fā)明，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明，而非對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。
下述實(shí)施例說(shuō)明合成路線(xiàn)A實(shí)施例1制備二(石榴皮烷(granatan)-3-基)戊二酸酯在-20℃下，向戊二酰氯(5.5g，32.6mmol)在50mL二氯甲烷的溶液中滴加石榴皮-3-醇(10.1g，65.3mmol)在20mL二氯甲烷中的溶液。在0℃下攪拌1小時(shí)后，將混合物倒入100mL的2N氫氧化鈉水溶液中，用氯仿進(jìn)行萃取。將合成后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮。將形成的油經(jīng)柱色譜進(jìn)行純化(CHCl3-MeOH∶CHCl3∶NH4OH＝4∶5∶1)，得到9.3g(70％)的二(石榴皮烷-3-基)戊二酸酯，為一種粘稠油。
類(lèi)似地，采用下述化合物代替戊二酰氯丙二酰氯琥珀酰氯亞硫基二乙酰氯2-酮戊二酰氯己二酰氯癸二酰氯4，4’-二硫代二丁酰氯1，11-十一烷二羰基二氯富馬酰氯氯代富馬酰氯反-愈傷酰(traumatyl)氯乙炔二酰氯反-環(huán)丁烷-1，2-二羰基二氯1，3-環(huán)己烷二羰基二氯1，1’-環(huán)戊烷二乙酰二氯鄰苯二甲酰氯4，5-二氯鄰苯二甲酰氯反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酰氯可以獲得二(石榴皮烷-3-基)丙二酸酯二(石榴皮烷-3-基)琥珀酸酯二(石榴皮烷-3-基)亞硫基二乙酸酯二(石榴皮烷-3-基)2-酮戊二酸酯二(石榴皮烷-3-基)己二酸酯二(石榴皮烷-3-基)癸二酸酯二(石榴皮烷-3-基)4，4’-二硫代二丁酸酯二(石榴皮烷-3-基)1，11-十一烷二甲酸酯二(石榴皮烷-3-基)富馬酸酯二(石榴皮烷-3-基)氯代富馬酸酯二(石榴皮烷-3-基)反-愈傷酸酯二(石榴皮烷-3-基)乙炔二酸酯二(石榴皮烷-3-基)環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二(石榴皮烷-3-基)環(huán)己烷-1，3-二羧酸酯二(石榴皮烷-3-基)環(huán)戊烷-1，1’-二乙酸酯二(石榴皮烷-3-基)鄰苯二甲酸酯二(石榴皮烷-3-基)4，5-二氯鄰苯二甲酸酯二(石榴皮烷-3-基)反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯類(lèi)似地，通過(guò)代替式a和b中所指示的其它的環(huán)狀氨基鏈烷醇代替石榴皮醇作為原料及所列出的酰氯，可獲得相應(yīng)的二元羧酸酯。
實(shí)施例2制備二-[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓(granatanium)-3-基]戊二酸酯二溴化物將二(石榴皮烷-3-基)戊二酸酯(4.0g，9.85mmol)和4-乙酰氧基芐基溴(5.0g，21.7mmol，由4-羥基苯甲醛經(jīng)羥基基團(tuán)的乙?；磻?yīng)，醛還原成相應(yīng)的醇，及進(jìn)行溴化獲得)在100mL丙酮中的溶液于60℃下加熱10小時(shí)。過(guò)濾收集沉淀，用丙酮和乙醚洗滌，真空干燥；得到7.5g(83％)的二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物，為一種白色的粉末。
類(lèi)似地，用下述化合物代替4-乙酰氧基芐基溴2-乙酰氧基芐基溴3-乙酰氧基芐基溴4-丙酰氧基芐基溴2-丁酰氧基芐基溴3-苯甲酰氧基芐基溴4-乙酰氧基苯乙基溴3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯-2-基溴4-乙酰氧基-1-萘基甲基溴，
可制得二[N-(2-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(3-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(4-丙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(2-丁酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(3-苯甲酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(4-乙酰氧基苯乙基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(3-(4-乙酰氧基苯基)丙烯-2-基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物二[N-(4-乙酰氧基-1-萘基甲基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解，兩種原料均可代換。例如，如果3-丙酰氧基芐基溴代替4-乙酰氧基芐基溴，和二(托品-3-基)戊二酸酯、二(托品-3-基)癸二酸酯和二(托品-3-基)環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯代替二(石榴皮烷-3-基)戊二酸酯，則可獲得二[N-(3-丙酰氧基芐基)托品鎓(tropanium)-3-基]戊二酸酯二溴化物，二-[N-(3-丙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物和二[N-(3-丙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物。
