專利名稱：：化合物的制作方法化合物本發(fā)明涉及嘧啶衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其具有細(xì)胞周期抑制活性，并相應(yīng)地可使用它們的抗細(xì)胞增殖(例如抗癌)活性，因此用于人或動(dòng)物體的治療方法。本發(fā)明還涉及制備所述嘧啶衍生物的方法、包含它們的藥物組合物和它們?cè)谒幬镏苽渲械挠猛?，該藥物在溫血?jiǎng)游锢缛酥杏糜诋a(chǎn)生抗細(xì)胞增殖作用。細(xì)胞周期對(duì)細(xì)胞的成活、調(diào)節(jié)和增殖很重要，并且需要高度調(diào)節(jié)，保證以及時(shí)和有序的方式進(jìn)行每個(gè)階段。整個(gè)細(xì)胞周期的細(xì)胞進(jìn)展源于一些依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶(CDK)家族成員的順序活化和去活化。CDKs的活化取決于它們與被稱為細(xì)胞周期蛋白的胞內(nèi)蛋白家族的相互作用。細(xì)胞周期蛋白與CDKs結(jié)合，并且這種結(jié)合對(duì)細(xì)胞內(nèi)的CDK活性是必不可少的。在細(xì)胞周期的不同點(diǎn)表達(dá)和降解不同的細(xì)胞周期蛋白，以保證在整個(gè)細(xì)胞周期進(jìn)展的正確順序中出現(xiàn)CDKs的活化和失活。此外，CDKs在許多癌基因信號(hào)路徑的下游出現(xiàn)。由細(xì)胞周期蛋白的上調(diào)和Z或內(nèi)生抑制物的消失而造成的CDK活性的失調(diào)，似乎成為促有絲分裂的信號(hào)路徑和胂瘤細(xì)胞的增殖之間的重要軸心。相應(yīng)地，人們認(rèn)為，細(xì)胞周期激酶的抑制劑，特別是CDK1、CDK2、CI)K4和CDK6的抑制劑(分別在G2/M、Gl/S-S-G2/M和Gl-S相運(yùn)轉(zhuǎn))，作為細(xì)胞增殖的活性抑制劑應(yīng)該是有價(jià)值的，例如作為溫血?jiǎng)游锇┘?xì)胞的生長(zhǎng)抑制劑。還認(rèn)為肺瘤細(xì)胞高度取決于RNA聚合酶II的連續(xù)轉(zhuǎn)錄活性，從而保持抗凋亡蛋白的合適水平，和確保肺瘤細(xì)胞成活率。特別已知CDK1、CDK7、CDK8和CDK9通過(guò)蛋白的C端區(qū)域的磷酸化來(lái)調(diào)節(jié)RNA聚合酶II的活性。由此，通過(guò)這些CDKs的抑制劑來(lái)抑制RNA聚合酶II的活性，可以在腫瘤細(xì)胞中促進(jìn)前凋亡效果。人們期望，抑制細(xì)胞周期激酶對(duì)于治療與異常細(xì)胞周期和細(xì)胞增殖例如癌(實(shí)體腫瘤和白血病)、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、卡波濟(jì)氏肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎、骨骼疾病和帶有視—兩膜血管增殖的眼睛疾病有關(guān)的疾病狀況是有價(jià)值的。W()02/20512、WO03/076435、WO03/076436、WO03/076434、WO03/076433和WO04/101549描述了具有抑制細(xì)胞周期激酶作用的某些2-苯胺基-4-咪唑基嘧啶衍生物。本發(fā)明基于下列發(fā)現(xiàn)新化合物具有抑制CI)K2的效果，并由此具有抗細(xì)胞增殖性能。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了式(I)的化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>R3、R4、W和Rs獨(dú)立地選自氫和任選被羥基取代的曱基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。術(shù)語(yǔ)"由素"是指氟、氯、溴和碘。本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)可接受的鹽是例如本發(fā)明化合物(其是充分堿性的)的酸加成鹽，例如與例如無(wú)機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、檸檬酸或馬來(lái)酸的酸加成鹽。此外，充分酸性的本發(fā)明化合物的合適的藥學(xué)可接受的鹽是堿金屬鹽，例如鈉或鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽，銨鹽，或與有機(jī)堿成的鹽，該有機(jī)堿提供生理學(xué)可接受的陽(yáng)離子，例如與曱胺、二曱胺、三曱胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺成的鹽。包含羧基或羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯是例如在人或動(dòng)物體內(nèi)水解而產(chǎn)生母體酸或醇的藥學(xué)可接受的酯。