專利名稱：：環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一類環(huán)肽化合物，特別涉及一類具有抑制人彈性蛋白酶活性的環(huán)五肽化合物及其制備方法。技術(shù)背景自然界存在不同結(jié)構(gòu)的環(huán)肽，大多環(huán)肽具有良好的生物活性，按成環(huán)的特點不同，不僅使其性質(zhì)不同，也表現(xiàn)出不同的活性。以天然環(huán)肽作為結(jié)構(gòu)模板，近年來人工合成出了結(jié)構(gòu)和生物、生理活性不同的環(huán)肽類似物。環(huán)肽的活性主要表現(xiàn)為抗腫瘤、抗微生物、免疫抑制和酶抑制等活性。由于環(huán)肽結(jié)構(gòu)中，沒有確切的碳端和氮端，在體內(nèi)不易降解，有較長的半衰期，表現(xiàn)出良好的酶穩(wěn)定性，所以研究具有藥用活性環(huán)肽化合物是目前發(fā)現(xiàn)新藥的一種新的重要途徑。人彈性蛋白酶是多形核白細(xì)胞因受炎癥刺激而釋放出的一種破壞性絲氨酸蛋白酶，由于能水解彈性蛋白、膠原蛋白以及粘蛋白等組織連接成分，破環(huán)膠原纖維及組織基底，從而可能與風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和腫瘤等疾病的形成相關(guān)。所以發(fā)現(xiàn)人彈性蛋白酶抑制劑就顯得特別有價值。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的之一是提供一類環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的另一目的是提供該類環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑的制備方法。本發(fā)明所述的具有人彈性蛋白酶抑制活性的環(huán)五肽，由五個氨基酸彼此之間以肽鍵連接成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述五個氨基酸選自芳基氨基酸、脂肪基氨基酸和環(huán)狀氨基酸；且五個氨基酸相互獨立，并非完全相同，按隨機順序排列。本發(fā)明所述的環(huán)五肽所包含的五個氨基酸中，一個為芳基氨基酸，一個環(huán)狀氨基酸，其他為脂肪基氨基酸。所述五個氨基酸可以為D-型氨基酸。所述芳基氨基酸包括取代芳基氨基酸，所述芳基選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳雜環(huán)所述取代芳基氨基酸的取代基選自^素、烷基、氨基、磺?；⒘u基、烷氧基、糖基、芐氧基，其中所述烷基選自6碳以下的垸基、環(huán)烷基、糖基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、吡咯基乙基或哌啶基乙基；所述脂肪基氨基酸選自亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸、絲氨酸或蘇氨酸等天然氨基酸或D-型非天然氨基酸；所述環(huán)狀氨基酸選自脯氨酸、羥脯氨酸的一個。作為本發(fā)明的優(yōu)選，所述芳基氨基酸中的芳基為喹啉基、苯基、4-鹵代苯基、吲哚基；所述4-鹵代苯基中的鹵代基選自氟、氯、溴或碘；所述的環(huán)狀氨基酸為脯氨酸，甲硫基脯氨酸。本發(fā)明所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，具有式(I)結(jié)構(gòu)，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中:Ar為芳基或取代芳基，芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳雜環(huán)基;取代芳基中的取代基包括鹵素、烷基、烷硫基、氨基、硝基、酰基、磺?；⒘u基、烴氧基、糖苷基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基等；R,R4各自為獨立的異丙基、異丁基、仲丁基、甲基、羥基烷基、氨基烷基、胍基烷基、羧基垸基、氨甲酰垸基、羧甲基或等；R、R、各自為獨立氫、甲基或乙基等。Y為氫、甲氧基本發(fā)明所述環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑的制備采用液相合成方法實現(xiàn)的，其策略為Boc保護(hù)技術(shù)，合成路線為2+3的會聚式，肽鏈的增長使用HBTU或HATU或HCTU或PyBOP等作為縮合劑。