專利名稱：一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝及其制品與應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到中藥單體進(jìn)行粒子增容技術(shù)領(lǐng)域的一項(xiàng)開發(fā)技術(shù)，具體涉及到一種
水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝及其制品與應(yīng)用。
(二)
背景技術(shù)：
白藜蘆醇是醫(yī)藥、化工、食品、化妝品方面的主要原料，具有多種藥理活性，包括抗 氧化活性、抗血小板聚集、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗炎、雌激素樣活性，免疫調(diào)節(jié)以及化學(xué)預(yù)防作用等。 但是白藜蘆醇的水溶性很差，幾乎不溶于水中，其生物利用度很低嚴(yán)重影響了它
在各個(gè)領(lǐng)域中的廣泛應(yīng)用。因此，尋找和開發(fā)出水溶性的白藜蘆醇顆粒，提高其水中溶解度
增加其生物利用度，擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，具有很重大的經(jīng)濟(jì)意義和臨床意義。 對于難溶性藥物來說，其粒子的大小對溶解度有很大的影響，根據(jù)
Ostwald-Freundich方程得知，當(dāng)難溶性藥物的微粒小于100nm時(shí)，難溶性藥物的溶解度隨
粒子的減小而增加。
(三)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于研發(fā)一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝及其制品與應(yīng)用，它
針對白藜蘆醇不溶于水，生物利用度低不適于工業(yè)應(yīng)用的問題，研制出一種可以以很高的
濃度溶解在水中的白藜蘆醇顆粒，解決了白藜蘆醇難溶于水的特性，同時(shí)顆粒達(dá)到100nm
左右，使溶解速度加快，大大提高了生物利用度，擴(kuò)大了白藜蘆醇的應(yīng)用范圍。 本發(fā)明的技術(shù)方案一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝，其特征在于它包括以
下步驟 (1)將0. 7% 1. 5%重量份數(shù)的白藜蘆醇溶解在有機(jī)溶劑中，超聲振蕩配置白藜 蘆醇透明溶液，略帶土黃色； (2)將上述步驟(1)中配置的白藜蘆醇溶液通過恒定的高壓液相泵，泵入到超臨 界流體結(jié)晶設(shè)備中的結(jié)晶釜中，控制結(jié)晶釜中的溫度在35°C 45°C ，壓力在100 150bar ， 噴嘴直徑400um 1500um，調(diào)節(jié)超臨界C02流體與進(jìn)藥速度之比為20g/min :lml/min 80g/min :lml/min ; (3)待進(jìn)藥完畢后，再泵入少量有機(jī)溶劑沖洗管道中的殘留藥液； (4)關(guān)閉高效液相泵，保持原有的溫度、壓力、流速，至超臨界流體沖洗結(jié)晶釜中的
固體15 20分鐘后，關(guān)閉機(jī)器調(diào)節(jié)壓力和溫度成自然狀態(tài)，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。 上述所說的步驟(1)中的有機(jī)溶劑為可以溶解白藜蘆醇的有機(jī)溶劑，包括甲醇、 丙酮及乙醇。 上述所說的步驟(3)中的有機(jī)溶劑為可以溶解白藜蘆醇的有機(jī)溶劑，包括甲醇、 丙酮及乙醇。
3
上述所說的步驟(4)中得到的水溶性白藜戸醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線
衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒，其特征在于所說的水溶性白 藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)，該顆粒外觀性狀 為質(zhì)輕的白色粉末。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒的應(yīng)用，其特征在于水溶性白 藜蘆醇顆粒可應(yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中，添加到水 溶性溶媒中，發(fā)揮白藜蘆醇的生物活性。 