專利名稱：二苯并氧雜*化合物的提純方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為醫(yī)藥品有用的二苯并氧雜$化合物的提純方法，更詳細(xì)地說，涉及(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸或其酸加成鹽 的提純方法。
背景技術(shù)：
(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸(通用 名奧洛他定)是下式(I)所示的化合物。在日本特公平5-86925號(hào)公報(bào)和日本特公平 7-116174號(hào)公報(bào)中已知，該化合物或其酸加成鹽是作為對(duì)過敏性鼻炎、蕁麻疹等適用的抗 過敏藥有用的醫(yī)藥品化合物。
<formula>formula see original document page 3</formula>在化學(xué)合成二苯并氧雜革化合物時(shí)，會(huì)含有以其他的異構(gòu)體(E型)為代表的雜 質(zhì)，想要提高純度就有必要提純。在日本特公平5-86925號(hào)公報(bào)和日本特公平7-116174號(hào)公報(bào)中，記載了以順-反 混合物(EZ混合物)獲得目標(biāo)物時(shí)，它們的分離可以經(jīng)氣相色譜法、重結(jié)晶等進(jìn)行分離。然 而，在這些文獻(xiàn)中并未對(duì)(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革 -2-乙酸本身的提純進(jìn)行記載。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供高效且在工業(yè)上有利地提純(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽的方法。根據(jù)本發(fā)明，通過使式(I)所示的二苯并氧雜$乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮 溶劑的混合溶劑中，然后使結(jié)晶從所得的溶液中析出，由此得到純度高的結(jié)晶。即，本發(fā)明涉及如下內(nèi)容[1] 一種(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸 或其酸加成鹽的提純方法，其特征在于，使式(I)所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6， 11-二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶劑中，使
結(jié)晶從所得的溶液中析出，
[2]根據(jù)[1]所述的提純方法，其中，使式⑴所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶劑
中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進(jìn)行濃縮，接著使結(jié)晶從濃縮液中析出，
<formula>formula see original document page 4</formula>[3]根據(jù)[1]所述的提純方法，其中，使式⑴所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶劑
中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進(jìn)行濃縮，接著在濃縮液中加入酸后，使結(jié)晶析出，
^vN(CH3)2
C^c02h 貝
O[4]根據(jù)[1]所述的提純方法，其中，使式⑴所示的(Ζ)-11_(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜？-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶劑
中，在得到的溶液中加入酸后，使結(jié)晶析出， <formula>formula see original document page 4</formula>[5]根據(jù)[3]或[4]所述的提純方法，其中，酸是氯化氫。[6]根據(jù)[1] [4]中任一項(xiàng)所述的提純方法，其中，酮溶劑是甲乙酮。
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明。另外，％如果沒有特別指定，意味著重量％。下式⑴所示的(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革 -2-乙酸或其酸加成鹽添加在溶劑中后，可以通過加熱使其溶解。作為本發(fā)明中使用的奧洛 他定的酸加成鹽，可以舉出鹽酸鹽、硫酸鹽等，優(yōu)選鹽酸鹽。<formula>formula see original document page 5</formula>
作為本發(fā)明中使用的溶劑，使用水和酮溶劑的混合溶劑。水和酮溶劑的混合比例 通常以容量比例計(jì)在水酮溶劑=1 5 1 20的范圍內(nèi)。作為酮溶劑，可以舉出甲基 異丁基酮、甲乙酮、環(huán)己酮、環(huán)戊酮、它們的混合物等，優(yōu)選甲乙酮。溶劑的使用量沒有特別 限制，但過多時(shí)收率降低，過少時(shí)結(jié)晶不溶或純度下降，因此相對(duì)于奧洛他定1kg，例如在使 用甲乙酮和水的混合溶劑時(shí)，通常是甲乙酮約10 20L、水約1 2L的比例，優(yōu)選甲乙酮約 12 17L、水約1. 2 1. 7L的比例。使奧洛他定溶解于水和酮溶劑的混合溶劑時(shí)的溫度通常約為40 90°C，優(yōu)選約 為50 70°C。溶解后，還可以添加吸附劑(例如氧化鋁、活性炭等)，進(jìn)行脫色、雜質(zhì)的吸 附。吸附劑的量相對(duì)于奧洛他定Ikg約為10 70g，優(yōu)選約為20 50g。在添加吸附劑后， 經(jīng)濾除將吸附劑消除。優(yōu)選使奧洛他定溶解于上述溶劑后，經(jīng)共沸蒸餾將得到的溶液濃縮。共沸蒸餾可 以使用公知的蒸餾方法進(jìn)行。當(dāng)相對(duì)于奧洛他定或其酸加成鹽Ikg使用酮溶劑約10 20L、 水約1 2L時(shí)，蒸餾除去量約為3 15L，優(yōu)選約為5 10L。蒸餾后，由于溶劑量不足，因 此優(yōu)選補(bǔ)加酮溶劑。其補(bǔ)加量約為3 15L，優(yōu)選約為5 10L。在進(jìn)行濃縮操作時(shí)，結(jié)晶 的析出例如在約50 90°C、通常為60 80°C開始，但為了使結(jié)晶熟化，以繼續(xù)攪拌為宜。將溶液冷卻至約0 30°C，優(yōu)選冷卻到約5 20°C，通過過濾析出的結(jié)晶，可以將 其離析。此時(shí)，冷卻速度通常是每1小時(shí)約5 20°C，優(yōu)選每1小時(shí)約5 15°C。可以在 上述冷卻時(shí)或冷卻后，對(duì)溶液進(jìn)行攪拌。在冷卻后對(duì)溶液進(jìn)行攪拌時(shí)，對(duì)攪拌時(shí)間沒有特別 限制，例如是1 100小時(shí)。可以在結(jié)晶析出時(shí)加入酸。作為酸，可以舉出鹽酸、硫酸等，優(yōu)選鹽酸。這些酸可 以單獨(dú)使用，也可以組合兩種以上使用。加入酸的時(shí)期可以在冷卻前也可以在冷卻過程中， 優(yōu)選在冷卻前。酸的添加量相對(duì)于奧洛他定，以質(zhì)子當(dāng)量計(jì)，通常是約0. 5 1. 5當(dāng)量。