專利名稱：：一種鹽酸頭孢噻呋的制備方法一種鹽酸頭孢噻呋的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于獸用化學(xué)原料藥化學(xué)合成領(lǐng)域，具體涉及一種制備鹽酸頭孢噻呋的方法。
背景技術(shù)：
：鹽酸頭孢噻呋，畜禽專用的第三代頭孢菌素類抗生素，抗菌譜廣，抗菌活性強(qiáng)，作用迅速，對革蘭氏陽性菌、陰性菌以及一些厭氧菌均具有超廣譜強(qiáng)效抗菌作用，臨床上可廣泛用于治療畜禽的呼吸道和消化感染。到目前為止，頭孢噻呋鈉及鹽酸鹽已用于治療牛、羊、豬、禽、犬、貓等動(dòng)物的細(xì)菌性疾病，對大多數(shù)革蘭氏陽性菌、陰性菌及部分厭氧菌高度敏感，敏感菌主要有多殺性巴氏桿菌、溶血性巴氏桿菌、胸膜肺炎放線桿齒、嗜血桿菌、沙門氏菌、大腸桿菌、葡萄球菌、鏈球菌屬、產(chǎn)氣莢膜芽胞桿菌敏表1鹽酸頭孢噻呋對畜禽病原菌的抑菌試驗(yàn)效果實(shí)驗(yàn)菌株分離菌株數(shù)MIC范圍MlC9。(嗎/ml)胸膜肺炎放線桿菌83$0.03-0.06溶血性巴氏桿菌74$0.03-0.06多殺性巴氏桿菌76$0.03-0.06$0.06豬霍亂沙門氏桿菌631.00-2.001溶血性鏈球菌42S0.03-0.06$0.03豬鏈球菌94$0.03-1.00豬放線桿菌770.0019-0.00780儒8豬附嗜血桿菌760.0039-0.25有上述可知鹽酸頭孢噻呋具有吸收快、生物利用度高，體內(nèi)有效濃度維持時(shí)間長，消除緩慢，藥效持久等優(yōu)點(diǎn)肌肉注射后，有效成份鹽酸頭抱噻呋可在短時(shí)間達(dá)到有效抑菌濃度，有效濃度維持時(shí)間長，消除緩慢，尤其在肺臟和腎臟有較高濃度，非常適合治療呼吸道系統(tǒng)疾病和泌尿系統(tǒng)的感染。與其他抗生素相比，其獨(dú)特之處在于藥物在感染組織中的含量比非感染組織高24倍，呈有目標(biāo)的集中分布發(fā)揮藥效作用，具有藥效持久的特點(diǎn)。表2各動(dòng)物按推薦劑量注射鹽酸頭孢噻呋24h、48h后血藥濃度(單位ppm)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表3家畜按推薦劑量肌注鹽酸頭孢噻呋在不同組織的藥物濃度(單位ppm)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>鹽酸頭孢噻呋按量高劑量(lmg/kg)的25倍連續(xù)5天肌肉注射，肉?？梢院芎玫哪褪埽瑳]有全身性毒性癥狀。特殊毒性試驗(yàn)表明，鹽酸頭孢噻呋無"三致"(致畸、致癌、致突變)作用及免疫毒性。表4鹽酸頭孢噻呋對大鼠、小鼠的半數(shù)致死量(LD5e)比較表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>公知的，鹽酸頭孢噻呋是式(I)的化合物的通用名美國專利4464367公開了頭孢噻呋游離酸，其堿金屬、堿土金屬和銨鹽的制備方法。頭孢噻呋是7-氨基頭孢烷酸和呋喃基-2-羰基硫醇和2-甲氧亞胺基-2-(2-氨基-4噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯分別在3位和7位縮合的產(chǎn)物。美國專利6803461公開了制備頭孢噻呋中間體頭孢呋酸的合成方法，此中間體決定了制備頭孢噻呋的質(zhì)量和總體收率。印度專利1680/CHE/2005公開了制備頭孢噻呋中間體頭孢呋酸的改進(jìn)合成方法，通過7-氨基頭孢垸酸和呋喃基-2-羰基硫醇在三氟化硼或其復(fù)合物作為縮合劑存在條件下，制備頭孢呋酸。已報(bào)道的鹽酸頭孢噻呋的合成路線以頭孢噻呋游離酸干品直接合成鹽酸頭孢噻呋，此方法的優(yōu)點(diǎn)是目標(biāo)產(chǎn)物純度高，但由于中間體經(jīng)過干燥后再進(jìn)行成鹽反應(yīng)，操作繁瑣，周期長，使用大量溶媒，不便于規(guī)?；a(chǎn)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明公開的一種鹽酸頭孢噻呋的制備方法，實(shí)現(xiàn)了商業(yè)上可行的制備鹽酸頭孢噻呋的式(I)表示的(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽的方法。