本發(fā)明的優(yōu)越性在于(l)本發(fā)明通過此方法改變了難溶性白藜蘆醇的性質(zhì)，使 其水中溶解度顯著提高，水中溶解速度很快，從而解決了其難溶于水的弊端，提高在人體中 的生物利用度，大大擴(kuò)展了白藜蘆醇在實(shí)際中的應(yīng)用；(2)在本發(fā)明中，由于選用了目前國 內(nèi)外先進(jìn)的超臨界流體技術(shù)，使得白藜蘆醇快速結(jié)晶析出，產(chǎn)率達(dá)90%以上，由于白藜蘆醇 在超臨界流體析出很快，使得成品很蓬松，在水中溶解速度很快；(3)超臨界流體結(jié)晶技術(shù) 是一種新的超細(xì)粉體材料制備技術(shù)，就是將固體的有機(jī)溶液與超臨界流體混合，流體氣化、 固體快速析出重結(jié)晶形成超細(xì)粉體的工藝，使用該方法可以制備超細(xì)粉體材料，粒徑可達(dá) 納米級，可以增加難溶性藥物的溶解度；(4)該顆粒加水稀釋后不會使白藜蘆醇從水中析 出，濃度高時(shí)溶液的粘度會增加，濃度在35mg/ml以下時(shí)不會引起水的粘度發(fā)生變化。


圖1為本發(fā)明所涉一種水溶性白藜蘆醇顆粒的X射線衍射圖譜。
圖2為本發(fā)明所涉一種水溶性白藜蘆醇顆粒的電鏡形態(tài)觀察。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1 :一種水溶性白藜蘆醇顆粒，其制備方法如下 (1)將0. 26克的白藜蘆醇溶解在20ml無水乙醇中，加入少量穩(wěn)定劑，超聲振蕩溶 解成淡土黃色透明溶液，得進(jìn)藥樣液； (2)安裝好超臨界流體結(jié)晶設(shè)備裝上1500um噴嘴，設(shè)定超臨界流體系統(tǒng)，結(jié)晶釜
壓力120bar，溫度35tV流速10g/min，待設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定后，以O(shè). 5ml/min通過高效液相泵恒
速泵入超臨界體系，待進(jìn)樣完畢后用無水乙醇沖洗管路中殘留藥液，用C02流體沖洗20min
后，調(diào)節(jié)壓力到大氣壓，自然降溫到室溫，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒，其特征在于所說的水溶性白
藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)，該顆粒外觀性狀
為質(zhì)輕的白色粉末。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒的應(yīng)用，其特征在于水溶性白 藜蘆醇顆?？蓱?yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中，添加到水 溶性溶媒中，發(fā)揮白藜蘆醇的生物活性。 實(shí)施例2 :—種水溶性白藜蘆醇顆粒，其制備方法如下 (1)將0. 20克的白藜蘆醇溶解在20ml甲醇中，加入少量穩(wěn)定劑，超聲振蕩溶解成 淡土黃色透明溶液，得進(jìn)藥樣液； (2)安裝好超臨界流體結(jié)晶設(shè)備裝上1500um噴嘴，設(shè)定超臨界流體系統(tǒng)，結(jié)晶釜壓力120bar，溫度4rC，流速15g/min，待設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定后，以O(shè). 5ml/min通過高效液相泵恒
速泵入超臨界體系，待進(jìn)樣完畢后用無水乙醇沖洗管路中殘留藥液，用C02流體沖洗20min
后，調(diào)節(jié)壓力到大氣壓，自然降溫到室溫，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒，其特征在于所說的水溶性白
藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)，該顆粒外觀性狀
為質(zhì)輕的白色粉末。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒的應(yīng)用，其特征在于水溶性白 藜蘆醇顆?？蓱?yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中，添加到水 溶性溶媒中，發(fā)揮白藜蘆醇的生物活性。 實(shí)施例3 :—種水溶性白藜蘆醇顆粒，其制備方法如下 (1)將0. 26克的白藜蘆醇溶解在20ml丙酮中，加入少量穩(wěn)定劑，超聲振蕩溶解成 淡土黃色透明溶液，得進(jìn)藥樣液； (2)安裝好超臨界流體結(jié)晶設(shè)備裝上400um噴嘴，設(shè)定超臨界流體系統(tǒng)，結(jié)晶釜壓
力150bar，溫度38tV流速30g/min，待設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定后，以0. 5ml/min通過高效液相泵恒
速泵入超臨界體系，待進(jìn)樣完畢后用無水乙醇沖洗管路中殘留藥液，用C02流體沖洗20min