例 如在使用35%鹽酸時(shí)，相對(duì)于奧洛他定1kg，通常約為100 400g，優(yōu)選約為150 300g。在將結(jié)晶離析時(shí)，可以利用過濾、洗滌、干燥等公知的方法。另外，在本發(fā)明中，11-(3_ 二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革 -2-乙酸也被命名為(11-(3_ 二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_基) 乙酸。實(shí)施例以下，使用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明不限于這些實(shí)施例。實(shí)施例1(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸·鹽酸 鹽的提純?cè)诩兌?6.9%、E Z = 0. 7 99. 3 的粗制(Z)-11-(3_ 二 甲氨基丙叉基)_6， 11-二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸·鹽酸鹽80. 0g(0. 21摩爾)中加入甲乙酮1120ml， 邊攪拌邊加熱到70°C。在該溶液中滴加水112ml，，攪拌20分鐘后使結(jié)晶溶解。加入活性炭2. 4g，在70°C攪拌一個(gè)半小時(shí)后，進(jìn)行過濾除去活性炭。將濾液加熱到75°C，進(jìn)行共沸脫水，蒸餾除去560g。在70°C加入甲乙酮670ml，邊攪拌邊滴加35%鹽酸16g。在70°C熟化 30分鐘后，以每1小時(shí)10°C的比例冷卻，在10°C攪拌16小時(shí)。濾除結(jié)晶后，用已冷卻到10°C的丙酮320ml洗滌結(jié)晶。將得到的結(jié)晶減壓干燥，得 到(Z)-11-(3- 二甲氨基丙叉基)_6，11- 二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸·鹽酸鹽70. 5g。 純度為99.92%，E Z = O. 01 99.99。表觀收率為88%。平均粒徑是17. 6 μ m。實(shí)施例2(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸的提純?cè)诩兌?6. 2 %、E Z = 0. 8 99. 2 的粗制(Z)-11-(3_ 二 甲氨基丙叉基)_6， 11-二氫二苯并[b，e]氧雜革-2-乙酸7. 5kg(20. 1摩爾)中加入甲乙酮105L、水10. 5L和 活性炭0. 2kg，邊攪拌邊加熱到約70°C。在同一溫度下攪拌30分鐘后，過濾活性炭，用將水 0. 75L和甲乙酮7. 5L混合并溫度調(diào)整為70°C的溶劑對(duì)活性炭進(jìn)行洗滌。將濾液以每1小時(shí) 15°C的比例冷卻到30°C，在減壓下在30 35°C的溫度下進(jìn)行共沸脫水，蒸餾除去57. 9kg。 接著，在35°C用3小時(shí)加入甲乙酮72. OL0在約35°C攪拌30分鐘后，以每1小時(shí)10°C的比 例冷卻到10°C，在10°C攪拌3小時(shí)。濾除析出的結(jié)晶后，用已溫度調(diào)整到10°C的丙酮37. 5L洗滌。將得到的結(jié)晶減壓 干燥，得到(Z)-ll_(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸(純度 100%) 6. 0kg。表觀收率為80%。結(jié)晶的平均粒徑是17. 5 μ m。工業(yè)實(shí)用性根據(jù)本發(fā)明可以提供高效且在工業(yè)上有利地提純作為醫(yī)藥品有用的 (Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜革_2_乙酸及其酸加成鹽。
權(quán)利要求
一種(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽的提純方法，其特征在于，使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶劑中，使結(jié)晶從所得的溶液中析出，F(xiàn)PA00001078699600011.tif,FPA00001078699600012.tif,FPA00001078699600013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提純方法，其中，使式(I)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜$-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶劑 中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進(jìn)行濃縮，接著使結(jié)晶從濃縮液中析出，<formula>formula see original document page 2</formula>
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提純方法，其中，使式(I)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜萆-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶 劑中，通過共沸蒸餾將所得的溶液進(jìn)行濃縮，接著在濃縮液中加入酸后，使結(jié)晶析出，<formula>formula see original document page 2</formula>
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的提純方法，其中，使式(I)所示的(Z)-ll-(3-二甲氨基丙叉 基)-6，11_ 二氫二苯并[b，e]氧雜$-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶 劑中，在得到的溶液中加入酸后，使結(jié)晶析出，<formula>formula see original document page 2</formula>
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的提純方法，其中，酸是氯化氫。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的提純方法，其中，酮溶劑是甲乙酮。
全文摘要
本發(fā)明通過使式(I)所示的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽溶解于水和酮溶劑的混合溶劑中，使結(jié)晶從所得的溶液中析出的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸或其酸加成鹽的提純方法，可以高效且在工業(yè)上有利地提純作為醫(yī)藥品有用的(Z)-11-(3-二甲氨基丙叉基)-6，11-二氫二苯并[b，e]氧雜-2-乙酸及其酸加成鹽。
文檔編號(hào)C07D313/12GK101815708SQ20088010994
公開日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2008年10月2日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月12日
發(fā)明者小松慶, 林健人, 桂正, 田中正英 申請(qǐng)人:住友化學(xué)株式會(huì)社