本發(fā)明通過以下化學(xué)合成技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)一種鹽酸頭孢噻呋的制備方法；所述鹽酸頭孢噻呋(I)的化學(xué)合成方法，包括如下步驟A、將反應(yīng)有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，取AE-活性酯(2-甲氧亞胺基-2-(2-氨基-4噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)頭孢呋酸(摩爾比為3:11:1)和抗氧化劑加入到反應(yīng)瓶中，攪拌混勻，得反應(yīng)液。B、在步驟A中獲取的反應(yīng)液中滴加有機(jī)胺溶液，然后-5T:35。C保溫反應(yīng)210小時(shí)后，加有機(jī)溶劑稀釋，活性炭脫色，過濾除去活性炭，得反應(yīng)液；C、在歩驟B中所得反應(yīng)液中可加入溶劑稀釋，然后再加水，水用量占總?cè)苊搅康膇n/。20。/。，在于5-C45。C溫度下加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值12，攪拌1小時(shí)，逐漸有晶體析出，室溫放置過夜養(yǎng)晶，依次過濾，漂洗，干燥，脫除溶劑，得到白色至類白色結(jié)晶，即鹽酸頭孢噻呋結(jié)晶。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的反應(yīng)有機(jī)溶劑為N,N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷中的一種或是兩種混合溶劑，優(yōu)選溶劑為二氯甲烷、丙酮、N,N-二甲基乙酰胺的一種或者是任意兩者的混合溶劑。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的頭孢呋酸與抗氧劑用量質(zhì)量比為20:15:1，優(yōu)選的頭孢呋酸和抗氧化劑質(zhì)量比為14:18:1,更優(yōu)選的頭孢呋酸和抗氧化劑質(zhì)量比為10:1。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的滴加有機(jī)胺保溫溫度為-5。C35。C，優(yōu)選的反應(yīng)溫度為0°C20°C，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度為5°C15°C;保溫時(shí)間210小時(shí)，優(yōu)選46小時(shí)。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的稀釋溶劑與反應(yīng)用溶劑均釆用同樣溶劑，優(yōu)選的反應(yīng)溶劑和稀釋溶劑總質(zhì)量為25倍。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的水用量占總?cè)苊搅康?%20%，優(yōu)選2%10%，更優(yōu)選5%。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的成鹽溫度為5°C45°C，優(yōu)選10。C30。C，更優(yōu)選23。C25。C。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的濃鹽酸的用量為頭孢呋酸的13倍量"摩爾比計(jì)"，優(yōu)選2:1。所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，所述的溶解有機(jī)胺的溶劑及稀釋用溶劑與反應(yīng)有機(jī)溶劑一致。本發(fā)明按照下面的合成路線制備鹽酸頭孢噻呋反應(yīng)(2)(I)由于采用了上述技術(shù)方案，本發(fā)明具有如下有益效果；本發(fā)明所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其優(yōu)點(diǎn)在于目標(biāo)產(chǎn)物的收率高，所采用的原料易得，完全采用國產(chǎn)原料；采用價(jià)格便宜、且毒副作用小的溶劑作為反應(yīng)溶媒；本發(fā)明將頭孢噻呋游離酸縮合反應(yīng)過程及頭孢噻呋游離酸成鹽酸鹽反應(yīng)過程"一鍋煮"進(jìn)行，操作簡單；所得目標(biāo)產(chǎn)物的純度高，雜質(zhì)少；本發(fā)明在反應(yīng)過程中加入抗氧劑，抑制了氧化副產(chǎn)物的生，有效的提高了終產(chǎn)物的純度，本發(fā)明不僅可以制備得到高純度的鹽酸頭孢噻呋，而且可以為鹽酸頭孢噻呋大批量工業(yè)化生產(chǎn)提供化學(xué)合成方法。具體實(shí)施方式參考下面的實(shí)施例，可以更詳細(xì)地解釋本發(fā)明；但是應(yīng)當(dāng)指出的是本發(fā)明并不局限于下述實(shí)施例。