羧基的合適的藥學(xué)可接受的酯包括d-6烷氧基曱基酯例如曱氧基曱基酯，C,-6烷酰氧基曱基酯例如新戊酰氧基曱基酯，酞基(phthalidyl)酯，C3-8環(huán)烷氧基羰基氧基C,.6烷基酯例如l-環(huán)己基羰基氧基乙基酯；1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-2-酮基曱基酯例如5-曱基-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-2-酮基曱基酯；和C,-6烷氧基羰基氧基乙酯，例如1-甲氧基羰基氧基乙基酯，并且可以在本發(fā)明化合物中的任何羧基處形成。包含羥基的式(I)化合物的體內(nèi)可水解的酯包括無(wú)機(jī)酯例如磷酸酯和a-酰氧烷基醚，和由于酯的體內(nèi)水解而分解得到母體羥基的相關(guān)化合物。a-酰氧烷基醚的例子包括乙酰氧基曱氧基醚和2，2-二曱基丙?；趸?曱氧基醚。形成鞋基的體內(nèi)可水解的酯的選項(xiàng)包括烷?；?，笨甲?；?，苯乙酰和取代的苯曱?；捅揭阴?，烷氧羰基(得到烷基碳酸酯)，二炕基氨基曱?；蚇-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(得到氨基曱酸酯)，二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯曱?；系娜〈睦影▎徇瓦哙夯?piperazino),其從環(huán)中的氮原子通過(guò)亞甲基與苯曱?；h(huán)的3或4位連接。本發(fā)明涉及具有CDK抑制活性的式(I)化合物的任何和所有互變異構(gòu)形式。還應(yīng)該理解，某些式(I)的化合物可以以溶劑化和未溶劑化的形式存在，例如水合式。應(yīng)該理解，本發(fā)明包括所有的這種具有CDK抑制活性的溶劑化形式。變量基團(tuán)的具體意義如下。這種意義可以在合適的情況下與在上文或在下文中的任一項(xiàng)定義、權(quán)利要求或?qū)嵤┓桨敢黄鹗褂谩"是氫。iV是囟素。R'是氟。R'是氯。R'是氫、氟或氯。R'是氫、氟、氯或氰基。R2是氫。1《2是卣素。R2是氟。R2是氯。W是氫或氟。113是氫。R3是曱基。W是氫或曱基。W是任選被羥基取代的甲基。R4是氫。W是曱基。R4是任選被羥基取代的曱基。R4是氫或曱基。113和w是氳或曱基。R5是氫。RS是曱基。R5是任選被羥基取代的曱基。116是氫。R6是曱基。w是任選被羥基取代的曱基。w是氫或曱基。R3和iC兩個(gè)都是氫。R3和R"兩個(gè)都是曱基。R5和116兩個(gè)都是氬。RS和RS兩個(gè)都是曱基。1《5和RS的其中一個(gè)是曱基，另一個(gè)是氫或曱基。W和W的其中一個(gè)是氫，另一個(gè)是甲基。因此，本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了式(I)的化合物，其中R'是氫、氟、氯或氰基；1《2是氫或氟；W和114是氫或曱基；Rs和Rs的其中一個(gè)是曱基，另一個(gè)是氫或甲基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。因此，本發(fā)明的進(jìn)一步方面提供了式(I)的化合物，其中R'是氫、氟或氯；lC是氬或氟；1義3和R"兩個(gè)都是氬或兩個(gè)都是甲基；rs和Rs的其中一個(gè)是曱基，另一個(gè)是氫或曱基；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明的優(yōu)選化合物是實(shí)施例的任一項(xiàng)或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。本發(fā)明的優(yōu)選方面是涉及式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽的那些。本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了制備式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法(其中變量基團(tuán)如式(I)所定義，除非另作說(shuō)明)包括方法a)式(II)的嘧啶，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>(II)其中L是可取代的基團(tuán)；與式(III)的苯胺進(jìn)行反應(yīng):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>或方法b)對(duì)于其中R1不是氰基的式(I)化合物；式(IV)的化合物,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(V)其中T是O或S;Rx可以相同或不同方法c)式(VI)的酸，并且選自C,—6烷基；或<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或其活化衍生物；與式(VII)的胺進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>或方法d)式(vm)的嘧啶，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>與式(IX)的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(IX)其中Y是可取代的基團(tuán)如果需要的話，其后i)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。