以喹啉丙-亮-亮-纈-脯環(huán)五肽為例，其合成過程包括如下步驟(1)三肽片段的合成(3)五肽的合成和環(huán)合反應(yīng):<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>本發(fā)明所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑對人彈性蛋白酶顯示出良好的性。表l給了出幾個代表化合物的ICs。值。具體實施方式下面結(jié)合具體實施方式對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。實例1亮-亮-纈-脯-喹啉丙環(huán)五肽的合成1)脯-喹啉丙氨酸二肽甲酯的合成。將2腿olBoc-脯氨酸和2咖olHBTU、4raraolDIPEA加入到盛有30mLTHF和6mLDMF溶液的100mL單口瓶中攪拌溶解，然后再加入1臓olL-喹啉丙氨酸甲酯，于室溫下攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)液濃縮除去大部分溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解后，分別用水、5%NaHC03、飽和NaCl各洗2次，有機相用無水Na2S04干燥。過濾，濃縮，重結(jié)晶得類白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為89%。然后將此溶解到30mL二氯甲垸和30mL三氟醋酸中，于室溫下攪拌反應(yīng)45min。減壓除去DCM和TFA，即得產(chǎn)物脯-喹啉丙氨酸二肽甲酯粗產(chǎn)品。2)Boc-亮-亮-纈三肽的合成。在盛有30mLTHF和5mLDMF溶液的100mL單口瓶中，加入2ramolBoc-亮氨酸和2ramolHBTU以及4mmolDIPEA，攪拌15min,而后再加入lmmol的纈氨酸甲酯，并于室溫攪拌過夜。反應(yīng)液濃縮，在所得殘余物中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有機相。分別用水、5%NaHC0:1、2%HC1、飽和NaCl各洗有機相2次，無水^2504干燥。過濾，濃縮。在剩余物中加入30mLDCM和20mLTFA，室溫下攪拌反應(yīng)45min。減壓除去DCM和TFA，得亮-纈氨酸甲酯三氟醋酸鹽。將此鹽溶于30mLTHF和5mLDMF，此后加入2mmolBoc-亮氨酸和2mmolHBTU以及4mmol的DIPEA，攪拌過夜。反應(yīng)液濃縮，在所得殘余物中加入水，用80mL乙酸乙酯萃取5次，有機相分別用水、5%NaHC03、2%HC1、飽和NaCl各洗2次，無水Na2S04干燥。過濾、濃縮，產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶純化，得固體產(chǎn)物，收率83.5%。用17.5mLTHF溶解所得固體，并轉(zhuǎn)移到盛有5腿olLiOH與2.5mL水形成的溶液的燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)8h。減壓除去THF，加入20mL水，用2。/。稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH至4.5-6，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，無水Na2S04干燥。過濾，濃縮，即得Boc-亮-亮-纈三肽粗產(chǎn)品，無需純化既可用于下一步反應(yīng)。3)亮-亮-纈-脯-喹啉丙五肽的合成。在盛有1.lmmolBoc-亮-亮-纈三肽的30mLTHF和6mLDMF溶液中，先加入2.5mmolHATU以及5咖ol的DIPEA，攪拌10min后，再加入1mmol脯-喹啉丙氨酸二肽甲酯，于室溫條件下攪拌反應(yīng)過夜，用TLC檢測反應(yīng)。減壓濃縮，濃縮殘余物中加水80mL，用乙酸乙酯萃取五次，合并有機相。依次用水、5%NaHC03、2%鹽酸和飽和食鹽水各洗兩次，無水硫酸鈉干燥。抽濾，減壓除去溶劑，重結(jié)晶得Boc-亮-亮-纈-脯-喹啉丙氨酸五肽甲酯，收率83.8%。用30mLTHF溶解所得固體，并轉(zhuǎn)移到盛有5mmolLiOH與4mL水形成的溶液的燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)8h。用TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后減壓除去THF。在殘余物中加水30mL，用稀鹽酸調(diào)pH二34，300mL乙酸乙酯萃取四次，合并有機相，無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮獲得Boc-亮-亮-纈-脯-喹啉丙五肽后，溶解到30mL二氯甲垸和30mL三氟乙酸的溶液中，常溫攪拌反應(yīng)2h。