實(shí)施例1(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(屮氧亞氨基)8乙酰胺萄-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(n)的合成。在500ml三口反應(yīng)燒瓶中，加入丙酮198ml，冰浴降溫，攪拌30分鐘，分批加入頭孢呋酸5.28g，AE-活性酯10.2g及抗氧化劑BHTL2g，攪拌25分鐘，然后滴加三乙胺10.6ml，30分鐘滴加完畢，冰浴保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)畢。升溫，溫度升至2035"C，加入198ml丙酮稀釋，水19.0ml，再加入5.0g活性炭，攪拌脫色45分鐘，抽濾除去活性炭，即可得到(6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)■(Z)-2-(甲氧亞氨基)乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(11)，即頭孢噻呋游離酸溶液。實(shí)施例2鹽酸頭孢噻呋的合成將實(shí)施例1制備的頭孢噻呋游離酸溶液加入1000ml三口反應(yīng)燒瓶，攪拌，逐滴滴加入濃鹽酸(37.7%)5ml，滴加完畢即有大量晶體析出，攪拌l小時(shí)，室溫放置過夜養(yǎng)晶。抽濾，得鹽酸頭孢噻呋濕品，3035。C減壓干燥24小時(shí)，得鹽酸頭孢噻呋白色至類白色結(jié)晶性粉末7.2§，純度99.7%。實(shí)施例3鹽酸頭孢噻呋的合成在1000ml三口反應(yīng)燒瓶中，加入頭孢呋酸17.28g，四氫呋喃432ml，攪拌30分鐘，分批加入AE-活性酯21.32g，加入抗氧化劑BHT2.33g，冰浴降溫1小時(shí)，降溫完畢，逐滴滴加三乙胺25.3ml，30分鐘滴加完畢。冰浴保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)完畢，加水21ml，緩慢升溫至室溫，然后再加入濃鹽酸適量，調(diào)節(jié)pH值l.O，攪拌1小時(shí)，逐漸有晶體析出，室溫放置過夜養(yǎng)晶。抽濾，得鹽酸頭孢噻呋濕品，3035'C減壓干燥24小時(shí)，鹽酸頭孢噻呋白色至類白色結(jié)晶性粉末25.3g，純度99.1%。實(shí)施例4鹽酸頭孢噻呋的合成在1000ml三口反應(yīng)燒瓶中，加入頭孢呋酸17.28g，二氯甲烷432ml，攪拌30分鐘，分批加入八￡-活性酯21.32§，冰浴降溫l小時(shí)，降溫完畢，逐滴滴加三乙胺25.3ml，30分鐘滴加完畢。冰浴保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)畢，加水21.5ml，緩慢升溫至室溫，然后再加入濃鹽酸適量，調(diào)節(jié)pH值l.O，9攪拌1小時(shí)，逐漸有晶體析出，室溫放置過夜養(yǎng)晶。抽濾，得鹽酸頭孢噻呋濕品，3035'C減壓干燥24小時(shí)，鹽酸頭孢噻呋白色至類白色結(jié)晶性粉末20g，純度97.3%。實(shí)施例5鹽酸頭孢噻呋的合成在1000ml三口反應(yīng)燒瓶中，加入頭孢呋酸17.28g，乙酸乙酯432ml，攪拌30分鐘，分批加入AE-活性酯21.32g，加入抗氧化劑乙氧喹啉2.2ml，冰浴降溫l小時(shí)，降溫完畢，逐滴滴加二乙胺25.3ml，30分鐘滴加完畢。冰浴保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)畢，加水25ml，緩慢升溫至室溫，然后再加入濃鹽酸適量，調(diào)節(jié)pH值2.0，攪拌1小時(shí)，逐漸有晶體析出，室溫放置過夜養(yǎng)晶。抽濾，得鹽酸頭孢噻呋濕品，3035'C減壓干燥24小時(shí)，鹽酸頭孢噻呋白色至類白色結(jié)晶性粉末23.1g，純度99.2%。實(shí)施例6鹽酸頭孢噻呋的合成在1000ml三口反應(yīng)燒瓶中，加入頭孢呋酸17.28g，DMF432ml，攪拌30分鐘，分批加入AE-活性酯21.32g，加入乙氧喹啉3.5ml，冰浴降溫1小時(shí)，降溫完畢，逐滴滴加三乙胺25.3ml，30分鐘滴加完畢。冰浴保溫反應(yīng)6小時(shí)，反應(yīng)畢，加入DMF302ml稀釋，加水20ml，緩慢升溫至室溫，然后再加入濃鹽酸適量，調(diào)節(jié)pH值1.5，攪拌1小時(shí)，加水25ml，逐漸冇晶體析出，室溫放置過夜養(yǎng)晶。乙酰胺基]-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽，純度^98.5%。抽濾，得鹽酸頭孢噻呋濕品，3035°C減壓干燥24小時(shí)，鹽酸頭孢噻呋白色至類白色結(jié)晶性粉末22.5g，純度98.9%。