L是可取代的基團(tuán)，L的合適意義是例如卣素或石黃酰氧基，例如氯、溴、曱磺酰氧基或曱笨-4-磺酰氧基。Y是可取代的基團(tuán)，Y的合適意義是例如卣素或磺酰氧基，例如溴、碘或三氟曱磺酰氧基。優(yōu)選Y是碘。上述反應(yīng)的具體反應(yīng)條件如下。方法a)式(II)的嘧啶和式(III)的苯胺可以一起反應(yīng)i)在合適溶劑例如酮例如丙酮、或醇例如乙醇或丁醇、或芳烴例如甲笨或N-曱基吡咯烷的存在下，任選在合適酸例如無(wú)機(jī)酸例如鹽酸或硫酸、或有機(jī)酸例如乙酸或曱酸(或合適^^易斯酸)的存在下，在0。C至回流溫度范圍內(nèi)，優(yōu)選回流溫度；或ii)在標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下(例如參見(jiàn)爿m.C&w.Xoc.,118,7215;,/.C7ze亂119，8451;丄C7ze肌，62,1568和6066)，例如在乙酸鈀的存在下，在合適溶劑例如芳族溶劑例如曱苯、苯或二曱笨與合適堿例如無(wú)機(jī)堿例如碳酸銫或有機(jī)堿例如叔丁醇鉀中，在合適配體例如2，2'-雙(二苯基膦基(phosphino))-l，l'-聯(lián)萘的存在下，在25至8()"C范圍內(nèi)的溫度下。其中L是氯的式(II)的嘧啶可以按照反應(yīng)路線1制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(Ila)反應(yīng)3各線1式(III)的苯胺是可商購(gòu)化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或它們利用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法b)式(IV)化合物和式(V)化合物在合適溶劑例如N-曱基吡咯烷酮或丁醇中、在100-20(TC的溫度范圍內(nèi)(優(yōu)選在150-170。C范圍內(nèi))一起反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在合適堿例如氫化鈉、甲醇鈉或碳酸鉀的存在下進(jìn)行。反應(yīng)3各線2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>l-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)乙酮(Va)是WO03/076436中的方法3。式(IV)的化合物是可商購(gòu)化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或它們利用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法c)在合適偶合試劑的存在下，酸和胺可以一起偶合?？梢允褂帽绢I(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)肽偶合試劑作為合適的偶合試劑，或例如羰二咪唑和二環(huán)己基-碳二亞胺，任選在催化劑的存在下，例如二曱基氨基口比口定或4-p比咯烷基吡咬，任選在石成的存在下，例如三乙胺、吡。定或2，6-二-烷基-他啶，例如2，6-二曱基吡啶或2，6-二-叔丁基吡啶。合適溶劑包括二曱基乙酰胺、二氯甲烷、苯、四氫呋喃和二曱基曱酰胺。偶合反應(yīng)可以方便地在-40至4(TC的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。合適的活化酸衍生物包括酸卣化物，例如酰基氯，和活性酯，例如五氟苯基酯?；衔锱c胺的這類反應(yīng)在本領(lǐng)域?yàn)榇蠹宜熘?，例如它們可以在堿例如上述那些堿的存在下和在合適溶劑例如上述那些溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以方{更地在-40至4(TC的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。式(VI)的化合物可以通過(guò)修改方法a)或b)來(lái)制備。式(VII)的胺是可商購(gòu)的化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或它們利用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。方法d)式(VIII)的化合物和式(IX)的胺可以在如方法a所述的標(biāo)準(zhǔn)Buchwald條件下一起反應(yīng)式(vm)化合物的合成描述在反應(yīng)路線i中。