專利名稱：頭孢呋辛酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及頭孢呋辛酸的合成方法。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛系列屬第2代頭孢菌素，具有廣譜抗菌作用，顯著特點(diǎn)是對細(xì)菌所產(chǎn)生破 壞藥物作用的水解酶具有高度穩(wěn)定性，從而保障了優(yōu)良的抗菌活性，在臨床應(yīng)用中極少 發(fā)生不良反應(yīng)。
頭孢呋辛最先由葛蘭素威康公司開發(fā)成功并獲得專利。該品于1978年在英國、愛爾 蘭、德國和意大利首先上市，商品名為"西力欣"，隨后在全球許多國家地區(qū)銷售。1987 年12月28日通過美國FDA審批，1988年在美國上市。其由于療效確切，所以被廣泛 應(yīng)用于對抗敏感菌類引起的多種感染。在20世紀(jì)90年代初，該藥已成為世界暢銷抗感 染藥物，1996年專利保護(hù)期滿后仍是P-內(nèi)酰胺類抗感染藥中的佼佼者。其劑型有干混懸 劑、片劑、膠囊、分散片及注射劑等。
目前頭孢呋辛酸的合成方法為
第一步先合成MDCC (去氨甲酰頭孢呋辛)。MDCC的合成以7—氨基頭孢垸酸(7ACA) 和甲氧亞胺基呋喃乙酸銨(SMIA)為原料，先在二氯甲垸、二氯乙垸等體系中將SMIA 做成酰氯，然后和溶解后的7ACA進(jìn)行N—酰化反應(yīng)，再用強(qiáng)堿性環(huán)境將3位的乙?；?解掉，最后在水相中用鹽酸結(jié)晶析出MDCC;第二步MDCC和強(qiáng)氨甲?；噭┞然酋．惽?酸酯(Chlorosulfonylisocyanate——CSI)在四氫呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯等溶劑
中進(jìn)行親核加成得到氯磺?；^孢呋辛，水解后得到頭孢呋辛酸，然后在二氯甲烷、異 丙醇等體系中將產(chǎn)品結(jié)晶。
上述工藝步驟為國內(nèi)外大多數(shù)廠家所采用，經(jīng)過國內(nèi)同行的鉆研改進(jìn)完善，該路線已 經(jīng)達(dá)到較高的水平。第一步的摩爾收率在87%左右，第二步的摩爾收率在90%左右。雖
然這兩步的收率都已經(jīng)比較高，但是第一步中要用到強(qiáng)堿性環(huán)境對e —內(nèi)酰胺類抗生素
破壞性極大，不但影響產(chǎn)品的收率而且對產(chǎn)品的穩(wěn)定性也有破壞性。第二步結(jié)晶過程中 耗費(fèi)大量的有機(jī)溶劑，缺點(diǎn)主要有二 1)生產(chǎn)成本較高，2)有機(jī)相中結(jié)晶不利于雜質(zhì)的去除，影響產(chǎn)品的穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種改進(jìn)的頭孢呋辛酸的合成方法，采用酶法水 解和水相結(jié)晶的思路，以提高收率，降低成本，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性。 本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的-一種頭孢呋辛酸的合成方法，包括如下步驟
(1) 以7—氨基頭孢烷酸和甲氧亞胺基呋喃乙酸銨為原料，先進(jìn)行N—?；磻?yīng)， 再將反應(yīng)產(chǎn)物的3位的乙?；獾簦詈笤谒嘀杏名}酸結(jié)晶析出MDCC;
(2) MDCC和強(qiáng)氨甲?；噭┞然酋．惽杷狨ピ谟袡C(jī)溶劑中進(jìn)行親核加成得到氯磺 ?；^孢呋辛，水解后得到頭孢呋辛酸，然后產(chǎn)品結(jié)晶；
其特征在于步驟(1) 7—氨基頭孢烷酸和甲氧亞胺基呋喃乙酸銨完成N—?；磻?yīng) 后，用頭孢菌素酯水解酶來去除3位的乙?；?，然后在水相中用鹽酸結(jié)晶析出去氨甲酰 頭孢呋辛(MDCC)。
水解的時候避免了采用強(qiáng)堿性環(huán)境，而是采用條件溫和的酶法水解，使得產(chǎn)品的收 率提高8 %以上可達(dá)到93 % ，與此同時可提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。