下述實(shí)施例說(shuō)明合成路線(xiàn)B。
實(shí)施例3制備N(xiāo)-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓氯化物將7.1g(50mmol)的托品和11.9g(60mmol)的4-丙酰氧基芐基氯在200mL丙酮中的混合物于60-70℃下加熱10小時(shí)。濾出沉淀，洗滌，并重結(jié)晶(乙醇-二氯甲烷)得到14.4g(85％)的N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓氯化物，為一種白色粉末。
類(lèi)似地，通過(guò)代替
4-乙酰氧基芐基氯2-丁酰氧基苯乙基氯3-(3-乙酰氧基苯基)丙基溴4-(二苯基乙酰氧基)芐基溴可以獲得N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓氯化物N-(2-丁酰氧基芐基)托品鎓氯化物N-(3-(3-乙酰氧基苯基)丙基)托品鎓溴化物N-(4-(二苯基乙酰氧基)芐基)托品鎓溴化物實(shí)施例4制備二-「N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]環(huán)丁烷-1.2-二羧酸酯二氯化物將N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓氯化物(13.0g，38.3mmol)和3.17g(17.5mmol)的環(huán)丁烷-1，2-二羰基二氯在100mL無(wú)水二氯甲烷中于密封管中在100℃下加熱12小時(shí)。在向冷卻的反應(yīng)混合物中加入5mL甲醇后，經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器將溶劑除去。將產(chǎn)物用甲醇-二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶純化；得到16.9g(50％)的二[N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二氯化物。
類(lèi)似地，通過(guò)代替N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓氯化物N-(2-丁酰氧基芐基)托品鎓氯化物N-(3-(3-乙酰氧基苯基)丙基)托品鎓溴化物N-(4-(二苯基乙酰氧基)芐基)托品鎓溴化物可以獲得二[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二氯化物二[N-(2-丁酰氧基芐基)托品鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二氯化物二[N-(3-(3-乙酰氧基苯基)丙基)托品鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物二[N-(4-(二苯基乙酰氧基)托品鎓-3-基)環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物。
下述實(shí)施例說(shuō)明不對(duì)稱(chēng)二銨酯的制備過(guò)程。
實(shí)施例5制備[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]，[N-(2-丙酰氧基-芐基)托品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物.
向在密閉瓶中的18.9g(50mmol)的二(托品-3-基)戊二酸酯在500mL無(wú)水丙酮中的溶液中加入11.5g(50mmol)的4-乙酰氧基芐基溴。在將混合物于50℃下加熱5小時(shí)后，向冷卻的混合物中加入12.1g(50mmol)的2-丙酰氧基芐基溴。然后，將混合物在70-75℃下再加熱10小時(shí)。過(guò)濾收集形成的白色沉淀，用甲醇-二氯甲烷進(jìn)行重結(jié)晶純化，得到12.7g(30％)的[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]，[N-(2-丙酰氧基芐基)托品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物，為一種白色粉末。
類(lèi)似地，通過(guò)分別用3-乙酰氧基苯乙基溴和4-苯甲酰氧基芐基溴代替4-乙酰氧基苯乙基溴和2-丙酰氧基芐基溴，可以獲得[N-(3-乙酰氧基苯乙基)托品鎓-3-基]，[N-(4-苯甲酰氧基芐基)托品鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物。
下述實(shí)施例說(shuō)明合成路線(xiàn)C。