式(IX)的化合物是可商購(gòu)化合物，或它們?cè)谖墨I(xiàn)中是已知的，或它們利用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)方法來(lái)制備。應(yīng)理解，在本文提及的一些反應(yīng)中，可能需要/期望保護(hù)化合物中的任何敏感基團(tuán)。需要或期望保護(hù)的情況和保護(hù)的合適方法，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是已知的。可以按照標(biāo)準(zhǔn)實(shí)踐使用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)(舉例i兌明，參見(jiàn)T.W.Green,ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,JohnWileyandSons,1991)。由此，如果反應(yīng)物包括基團(tuán)例如氨基、羧基或羥基，可能期望的是在本文提及的一些反應(yīng)中保護(hù)該基團(tuán)。氨基或烷基氨基的合適保護(hù)基團(tuán)是例如?；?，例如烷?；缫阴；?，烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基或叔丁氧基羰基，芳基甲氧基羰基，例如千氧基羰基或芳?；?，例如苯曱?；Ｉ鲜霰Ｗo(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。由此，例如，酰基例如烷?；蛲檠豸驶蚍减；?，可以例如通過(guò)用合適堿例如堿金屬氫氧化物例如氬氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘撸；缡宥⊙豸驶?，可以例如通過(guò)用合適酸(例如鹽酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸)處理來(lái)除去，對(duì)于芳基曱氧羰基例如千氧羰基，可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化或通過(guò)用路易斯酸例如三(三氟乙酸)硼處理來(lái)除去。對(duì)于伯氨基的合適的備選的保護(hù)基團(tuán)是例如鄰苯二曱酰，其可以通過(guò)用烷基胺例如二曱基氨基丙胺或用肼處理來(lái)除去。羥基的合適的保護(hù)基團(tuán)是例如?；?，例如烷酰基例如乙?；减；绫綍貂；?，或芳曱基例如節(jié)基。上述保護(hù)基團(tuán)的脫保護(hù)條件必須隨保護(hù)基團(tuán)的選擇而變化。由此，例如，?；缤轷；蚍减；梢岳缤ㄟ^(guò)用合適石咸例如石咸金屬氫氧化物例如氫氧化鋰或氫氧化鈉水解來(lái)除去?；蛘撸瑢?duì)于芳曱基例如千基，可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化來(lái)除去。羧基的合適的保護(hù)基團(tuán)是例如酯化基團(tuán)，例如曱基或乙基，其可以例如通過(guò)用石咸例如氫氧化鈉水解來(lái)除去，或例如^又丁基，其可以例如通過(guò)用酸例如有機(jī)酸例如三氟乙酸處理來(lái)除去，或例如千基，其可以例如通過(guò)用催化劑例如碳載鈀氫化來(lái)除去。在使用化學(xué)領(lǐng)域熟知的傳統(tǒng)方法的合成中，可以在任何適當(dāng)?shù)牟襟E除去保護(hù)基團(tuán)。按照上文中的陳述，本發(fā)明所定義的化合物具有抗細(xì)胞增殖活性，例如抗癌活性，據(jù)信其源自化合物的CDK抑制活性。這些性能可以例如〗吏用下面列出的方法進(jìn)行評(píng)價(jià)試驗(yàn)使用下列縮寫HEPES是N-[2-羥乙基]哌。秦-N'-[2-乙磺酸]DTT是二硫蘇糖醇PMSF是苯基曱基磺?；飳⒒衔镌隗w外激酶試驗(yàn)中在96孔規(guī)格(平皿)中進(jìn)行測(cè)試，使用閃爍近似測(cè)定法(SPA-從Amersham獲得)，測(cè)定引入到試驗(yàn)底物(GST-成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白；GST-Rb)中的[Y-33-P]-三磷酸腺苷。在每個(gè)孔中放置試驗(yàn)化合物(在DMSO和水中稀釋至合適的濃度)，在對(duì)照孔中放置roscovitine作為抑制劑對(duì)照物或DMSO作為陽(yáng)性對(duì)照。將大約0.2^1的CDK2/細(xì)胞周期蛋白E部分純化的酶(數(shù)量取決于酶活性)(在25nl培養(yǎng)緩沖液中稀釋)加入到每個(gè)孔中，然后加入20(alGST-Rb/ATP/ATP33混合物(包含0.5[igGST-Rb和0.2fiMATP和0.14la(〕i[y-33-P卜三磷酸腺苷，在培養(yǎng)緩沖液中)，并將得到的混合物平緩搖動(dòng)，然后在室溫下培養(yǎng)60分鐘。然后向每個(gè)孔中加入150(aL終止溶液(包含0.8mg/孔的A蛋白-PVTSPA珠粒(Amersham))，20pM/孔的抗谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶，兔子IgG(從MolecularProbes獲得)，61mMEDTA和50mMHEPES(pH值7.5,包含0.05%疊氮化鈉)。