減壓除去二氯甲烷和三氟乙酸，即得亮-亮-纈-脯-喹啉丙五肽。4)亮-亮-纈-脯-喹啉丙環(huán)五肽的合成。0.5mmol脯-亮-纈_亮-喹啉丙五肽加入到單口瓶中，溶解于30mLN,N-二甲基甲酰胺和270mL二氯甲烷中。隨著攪拌，加入2.5ramolPyB0P、0.5,olHATU、6mmol二異丙基乙胺，常溫攪拌反應(yīng)39h，用TLC檢測反應(yīng)。減壓除去溶劑，殘余液用乙酸乙酯萃取五次，合并有機相。依次用水、5%NaHC03、2%鹽酸和飽和食鹽水各洗兩次，無水硫酸鈉干燥。抽濾，濃縮除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化，得到脯-亮-纈-亮氨酸-喹啉丙氨酸環(huán)肽，收率58.5%。'H麗R(500MHz,CDC13)50.90—0.92(m，6H),0.96(d,J=7,5Hz，6H)，1.05—1.08(d，J=7.0Hz，6H)，1.40-1.42(m，1H),1.45-1.48(m，2H)，1.56-1.58(m，2H)，1.73—1.76(m，1H)，1.94—1.96(m，1H)，1.90(m,1H)，1.98(ddd，J=3.4Hz，1H)，2.10—2.12(m，1H),2.26(m，1H)，3.22(dd，J=13.OHz，5.5Hz,1H)，3.32(t，J二7.5Hz，1H),3.62(dd，J=5.0Hz，2H)，4.06(t，J=7.5Hz，1H)，4.15(dd,J=6.5Hz，1H)，4.38(dd,J=10.5Hz，6Hz，1H)，4.40(t，J=8.0Hz，1H)，4.81(dd,J二9.OHz,3.OHz，1H)，6.68(brs，1H),6.92(brs，1H)，7.28(d，lH)，7.53(t,1H)，7.71(d，1H),7.80(d，1H)，7.98(d，1H)，8.13(d，lH)，8.35(m，2H);HRMS(ESI，M+l)匚凡晶05，計算值為620.3686,實測值為620.3678。實例2脯-亮-纈-亮-色環(huán)五肽的合成1)亮-色氨酸二肽甲酯的合成。將2mmolBoc-亮氨酸和2mmolHBTU、4腿olDIPEA加入到盛有30mLTHF和6mLDMF溶液的100mL單口瓶中攪拌溶解，然后再加入1mmolL-色氨酸甲酯，于室溫下攪拌反應(yīng)過夜。反應(yīng)液濃縮除去大部分溶劑，殘余物用乙酸乙酯溶解后，分別用水、5%NaHC03、飽和NaCl各洗2次，有機相用無水Na2S04干燥。過濾，濃縮，重結(jié)晶得類白色固體產(chǎn)物，產(chǎn)率為89%。然后將此溶解到40mL二氯甲烷和40mL三氟醋酸中，于室溫下攪拌反應(yīng)45min。減壓除去DCM和TFA，即得產(chǎn)物亮-色氨酸二肽甲酯粗產(chǎn)品。2)Boc-脯-亮-纈三肽的合成。在盛有30mLTHF和5mLDMF溶液的100mL單口瓶中，加入2mmolBoc-亮氨酸和2腿olHBTU以及4mmolDIPEA，攪拌15min，而后再加入lmmol的纈氨酸甲酯，并于室溫攪拌過夜。反應(yīng)液濃縮，在所得殘余物中加入50mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有機相。分別用水、5%NaHCO:,、2%HC1、飽和NaCl各洗有機相2次，無水化2504千燥。過濾，濃縮。在剩余物中加入30mLDCM和20mLTFA，室溫下攪拌反應(yīng)45min。減壓除去DCM和TFA，得亮-纈氨酸甲酯三氟醋酸鹽。將此鹽溶于30mLTHF和5mL匿F，此后加入2mmolBoc-脯氨酸和2mmolHBTU以及4mmol的DIPEA，攪拌過夜。反應(yīng)液濃縮，在所得殘余物中加入水，用80mL乙酸乙酯萃取5次，有機相分別用水、5%NaHC0:、、2%HC1、飽和NaCl各洗2次，無水Na2S0,干燥。過濾、濃縮，產(chǎn)物經(jīng)重結(jié)晶純化，得固體產(chǎn)物，收率80.5%。用30mLTHF溶解所得固體，并轉(zhuǎn)移到盛有5mmolLiOH與2.5mL水形成的溶液的燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)8h。減壓除去THF，加入20mL水，用2y。稀鹽酸調(diào)節(jié)溶液的pH至4.5-6，用乙酸乙酯萃取，合并有機相，用無水Na2S0^干燥。過濾，濃縮，即得Boc-脯-亮-纈三肽粗產(chǎn)品，無需純化既可用于下一步反應(yīng)。3)脯-亮-纈-亮-色五肽的合成。在盛有l(wèi).lmmolBoc-脯-亮-纈三肽的30mLTHF和6mLDMF溶液中，先加入2.5mmolHATU以及5mmol的DIPEA，攪拌lOmin后，再加入1mmol亮-色氨酸二肽甲酯，于室溫條件下攪拌反應(yīng)過夜，用TLC檢測反應(yīng)。減壓濃縮，濃縮殘余物中加水80mL，用乙酸乙酯萃取五次，合并有機相。