實(shí)施例6制備二[奎寧環(huán)-3-表]癸二酸酯在密封管中，向癸二酰氯(4.78g.20.0mmol)在40mL二氯甲烷的溶液中加入3-奎寧醇鹽酸化物(7.85g，48.0mmol)。將多相混合物在80℃下加熱過(guò)夜。冷卻后，將混合物倒入100mL的2N氫氧化鈉水溶液中，用氯仿進(jìn)行萃取。合成后的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，濃縮。將形成的油用硅膠柱色譜純化(硅膠，10％甲醇的氯仿溶液)，得到6.7g(80％)的二[奎寧環(huán)-3-基]癸二酸酯，為一種粘稠油。
實(shí)施例7制備二「N-(4-丙酰氧基芐基)奎寧環(huán)鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物在密封管中，將二[奎寧環(huán)-3-基]癸二酸酯(2.5g，5.95mmol)和4-丙酰氧基芐基溴(3.18g，13.1mmol)在50mL丙酮中的溶液于60℃下加熱5小時(shí)。收集濾出的白色固體(4.5g，84％)，在真空下干燥1小時(shí)。
類(lèi)似地，通過(guò)適當(dāng)?shù)剡x擇原料，可制備通式結(jié)構(gòu)1/a和1/b的其它幾類(lèi)對(duì)稱(chēng)和不對(duì)稱(chēng)的雙季銨鹽，例如[N-乙基，N-(4-乙酰氧基芐基)去甲-石榴皮單寧鎓-3-基]，[N-乙基，N-(3-苯甲酰氧基芐基)去甲-石榴皮單寧鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物，二[N-(2-丙酰氧基芐基)奎寧環(huán)鎓-3-基]間苯二羧酸酯二溴化物，二[N-(4-丙酰氧基苯乙基)1，2，6-三甲基哌啶鎓-4-基]硫基乙醇酸酯二溴化物。
實(shí)施例8神經(jīng)肌肉阻斷劑生物學(xué)活性的體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)采用不同的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究這些試劑的神經(jīng)肌肉阻斷活性(主要藥理學(xué)作用)和其它作用(例如心血管副作用)。這一研究的說(shuō)明基于公知的事實(shí)，這些試劑的藥效和藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)有顯著差異。因此，這些試劑的治療實(shí)用性中最重要的方面如神經(jīng)肌肉阻斷功效、作用的起效及持續(xù)和副作用不能在“體外”制劑中或者僅采用一種動(dòng)物確定。
首先，在用于測(cè)定神經(jīng)肌肉阻斷功效的大鼠“篩分”實(shí)驗(yàn)中，小心地研究本發(fā)明的新的物質(zhì)，隨后，將選擇的化合物進(jìn)行具體效果實(shí)驗(yàn)，如起效、作用持續(xù)時(shí)間及對(duì)其它動(dòng)物種類(lèi)如兔和豬的副作用。
以下為用于大鼠和豬的方法的說(shuō)明；這些方法也在需要時(shí)用于其它動(dòng)物。
a)經(jīng)腹膜內(nèi)注射戊巴比妥使成年雄性白化病大鼠麻醉。將導(dǎo)管插入氣管中經(jīng)小型動(dòng)物呼吸機(jī)進(jìn)行人工通氣。在頸動(dòng)脈上插入導(dǎo)管經(jīng)傳感器記錄血壓和經(jīng)多功能記錄儀上的心率計(jì)記錄心率。在頸外靜脈中插入導(dǎo)管進(jìn)行給藥。通過(guò)肌電描記法監(jiān)視神經(jīng)肌肉功能，記錄由每隔10-12秒持續(xù)0.1-0.2毫秒的單或“一組四個(gè)(train-of-four)”矩形脈沖組成的超大神經(jīng)刺激導(dǎo)致的前脛骨肌肉的喚起響應(yīng)，所述脈沖是由實(shí)驗(yàn)室神經(jīng)刺激器傳送至坐骨神經(jīng)或腓總神經(jīng)的。另一種刺激方式包括在0.1Hz或1Hz下傳送的重復(fù)單刺激。通過(guò)外圍刺激頸迷走神經(jīng)并測(cè)量對(duì)迷走神經(jīng)引起的心搏徐緩可能的阻斷作用來(lái)評(píng)定作為幾種肌松藥的副作用的心臟迷走神經(jīng)阻斷。將試劑溶解于生理鹽水中，并在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間間隔內(nèi)進(jìn)行靜脈注射。對(duì)每種試劑測(cè)定其神經(jīng)肌肉阻斷的強(qiáng)度、起效和持續(xù)及其類(lèi)型。通過(guò)幾種劑量給藥，測(cè)定相應(yīng)于50％，80％和/或90％神經(jīng)肌肉阻斷的劑量。所有試劑與標(biāo)準(zhǔn)神經(jīng)肌肉阻斷化合物進(jìn)行比較，如琥珀酰膽堿、帕烏龍、氯化米哇庫(kù)銨或羅庫(kù)銨。
b)用70mg/kg的α氯醛糖和0.5g/kg的乙基烏拉坦的混合物經(jīng)腹膜內(nèi)注射使10-12kg重的Duroc豬崽麻醉。采用屏蔽的探針電極刺激坐骨神經(jīng)，記錄肌肉響應(yīng)。經(jīng)血壓傳感器和心動(dòng)計(jì)數(shù)器從適宜的插入導(dǎo)管的動(dòng)脈記錄血壓和心率變化。
對(duì)在大鼠、兔、豬和猴中分別測(cè)量的本發(fā)明大量化合物所獲得的結(jié)果如下表1-4所示，其中ED50＝引起50％神經(jīng)肌肉阻斷的靜脈內(nèi)劑量，μg/kg。
起效時(shí)間＝80-85％神經(jīng)肌肉阻斷的時(shí)間，分鐘。