用T()pseal-S平皿密封器來(lái)密封平皿，放置兩個(gè)小時(shí)，然后在25()()rpm(1124xg.)下旋轉(zhuǎn)5分鐘。將平皿在Topcount上讀數(shù)，每孔30秒鐘。用于稀釋酶和底物混合物的培養(yǎng)緩沖液包含50mMHEPES(pH7.5)、10mMMnCl2、1mMDTT、100|aM釩酸鈉、100NaF、10mM甘油磷酸鈉、BSA(lmg/ml，最終濃度)。試驗(yàn)底物在該試驗(yàn)中，僅僅使用一部分成一見(jiàn)網(wǎng)膜細(xì)胞瘤蛋白(Science1987Mar13;235(4794):1394-1399;LeeW.H.,BooksteinR,，HongF.，YoungL丄，ShewJ.Y.,LeeE.Y.)，與GST標(biāo)記物融合。進(jìn)行編碼氨基酸379-928的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤基因(從成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤質(zhì)粒ATCCpUlbRNL獲得)的PCR,并將該順序克隆到pGEx2T融合載體(SmithD.B.和Johnson,K.S.Gene67，31(1988)中;其包含誘導(dǎo)型表達(dá)的tac促進(jìn)劑，用于任何大腸桿菌宿主的內(nèi)部laciq基因，和凝血因子裂解的編碼區(qū)-從PharmaciaBiotech獲得)，其用于擴(kuò)增氨基酸792-928。將該順序再次克隆到pGEx2T中。使用標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)型表達(dá)技術(shù)，將如此獲得的成視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤792-928序列在大腸桿菌(BL21(DE3)pLysS細(xì)胞)中表達(dá)，并如下純化。將大腸桿菌膏體再懸浮在10ml/g的NETN緩沖液(50mMTris(pH值7.5),20mMNaCl，1mMEDTA，0.5%v/vNP-40,1mMPMSF,1叢g/ml亮月太i:(leupeptin),1j^g/ml4卬月太酵(apr()tinin)禾口1ag/ml4卬胃狀)中，并且將每100ml組織均漿超聲處理2x45秒鐘。離心之后，將上清液裝填到10ml谷胱甘肽瓊脂糖柱(PharmaciaBiotech,Herts,UK)上，用NETN緩沖液洗滌。用激酶緩沖液(50mMHEPES(pH值7.5)，10mMMgCl2，1mMDTT,1mMPMSF,1fig/ml亮肽素，1fig/ml抑肽酶和1(ig/ml抑胃肽)洗滌之后，用50mM還原型谷胱甘肽(在激酶緩沖液中)洗脫蛋白。收集包含GST-Rb(792-927)的餾份，并以激酶緩沖液為背景進(jìn)行滲析過(guò)夜。使用8-16%Tris-甘氨酸凝膠(Novex,SanDiego，USA)，通過(guò)十二烷硫酸鈉(SDS)PAGE(聚丙烯酰胺凝膠)分析CDK2和細(xì)胞周期蛋白E使用HeLa細(xì)胞和活化的T細(xì)胞mRNA作為才莫板，通過(guò)逆轉(zhuǎn)錄酶-PCR分離CDK2和細(xì)胞周期蛋白E的開(kāi)放讀框，并克隆到昆蟲(chóng)表達(dá)載體pVL1393(從Invitrogen1995獲得，目錄號(hào)V1392-20)中。然后在昆蟲(chóng)SI<、21細(xì)胞系統(tǒng)(衍生自草地夜蛾(FallArmyWorm)的卵巢組織的SpodoptemFmgiperda細(xì)胞-可商購(gòu))中，將CDK2和細(xì)胞周期蛋白E進(jìn)行二重表達(dá)[使用標(biāo)準(zhǔn)病毒Baculogold協(xié)同感染技術(shù)]。細(xì)胞周期蛋白E/CDK2的制備實(shí)例下列實(shí)例提供了細(xì)胞周期蛋白E/CDK2在SF21細(xì)胞中的詳細(xì)制備(在TC100+10%FBS(TCS)+0.2%Pl腦nic中)，對(duì)于細(xì)胞周期蛋白E和CDK2的每個(gè)病毒，SF21細(xì)胞具有雙重感染MOI3。將SF21細(xì)胞在滾瓶培養(yǎng)物中培育至2.33xl()S個(gè)細(xì)胞/m1,用于接種10x500ml滾瓶(0.2xlOE6細(xì)胞/ml)。將滾瓶在滾筒裝置上、在28°C培養(yǎng)。3天(72小時(shí))之后，將細(xì)胞計(jì)數(shù)，得到2個(gè)瓶的平均值是1.86xlOE6個(gè)細(xì)胞/ml(99。/。成活)。然后將培養(yǎng)物用雙重病毒以MOI3對(duì)每個(gè)病毒進(jìn)行感染。將病毒混合在一起，而后加成到培養(yǎng)物中，將培養(yǎng)物放回到28。C的滾筒裝置上。在2天(48小時(shí))的后感染后，采集5升培養(yǎng)物。采集的全部細(xì)胞數(shù)是.58xl()E6個(gè)細(xì)胞/ml(99。