后，調(diào)節(jié)壓力到大氣壓，自然降溫到室溫，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒，其特征在于所說的水溶性白
藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)，該顆粒外觀性狀
為質(zhì)輕的白色粉末。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒的應(yīng)用，其特征在于水溶性白 藜蘆醇顆?？蓱?yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中，添加到水 溶性溶媒中，發(fā)揮白藜蘆醇的生物活性。
實(shí)施例4 :一種水溶性白藜戸醇顆粒，其制備方法如下 (1)將0. 20克的白藜蘆醇溶解在20ml無水乙醇中，加入少量穩(wěn)定劑，超聲振蕩溶 解成淡土黃色透明溶液，得進(jìn)藥樣液； (2)安裝好超臨界流體結(jié)晶設(shè)備裝上1500um噴嘴，設(shè)定超臨界流體系統(tǒng)，結(jié)晶釜
壓力100bar，溫度4rC，流速40g/min，待設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定后，以O(shè). 5ml/min通過高效液相泵恒
速泵入超臨界體系，待進(jìn)樣完畢后用無水乙醇沖洗管路中殘留藥液，用C02流體沖洗20min
后，調(diào)節(jié)壓力到大氣壓，自然降溫到室溫，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒，其特征在于所說的水溶性白
藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)，該顆粒外觀性狀
為質(zhì)輕的白色粉末。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒的應(yīng)用，其特征在于水溶性白 藜蘆醇顆粒可應(yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中，添加到水 溶性溶媒中，發(fā)揮白藜蘆醇的生物活性。
實(shí)施例5 :—種水溶性白藜戸醇顆粒，其制備方法如下 (1)將0. 14克的白藜蘆醇溶解在20ml無水乙醇中，加入少量穩(wěn)定劑，超聲振蕩溶 解成淡土黃色透明溶液，得進(jìn)藥樣液； (2)安裝好超臨界流體結(jié)晶設(shè)備裝上1500um噴嘴，設(shè)定超臨界流體系統(tǒng)，結(jié)晶釜
5壓力120bar，溫度45tV流速40g/min，待設(shè)備運(yùn)行穩(wěn)定后，以O(shè). 5ml/min通過高效液相泵恒
速泵入超臨界體系，待進(jìn)樣完畢后用無水乙醇沖洗管路中殘留藥液，用C02流體沖洗20min
后，調(diào)節(jié)壓力到大氣壓，自然降溫到室溫，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒，其特征在于所說的水溶性白
藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)，該顆粒外觀性狀
為質(zhì)輕的白色粉末。 —種根據(jù)上述工藝方法制得的水溶性白藜蘆醇顆粒的應(yīng)用，其特征在于水溶性白
藜蘆醇顆?？蓱?yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中，添加到水
溶性溶媒中，發(fā)揮白藜蘆醇的生物活性。 以下通過實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明的效果 實(shí)驗(yàn)1 :本發(fā)明水溶性白藜蘆醇溶解度測定 采用高校液相色譜法測定含量高效液相AgilentllOO色譜系統(tǒng)，色譜柱為 Agilent C18柱(4. 6X250mm，5um)，流動(dòng)相色譜純甲醇超純水(40 : 60)，檢測波長 303nm，柱溫30。C，流速0. 8ml/min，進(jìn)樣量20ul。 預(yù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在lml蒸餾水中可以使45mg的白藜蘆醇顆粒處于溶解狀態(tài)，但溶液的 粘度增加，由于未處理的白藜蘆醇樣品水中溶解度幾乎為零，45mg以足足超過開發(fā)應(yīng)用的 要求，故沒有配置出真正的飽和溶液。 取本發(fā)明水溶性白藜蘆醇顆粒35mg加入lml蒸餾水，很快完全溶解成均勻透明溶 液，稀釋10000倍，用前述的高效液相條件進(jìn)行含量測定，溶解度為34. 98mg/ml (n = 6)。