本發(fā)明更優(yōu)選的技術(shù)方案為步驟(2)所述氯磺?；^孢呋辛是加入定量(一般為 頭孢呋辛酸產(chǎn)品重量的1.5~2.5倍)的純化水水解，然后將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到水相中，讓產(chǎn)品 在純化水(醫(yī)用純化水或電導(dǎo)率小于O.l的水)存在的環(huán)境下結(jié)晶析出。水相環(huán)境結(jié)晶 有利于雜質(zhì)及酸性介質(zhì)的去除，可以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時降低生產(chǎn)成本。頭孢呋辛 酸結(jié)晶時加入水的量為頭孢呋辛酸產(chǎn)品重量的15~20倍。頭孢呋辛酸水解后可通過萃取， 減壓蒸餾等措施將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到水相中。
步驟(1)所述頭孢菌素酯水解酶(市售產(chǎn)品)的用量為產(chǎn)品(MDCC)重量的0. 5~1. 0 倍，在水解過程中控制溶液PH在7.0 7.5之間。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)
提高了產(chǎn)品收率，第一步MDCC產(chǎn)品的收率提高8X以上，可達(dá)到驚人的93%,與此 同時提高了產(chǎn)品的穩(wěn)定性。第二步水相環(huán)境結(jié)晶有利于雜質(zhì)及酸性介質(zhì)的去除，提高了 產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時降低了生產(chǎn)成本。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合實(shí)施例和對比例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。 對比例l:1、 MDCC (去氨甲酰頭孢呋辛)的制備
將二氯甲垸440g， PC15 70g投入干燥的反應(yīng)瓶，降溫至-15 -10。C，加入DMAC 40.2g， SMIA (呋喃乙酸銨)35g，在-5 -3。C保溫反應(yīng)60分鐘。用3X 100ml純化水洗 滌有機(jī)相，洗滌的時候控溫在1(TC以下，分出二氯甲垸層備用。
在另一反應(yīng)瓶中加入純化水300ml， 7ACA40g，用15%的氫氧化鈉溶解澄清，然后 將上面得到的二氯甲烷層加入溶解后的溶液中，攪拌反應(yīng)2小時，并在反應(yīng)的過程中保 持溶液的PH在7.0。反應(yīng)結(jié)束后靜置10分鐘，分出水層，有機(jī)相再用50ml純化水萃取 一次，合并水相，加入甲醇50ml，降溫至-5 -10'C，快速加入15% (質(zhì)量百分?jǐn)?shù))的氫 氧化鈉40g，攪拌反應(yīng)30分鐘后立即加入冰醋酸15g，然后用17。/。的鹽酸調(diào)節(jié)料液PH 至2.2，攪拌15分鐘后過濾，用2X80ml純化水洗滌，40'C真空干燥10小時至水份小于 2.0%，得干品46g，含量96.54%，收率85.36%。 2、頭孢呋辛酸的制備
在潔凈無水的反應(yīng)瓶中加入碳酸二甲酯300ml， MDCC (去氨甲酰頭孢呋辛)20. 0g, 降溫至5'C后快速加入CSI (氯磺酰異氰酸酯)15g，保溫5 10'C反應(yīng)40分鐘，加入純 化水25ml，升溫至30 35'C反應(yīng)60分鐘，耗時卯分鐘慢慢滴加二氯甲烷300ml，降溫 至5'C析晶60分鐘后過濾，40'C真空干燥8小時得干品18.8g，含量98.11%，水分0.85%， 收率88.23%。
實(shí)施例1:
1、 MDCC (去氨甲酰頭孢呋辛)的制備
按對比例1的制備步驟，在水相合并后改用頭孢菌素酯水解酶去除3位的乙?；?， 加入固相頭孢菌素酯水解酶24.25 g，不斷用15% (質(zhì)量百分?jǐn)?shù))的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH， 使得溶液的PH控制在7.0-7.5之間，直至反應(yīng)液的PH穩(wěn)定不變，結(jié)晶程序也同對比例 1。烘干后得干品48.5g，含量96.22%，收率92.50%。
2、 頭孢呋辛酸的制備
按照對比例l的制備，加入純化水水解結(jié)束，再次加入純化水320ml，用固體碳酸 鈉調(diào)節(jié)料液？11值在6.0~6.2之間，靜置10分鐘，分出水層，用17% (質(zhì)量百分?jǐn)?shù))的 鹽酸結(jié)晶，過濾后用2X80ml純化水洗滌，干燥得干品19. 6g。含量98. 38%，水分0. 97%， 收率91.24%。在60'C加速10天產(chǎn)品顏色小于8ft水平，達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先(而對比例制得的 產(chǎn)品顏色在60'C加速10天產(chǎn)品顏色為10ft水平)。