/o成活)。在4。C,在HeraeusOmnifuge2.0RS中，以25()0rpm、于30分鐘將細(xì)胞從250毫升的洗液中旋出。除去上清液。CI)K2和細(xì)胞周期蛋白E的部分共同純化將SOl細(xì)胞再懸浮在溶解緩沖液(50mMTris(pH值8.2),10mMMgCl2，1mMDTT，10mM磷酸甘油(glycerophosphate),0.1mM原4凡商殳4內(nèi)，0.1mMNaF,1mMPMSF,1|ag/ml亮月太素牙口1|ag/ml卞卩月太酵)中，并在lOmlDounce勻漿器中均化2分鐘。離心之后，將上清液裝填到PorosHQ/M1.4/100陰離子交換柱(PEBiosystems,Hertford,UK)上。將CDK2和細(xì)胞周期蛋白E共同洗脫，在開(kāi)始時(shí)以0-1MNaCl梯度洗脫(在缺少蛋白酶抑制劑的溶解緩沖液中操作)，超過(guò)20個(gè)柱體積。共同洗脫通過(guò)蛋白質(zhì)印跡(westemblot)檢查，使用抗CDK2和抗纟田月包周期蛋白E4元體兩者(SantaCmzBiotechnology，California,US)。用類似方法設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以評(píng)價(jià)可以建立的CDK1和CDK4的抑制?？梢耘c細(xì)胞周期蛋白A或細(xì)胞周期蛋白E(參見(jiàn)EMBL登記號(hào)M73812)一起使用CI)K2(EMBL登記號(hào)X62071),這種試驗(yàn)的更詳細(xì)資料包含在PCT國(guó)際出版物No.W099/21845中，在此將其中有關(guān)的Biochemical&BiologicalEvaluation部分引入作為參考。盡管式(I)化合物的藥理學(xué)性能隨結(jié)構(gòu)改變而變化，但通常式(I)化合物所具有的活性可以用250(iM至InM范圍的ICsQ濃度或劑量表示。當(dāng)在體外試驗(yàn)中進(jìn)行上述試驗(yàn)時(shí)，實(shí)施例2的CDK2抑制活性的測(cè)量結(jié)果為IC5o值=3nM。按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(1)的嘧啶衍生物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的結(jié)合。組合物可以是適于口服的形式，例如片劑或膠嚢，腸胃外注射形式(包括靜脈內(nèi)，皮下，肌內(nèi)，血管內(nèi)或輸液)的無(wú)菌溶液、懸浮液或乳液，用于表面給予的油膏或乳膏形式，或用于直腸給予的栓劑形式。通常，可以使用常規(guī)賦形劑、用常規(guī)方式制備上述組合物。通常，以動(dòng)物的每平方米身體面積5-5000mg范圍內(nèi)的單位劑量，即大約0.1-80mg/kg,將式(l)的化合物給予溫血?jiǎng)游?，并且通常一是供治療有效劑量。單位劑量形式例如片劑或膠嚢將通常包含例如1-250mg的活性組分。優(yōu)選，使用1-50mg/kg范圍內(nèi)的日劑量。然而，日劑量將必須根據(jù)所治療的宿主、具體給藥途徑和所治療疾患的嚴(yán)重程度進(jìn)行改變。相應(yīng)地，治療任何具體患者的專業(yè)人員可以確定最佳劑按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯用于人或動(dòng)物體治療的治療方法。我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所定義的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，是有效的細(xì)胞周期抑制劑(抗細(xì)胞增殖藥劑)，認(rèn)為這種性能是由它們的CDK抑制性能產(chǎn)生的。相應(yīng)地，期望本發(fā)明的化合物可有效用于治療單獨(dú)或部分地由CDK酶介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)癥狀，即化合物可以在需要這種治療的溫血?jiǎng)游镏杏糜诋a(chǎn)生CDK抑制效果。由此，本發(fā)明化合物提供了治療惡性細(xì)胞增殖的方法，其特征在于抑制CDK酶，即通過(guò)抑制CDKs，化合物可以用于產(chǎn)生單獨(dú)或部分介導(dǎo)的抗增殖效果和潛在凋亡效果。尤其是，通過(guò)抑制CDK2、CDK4和/或CDK6,尤其是CDK2，抑制效果是通過(guò)防止進(jìn)入或發(fā)展到S期而產(chǎn)生的，并且通過(guò)抑制CDK1,防止進(jìn)入或發(fā)展到M期。利用CDK1、CI)K7、CI)K8和特別是CDK9的抑制，通過(guò)向下調(diào)節(jié)RNA聚合酶II活性，還可以設(shè)計(jì)凋亡效果。期望本發(fā)明的這種化合物具有廣泛的抗癌性能，因?yàn)镃I)Ks和許多普通人類癌癥有牽連，例如白血病和乳房癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌和卵巢癌。