權(quán)利要求1、一種鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述鹽酸頭孢噻呋(I)的化學(xué)合成方法，包括如下步驟A、將反應(yīng)有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，取AE-活性酯(2-甲氧亞胺基-2-(2-氨基-4噻唑基)-(Z)-硫代乙酸苯并噻唑酯)頭孢呋酸“摩爾比為3∶1～1∶1”和抗氧化劑加入到反應(yīng)瓶中，攪拌混勻，得反應(yīng)液；B、在步驟A中獲取的反應(yīng)液中滴加有機(jī)胺溶液，然后-5℃～35℃保溫反應(yīng)2～10小時(shí)后，加有機(jī)溶劑稀釋，活性炭脫色，過濾除去活性炭，得反應(yīng)液；C、在步驟B中所得反應(yīng)液中可加入溶劑稀釋，然后再加水，水用量占總?cè)苊搅康?％～20％，在于5℃～45℃溫度下加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值1～2，攪拌1小時(shí)，逐漸有晶體析出，室溫放置過夜養(yǎng)晶，依次過濾，漂洗，干燥，脫除溶劑，得到白色至類白色結(jié)晶，即鹽酸頭孢噻呋結(jié)晶。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的反應(yīng)有機(jī)溶劑為N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六環(huán)、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃、二氯甲垸、三氯甲烷中的任一或是兩種混合溶劑。3、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的頭孢呋酸與抗氧劑用量質(zhì)量比為20:15:1。4、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的滴加有機(jī)胺保溫溫度為-5'C35"C;保溫時(shí)間210小時(shí)。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的稀釋溶劑與反應(yīng)用溶劑均采用同樣溶劑，或反應(yīng)溶劑和稀釋溶劑總質(zhì)量為25倍。6、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的水用量占總?cè)苊搅康?%20%。7、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的成鹽溫度為5°C45°C。8、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的濃鹽酸的用量為頭孢呋酸的13倍量"摩爾比計(jì)"。9、根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸頭孢噻呋的制備方法，其特征在于；所述的溶解有機(jī)胺的溶劑及稀釋用溶劑與反應(yīng)有機(jī)溶劑一致。全文摘要一種鹽酸頭孢噻呋的制備方法，涉及獸用化學(xué)原料藥化學(xué)合成領(lǐng)域，將反應(yīng)有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，取AE-活性酯頭孢呋酸和抗氧化劑加入到反應(yīng)瓶中，攪拌混勻，得反應(yīng)液；獲取的反應(yīng)液中滴加有機(jī)胺溶液，然后保溫反應(yīng)后，加有機(jī)溶劑稀釋，活性炭脫色，過濾除去活性炭，得反應(yīng)液；所得反應(yīng)液中可加入溶劑稀釋，然后再加水，加入濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值1～2，攪拌1小時(shí)，逐漸有晶體析出，室溫放置過夜養(yǎng)晶，依次過濾，漂洗，干燥，脫除溶劑，得到鹽酸頭孢噻呋結(jié)晶；本發(fā)明以頭孢呋酸為原料，將制備頭孢噻呋游離酸縮合反應(yīng)過程及頭孢噻呋游離酸成鹽酸鹽反應(yīng)過程“一鍋煮”進(jìn)行，操作簡單，所得目標(biāo)產(chǎn)物純度高，可大批量工業(yè)化生產(chǎn)高純度鹽酸頭孢噻呋。文檔編號C07D501/36GK101654458SQ20091017230公開日2010年2月24日申請日期2009年9月28日優(yōu)先權(quán)日2009年9月28日發(fā)明者劉興金,李興國,谷志勇申請人:洛陽普萊柯生物工程有限公司