實(shí)施例21、 MDCC (去氨甲酰頭孢呋辛)的制備
按對比例1的制備步驟，在水相合并后改用頭孢菌素酯水解酶去除3位的乙酰基， 加入固相頭孢菌素酯水解酶45g，不斷用15%的氫氧化鈉調(diào)節(jié)PH，使得溶液的PH控制 在7.0~7.2之間，直至反應(yīng)液的？11穩(wěn)定不變，結(jié)晶程序也同對比例1。烘干后得干品49.18， 含量96.72%，收率93.10%。
2、 頭孢呋辛酸的制備
按照對比例1的制備，加入純化水水解結(jié)束，再次加入純化水320ml，嚴(yán)格控制夾 套溫度在35~40°C，真空度在0.09 0.095MPa，減壓蒸餾1~2小時至碳酸二甲酯基本沒 有，降溫，過濾。過濾后用2X80ml純化水洗滌，干燥得干品19.3g。含量98. 11%，水 分0.88%，收率90. 76%。
權(quán)利要求
1、一種頭孢呋辛酸的合成方法，包括如下步驟(1)以7-氨基頭孢烷酸和甲氧亞胺基呋喃乙酸銨為原料，先進(jìn)行N-?；磻?yīng)，再將反應(yīng)產(chǎn)物的3位的乙?；獾?，最后在水相中用鹽酸結(jié)晶析出去氨甲酰頭孢呋辛；(2)去氨甲酰頭孢呋辛和強(qiáng)氨甲酰化試劑氯磺酰異氰酸酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核加成得到氯磺?；^孢呋辛，水解后得到頭孢呋辛酸，然后產(chǎn)品結(jié)晶；其特征在于步驟(1)7-氨基頭孢烷酸和甲氧亞胺基呋喃乙酸銨完成N-?；磻?yīng)后，用頭孢菌素酯水解酶來去除3位的乙?；缓笤谒嘀杏名}酸結(jié)晶析出去氨甲酰頭孢呋辛。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酸的合成方法，其特征在于步驟(2)所述頭孢 呋辛酸是在純化水存在的環(huán)境下結(jié)晶析出。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的頭孢呋辛酸的合成方法，其特征在于步驟(2)所述頭孢 呋辛酸結(jié)晶時加入水的量為頭孢呋辛酸產(chǎn)品重量的15~20倍。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酸的合成方法，其特征在于步驟(2)所述頭孢 呋辛酸水解后通過萃取，減壓蒸餾的措施將產(chǎn)品轉(zhuǎn)移到水相中。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢呋辛酸的合成方法，其特征在于步驟(1)所述頭孢 菌素酯水解酶的用量為去氨甲酰頭孢呋辛產(chǎn)品重量的0. 5~1. 0倍，在水解過程中控制溶 液PH在7. (T7.5之間。
全文摘要
頭孢呋辛酸的合成方法，包括步驟(1)以7-氨基頭孢烷酸和甲氧亞胺基呋喃乙酸銨為原料，先進(jìn)行N-酰化反應(yīng)，再將反應(yīng)產(chǎn)物的3位乙酰基水解掉，最后在水相中用鹽酸結(jié)晶析出MDCC；(2)MDCC和強(qiáng)氨甲酰化試劑氯磺酰異氰酸酯在有機(jī)溶劑中進(jìn)行親核加成得到氯磺?；^孢呋辛，水解后得到頭孢呋辛酸，然后產(chǎn)品結(jié)晶。本發(fā)明的主要技術(shù)特點(diǎn)是步驟(1)水解的時候避免了采用強(qiáng)堿性環(huán)境，而是采用條件溫和的酶法水解，使得產(chǎn)品的收率提高8％以上可達(dá)到93％，與此同時可提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性。步驟(2)頭孢呋辛酸在水相環(huán)境結(jié)晶，有利于雜質(zhì)及酸性介質(zhì)的去除，可以提高產(chǎn)品的穩(wěn)定性，同時降低生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D501/00GK101289456SQ20081001649
公開日2008年10月22日 申請日期2008年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月7日
發(fā)明者劉成學(xué), 磊 周, 陳傳貴 申請人:沂源鑫泉化工有限公司