由此，人們期望本發(fā)明的化合物將具有針對(duì)癌癥的抗癌活性。此外，人們期望本發(fā)明的化合物針對(duì)白血病、淋巴惡性肺瘤和實(shí)體月中瘤例如組織(例如肝、腎臟、前列腺和胰腺)中的惡性腫瘤和肉瘤具有活性。尤其是，期望本發(fā)明的這種化合物可以有利地減緩原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤(例如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺和皮膚腫瘤)的生長(zhǎng)。更尤其是，期望本發(fā)明的這種化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，抑制那些與CDKs有關(guān)的原發(fā)性和復(fù)發(fā)性實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)，尤其是生長(zhǎng)和擴(kuò)散顯著地取決于CDKs的那些腫瘤，包括例如結(jié)腸、乳房、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。進(jìn)一步的，期望本發(fā)明的化合物在很寬的范圍內(nèi)針對(duì)其它細(xì)胞增殖疾病具有活性，其它疾病狀態(tài)包括白血病、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎、骨骼疾病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼睛疾病。由此，按照本發(fā)明的該方面，提供了用作藥物的上文所定義的式(l)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制效果。在本發(fā)明的一方面，細(xì)胞周期抑制效果指的是抑制CDK1。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，其是指CDK2的抑制。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，其是指CDK4的抑制。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，其是指CDK5的抑制。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，其是指CDK6的抑制。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，其是指CDK7的抑制。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，其是指CDK8的抑制。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，其是指CDK9的抑制。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于產(chǎn)生it細(xì)月包增歹直(anticell-proliferation)j丈果。學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酷i制備藥物中的用i，該藥物^于;生CI)K2抑制效果。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療拖癥。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療白血病(leukaemias)或淋巴惡性月中瘤(lymphoidmalignancies)或乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬(psoriasis)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)、皮月夫多發(fā)性出血性肉瘤(Kaposi'ssarcoma)、血管瘤(haemangioma)、急性和慢性腎病(nephropathies)、粉瘤(atheroma)、動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis)、動(dòng)脈再狹窄(arterialrestenosis)、自身免疫疾病(autoimmunedisease)、急性和慢性炎(acutechronicinflammation)、骨骼疾病和具有視網(wǎng)月莫血管增殖(retinalvesselproliferation)的眼睛疾病。