依次用水、5%NaHC03、2%鹽酸和飽和食鹽水各洗兩次，無水硫酸鈉干燥。抽濾，減壓除去溶劑，重結(jié)晶得Boc-脯-亮-纈-亮-色氨酸五肽甲酯，收率86%。用30mLTHF溶解所得固體，并轉(zhuǎn)移到盛有5mmolLiOH與4mL水形成的溶液的燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)9h。用TLC跟蹤反應(yīng)，待反應(yīng)結(jié)束后減壓除去THF。在殘余物中加入30mL水，用稀鹽酸調(diào)pH=4，300mL乙酸乙酯萃取四次，合并有機相，無水Na2S0^干燥。減壓濃縮獲得Boc-脯-亮-纈-亮-色五肽后，溶解到40mL二氯甲垸和30mL三氟乙酸的溶液中，常溫攪拌反應(yīng)2h。減壓除去二氯甲烷和三氟乙酸，即得脯-亮-纈-亮-色五肽。4)脯-亮-纈-亮-色環(huán)五肽的合成。0.5mmol脯-亮-纈-亮-色五肽加入到單口瓶中，溶解于30mLN，N-二甲基甲酰胺和270mL二氯甲烷中。隨著攪拌，加入2.5mmolPyB0P、0.5mmolHATU、6mmol二異丙基乙胺，常溫攪拌反應(yīng)39h，用TLC檢測反應(yīng)。減壓除去溶劑，殘余液用乙酸乙酯萃取五次，合并有機相。依次用水、5%NaHC03、2°/。鹽酸和飽和食鹽水各洗兩次，無水Na2S04干燥。抽濾，濃縮除去溶劑。經(jīng)硅膠柱層析純化，得到脯-亮-纈-亮-色環(huán)肽，收率54.4%。畫R(500MHz,CDC13)50.84-0.90(m,6H)，0.93(m，6H)，0.98(m，6H),1.43-1.46(m，1H),1.48-1.51(m,2H),1.53-1.55(m,2H),1.75-1.780(m,1H),1.89(m,1H)，1.95(m,1H)，2.01(m,1H),2.06(m，1H),2.26(m,1H),3.16(m，1H),3.42(m,1H)，3.53(m,1H),4.02-4.11(m,1H)，4.23(br,1H)，4.44(t,J=6Hz,1H),4.95(m,1H)，5.24(dd，J=9.0Hz,3.0Hz,1H)，7.19(br,lH)，7.23(m,2H),7.30(m,3H),7.47(d，1H),7.58(d，1H)，7.91(d，1H)，8.13(d，1H)，8.60(d，1H);HRMS(ESI,M+l)C33H48N605，計算值為608.3686,實測值為608.3669。實例3人體白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制活性實驗以化學(xué)標(biāo)記的多肽-nitroanilide為底物，利用水解后的產(chǎn)物nitroanilide在405nm處特征吸收，通過測定酶反應(yīng)前后廣吸收值的變化，確定人體白細(xì)胞彈性蛋白酶的活性。作用過程為多l(xiāng)fciiitroan.iBifc-*.多妝+踐if微錢'nilide樣品抑制活性測試過程在96孔板的樣品空中加入樣品的DMS0溶液、白細(xì)胞彈性蛋白酶液和緩沖溶液100ia，對照孔用DMSO代替樣品溶液；空白孔用DMSO代替溶液，用緩沖液代替酶液。使用Victo1420多功能測定儀在410nm波長下，讀取每孔的A值(本底A1)。各孔加入底物溶液IOOy1，37°C反應(yīng)2h后，再次讀取每孔的A值(A2)，并計算樣品的抑制率。公式樣品擁率,H:^lg:比mil",顯然，本發(fā)明的上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對本發(fā)明的實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉。而這些屬于本發(fā)明的精神所引伸出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之中。權(quán)利要求1、環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，其由五個氨基酸彼此之間以肽鍵連接成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，所述五個氨基酸選自芳基氨基酸、脂肪基氨基酸和環(huán)狀氨基酸；且五個氨基酸相互獨立，并非完全相同，按隨機順序排列。2、如權(quán)利要求1所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述五個氨基酸中，一個芳基氨基酸，一個環(huán)狀氨基酸，其他為脂肪基氨基酸和官能團(tuán)取代的脂肪基氨基酸。3、如權(quán)利要求2所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述五個氨基酸為D-型氨基酸。