RI＝25-75％神經(jīng)肌肉響應(yīng)的恢復(fù)指數(shù)，分鐘，自然恢復(fù)。
VB＝80-85％神經(jīng)肌肉阻斷劑量時(shí)的迷走神經(jīng)阻斷，％。
BP＝80-85％神經(jīng)肌肉阻斷劑量時(shí)的動(dòng)脈血壓變化率，％。
HR＝80-85％神經(jīng)肌肉阻斷劑量時(shí)的心率變化率，％。
號(hào)＝實(shí)驗(yàn)動(dòng)物號(hào)。
當(dāng)所有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)合在一起考慮時(shí)，新的肌松藥與比較用化合物相比要起效快2-10倍，持續(xù)短2-10倍。

圖1說(shuō)明了二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物和二[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物與現(xiàn)有技術(shù)中的羅庫(kù)銨、氯化米哇庫(kù)銨和二[N-(4-甲氧基芐基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物對(duì)大鼠的神經(jīng)肌肉阻斷作用。還顯示了隨時(shí)間變化(分鐘)的肌肉松馳響應(yīng)和血壓響應(yīng)。
本領(lǐng)域的技術(shù)人員將可以理解，在不背離本發(fā)明的精神或?qū)嵸|(zhì)下可具體表達(dá)為其它的特定形式。在本發(fā)明上述描述中，僅公開(kāi)了舉例性的實(shí)施方案，可以理解，在本發(fā)明保護(hù)范圍內(nèi)可考慮各種其它的變化。因此，本發(fā)明并不受這些具體實(shí)施方案的限制，它們僅用于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的保護(hù)范圍是由本申請(qǐng)的權(quán)利要求限定的。
表1
(續(xù)表1)
表2
表3
表權(quán)利要求
1.一種下式的化合物 其中，R1和R1’為單-酰氧基取代的芳烷基或芳基鏈烯基；R2和R2’為烷基、鏈烯基或炔基；A為未取代或取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環(huán)烷二羰基、環(huán)烯二羰基、二環(huán)烷二羰基、二環(huán)烯二羰基、多環(huán)烷二羰基、多環(huán)烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3和R3’為H、CH3或低級(jí)烷基；R4和R4’為H、CH3或低級(jí)烷基；R3和R4也可合起來(lái)為-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3；或R3’和R4’也可合起來(lái)為-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 ，其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3；其中，R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’以及R4和R4’可相同或不同；X為藥學(xué)上可接受的陰離子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，R3和R4一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3；和R3’和R4’一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 ，其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中，R1與R1’相同，R2與R2’相同，R3與R3’相同，R4與R4’相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中A選自乙二酰基、丙二?；?、琥珀?；?、戊二酰基、己二?；⒏；?、辛二?；?、壬二?；?、癸二?；⒏获R?；⒙却获R?；?、反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲?；?，9-壬烷二羰基、環(huán)丁烷-1，2-二羰基和環(huán)己烷-1，3-二羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中，A選自環(huán)丁烷-1，2-二羰基、反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲?；?、戊二酰基、己二酰基和富馬?；?；R1與R1’相同，為酰氧基取代的芳烷基；R2與R2’相同，為甲基；n和m＝1；R3和R4一起為-(CH2)2-；R3’和R4’一起為-(CH2)2-。