實(shí)驗(yàn)2 :本發(fā)明水溶性白藜蘆醇顆粒X射線掃描分析 儀器條件D8 advance X射線衍射儀(德國bruker公司)——銅靶，入= 0. 154nm，掃描角度3-40° ，速度2。 /min。 如圖1所示，水溶性白藜戸醇顆粒的X射線衍射圖譜在3 25°時(shí)出現(xiàn)很低的饅
頭峰，表明本發(fā)明的水溶性白藜蘆醇是以無定性狀態(tài)存在的。 實(shí)驗(yàn)3 :本發(fā)明水溶性白藜戸醇顆粒電鏡形態(tài)觀察 儀器條件LE01530vp可變壓力場發(fā)射掃描電子顯微鏡(德國LEO公司)，高真空 模式二次電子成像，加速電壓5千伏，工作距離5mm，放大倍數(shù)50千倍。
如圖2所示，水溶性白藜蘆醇顆粒掃描電鏡。觀察到本發(fā)明所述的水溶性白藜蘆 醇顆粒越10nm左右，但有相互團(tuán)聚的現(xiàn)象，并不應(yīng)影響水中溶解度的增加。
權(quán)利要求
一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝，其特征在于它包括以下步驟(1)將0.7％～1.5％重量份數(shù)的白藜蘆醇溶解在有機(jī)溶劑中，超聲振蕩配置白藜蘆醇透明溶液，略帶土黃色；(2)將上述步驟(1)中配置的白藜蘆醇溶液通過恒定的高壓液相泵，泵入到超臨界流體結(jié)晶設(shè)備中的結(jié)晶釜中，控制結(jié)晶釜中的溫度在35℃～45℃，壓力在100～150bar，噴嘴直徑400um～1500um，調(diào)節(jié)超臨界CO2流體與進(jìn)藥速度之比為20g/min1ml/min～80g/min1ml/min；(3)待進(jìn)藥完畢后，再泵入少量有機(jī)溶劑沖洗管道中的殘留藥液；(4)關(guān)閉高效液相泵，保持原有的溫度、壓力、流速，至超臨界流體沖洗結(jié)晶釜中的固體15～20分鐘后，關(guān)閉機(jī)器調(diào)節(jié)壓力和溫度成自然狀態(tài)，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝，其特征在于所說的步 驟(1)中的有機(jī)溶劑為可以溶解白藜蘆醇的有機(jī)溶劑，包括甲醇、丙酮及乙醇。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝，其特征在于所說的步 驟(3)中的有機(jī)溶劑為可以溶解白藜蘆醇的有機(jī)溶劑，包括甲醇、丙酮及乙醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝，其特征在于所說的步 驟(4)中得到的水溶性白藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm， X射線衍射顯示該顆粒處于無 定性狀態(tài)。
5. —種根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝制得的水溶性白 藜蘆醇顆粒，其特征在于所說的水溶性白藜蘆醇顆粒粒徑為50nm 200nm，X射線衍射顯示 該顆粒處于無定性狀態(tài)，該顆粒外觀性狀為質(zhì)輕的白色粉末。
6. —種根據(jù)權(quán)利要求1所說的一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝制得的水溶性白 藜蘆醇顆粒的應(yīng)用，其特征在于水溶性白藜蘆醇顆?？蓱?yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品 添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中，添加到水溶性溶媒中，發(fā)揮白藜蘆醇的生物活性。
全文摘要
一種水溶性白藜蘆醇顆粒的制備工藝為(1)配置白藜蘆醇透明溶液；(2)將配置的白藜蘆醇溶液泵入到超臨界流體結(jié)晶設(shè)備中的結(jié)晶釜中；(3)待進(jìn)藥完畢后沖洗管道中的殘留藥液；(4)關(guān)閉機(jī)器調(diào)節(jié)壓力和溫度成自然狀態(tài)，所得顆粒即為水溶性白藜蘆醇顆粒。所說的水溶性白藜蘆醇顆粒粒徑為50nm～200nm，X射線衍射顯示該顆粒處于無定性狀態(tài)。水溶性白藜蘆醇顆?？蓱?yīng)用在醫(yī)藥、保健食品、飼料、食品添加劑、化妝品以及化工領(lǐng)域中。優(yōu)越性在于本發(fā)明改變了難溶性白藜蘆醇的性質(zhì)，使其水中溶解度顯著提高，水中溶解速度很快；由于白藜蘆醇在超臨界流體析出很快，使得成品很蓬松，在水中溶解速度很快。
文檔編號C07C39/00GK101759531SQ20081015455
公開日2010年6月30日 申請日期2008年12月25日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月25日
發(fā)明者張俊, 鄭洪浩, 郭震, 魏海 申請人:國家納米技術(shù)與工程研究院