4、如權(quán)利要求2所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述芳基氨基酸包括取代芳基氨基酸；所述芳基選自苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳雜環(huán)基；所述取代芳基氨基酸的取代基選自鹵素、垸基、氨基、磺?；⒘u基、烷氧基、糖基、芐氧基，其中所述烷基選自6碳以下的垸基、環(huán)烷基、糖基、二甲氨基乙基、二乙氨基乙基、吡咯基乙基或哌啶基乙基；所述脂肪基氨基酸或官能團(tuán)取代的脂肪基氨基酸選自亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、甘氨酸、絲氨酸或蘇氨酸等天然氨基酸或D-型非天然氨基酸；5、如權(quán)利要求2所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述環(huán)狀氨基酸選自脯氨酸、羥脯氨酸的一個。6、如權(quán)利要求4所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，所述芳基氨基酸中的芳基為喹啉基、苯基、4-鹵代苯基、H引哚基；所述4-卣代苯基中的鹵素選自氟、氯、溴或碘；所述的環(huán)狀氨基酸為脯氨酸，甲硫基脯氨酸。7、如權(quán)利要求4所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，其具有式(I)結(jié)構(gòu)，其中Ar為芳基或取代芳基，芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳雜環(huán)基；取代芳基中的取代基包括鹵素、烷基、垸硫基、氨基、硝基、?；?、磺酰基、羥基、烴氧基、糖苷基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基；R廣R4各自為獨立的異丙基、異丁基、甲基、氨基烷基、胍基烷基、羧基烷基、氨甲酰烷基、羧甲基或羥基烷基中的一種；R、R、各自為獨立氫、甲基或乙基中的'種；Y為氫或甲氧基。8、如權(quán)利要求7所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，其具有以下結(jié)構(gòu)9、如權(quán)利要求7所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，其特征在于，表現(xiàn)出良好的抑制人體彈性蛋白酶的活性。10、一種如權(quán)利要求1至9所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟(1)三肽片段的合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(2)二肽片段的合成:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(3)五肽的合成和環(huán)合反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula><image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>其中-Ar為芳基或取代芳基，芳基包括苯基、聯(lián)苯基、萘基、吡啶基、喹啉基、噻吩基、吡咯基、呋喃基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、吲哚基或苯并呋喃基等芳雜環(huán)基中的一種；取代芳基中的取代基包括鹵素、烷基、烷硫基、氨基、硝基、?；⒒酋；?、羥基、烴氧基、糖苷基、二甲氨基乙氧基、二乙氨基乙氧基中的一種;R廣R4各自為獨立的異丙基、異丁基、甲基、氨基烷基、胍基烷基、羧基烷基、氨甲酰垸基、羧甲基或羥基烷基中的一種；R、廣R、5各自為獨立氫、甲基或乙基中的一種。全文摘要本發(fā)明公開了一類環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑，該類環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑由五個氨基酸彼此之間以肽鍵連接成環(huán)狀結(jié)構(gòu)，其中五個氨基酸選自芳基氨基酸、脂肪基氨基酸和環(huán)狀氨基酸，且五個氨基酸相互獨立，并非完全相同，按隨機順序排列。本發(fā)明所述的環(huán)五肽人彈性蛋白酶抑制劑對人彈性蛋白酶顯示出良好的活性。文檔編號C07K1/06GK101575362SQ20091007428公開日2009年11月11日申請日期2009年5月6日優(yōu)先權(quán)日2009年5月6日發(fā)明者劉守信,王江超,霞田,胡素坤,亮陳,韓建榮申請人:河北科技大學(xué)