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其選自-二[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]環(huán)丁烷-1，2-二羧酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(3-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(2-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]己二酸酯二溴化物；和-二[N-(4-乙酰氧基芐基)托品鎓-3α-基]富馬酸酯二溴化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中A選自琥珀酰基、戊二酰基、環(huán)丁烷-1，2-二羰基、己二酰基、硫二甘醇和富馬?；黄渲?，R1與R1’相同，為酰氧基取代的芳烷基；R2與R2’相同，為甲基；n和m＝1；R3和R4一起為-(CH2)3-；R3’和R4’-起為-(CH2)3-。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其選自-二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]琥珀酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]戊二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]環(huán)丁烷-1，2-二甲酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]己二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]亞硫基二乙酸酯二溴化物；-二[N-(4-丙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]亞硫基二乙酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]富馬酸酯二溴化物；和-二[N-(4-丙酰氧基芐基)石榴皮單寧鎓-3-基]富馬酸酯二溴化物。
9.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中，R1與R1’相同，為酰氧基取代的芳烷基；A選自丙二?；?、琥珀酰基、戊二?；?、1，1’-環(huán)己基二乙?；?、癸二?；?、富馬?；蚍?3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲?；?；n＝1，和p＝2，m＝0；R3和R4一起為-(CH2)2-；和R3’和R4’一起為-(CH2)2-。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的化合物，其選自-二[N-(4-丙酰氧基芐基)奎寧環(huán)鎓-3-基]癸二酸酯二溴化物；-二[N-(4-乙酰氧基芐基)奎寧環(huán)鎓-3-基]反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物；和-二[N-(4-丙酰氧基芐基)奎寧環(huán)鎓-3-基]反-3，6-內(nèi)亞甲基-1，2，3，6-四氫鄰苯二甲酸酯二溴化物。
11.一種使患者肌肉松弛的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物。
12.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求1的化合物和可藥用載體。
13.一種下式的化合物 其中，R1和R1’為單-酰氧基取代的芳烷基或芳基鏈烯基；R2和R2’為烷基、鏈烯基或炔基；A為未取代或取代的烷二羰基、烯二羰基、炔二羰基、環(huán)烷二羰基、環(huán)烯二羰基、二環(huán)烷二羰基、二環(huán)烯二羰基、多環(huán)烷二羰基、多環(huán)烯二羰基或芳族二羰基；n為0、1或2；m為0、1或2；p為0、1或2；R3和R3’為H、CH3或低級(jí)烷基；R4和R4’為H、CH3或低級(jí)烷基；或者R3和R4一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-、或 、其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3；或R3’和R4’一起形成-CH＝CH-、-(CH2)h-Y-(CH2)k-或 其中，Y為CH2、O或S，h為0、1、2或3，k為0、1、2或3；其中，R1和R1’、R2和R2’、R3和R3’以及R4和R4’可相同或不同；X為藥學(xué)上可接受的陰離子。
14.一種藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求13的化合物和可藥用載體。
15.一種使患者肌肉松弛的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求13的化合物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了通式(a)或(b)的環(huán)鏈烷醇二酯的單－酰氧基取代的芳烷基和芳鏈烯基二－季銨衍生物,其中,R
文檔編號(hào)C07D519/00GK1338934SQ00803305
公開(kāi)日2002年3月6日 申請(qǐng)日期2000年1月31日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月1日
發(fā)明者李清木, L·吉爾莫克, 趙泳文 申請(qǐng)人:紐萊克森特有限責(zé)任公司