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在需要治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生細(xì)胞周期抑制效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在需要治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗細(xì)胞增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在需要治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生CDK2抑制效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在需要治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在需要治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱籽』蛄馨蛺盒噪狭龌蛉榘⒎伟?、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了在需要治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱?、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎、骨骼疾病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼睛疾病的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用作藥物。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制效果。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖效果。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(l)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于產(chǎn)生CDK2抑制效果。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療癌癥。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療白血病或淋巴惡性肺瘤或乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了藥物組合物，其包含上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體，用于治療癌癥、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎、骨骼疾病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼睛疾病。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生細(xì)胞周期抑制效果中的用途。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖效果中的用途。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在產(chǎn)生CDK2抑制效果中的用途。在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療癌癥中的用途。學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)'可水解的酯在治療白血病或:巴惡性腫i或Z癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌中的用途。按照本發(fā)明的進(jìn)一步的特征，提供了上文所定義的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在治療癌癥、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎、骨骼疾病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼睛疾病中的用途。通過(guò)引發(fā)活性必要的S期(例如CDK2啟動(dòng))的抑制來(lái)防止細(xì)胞進(jìn)入藥劑的毒性。抑制CI)K2或4可以防止發(fā)展到正常細(xì)胞的細(xì)胞周期中，這就可以限制在S期、G2或有絲分裂中起作用的周期特異的藥學(xué)藥劑的毒性。這種保護(hù)可以預(yù)防脫發(fā)，脫發(fā)通常與這些藥劑有關(guān)。因此，在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上述式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，作為細(xì)胞保護(hù)劑。因此，在本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了上述式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其用于防止由藥學(xué)藥劑治療惡性疾患引起的脫發(fā)。已知可產(chǎn)生脫發(fā)的用于治療惡性疾患的藥學(xué)藥劑的例子包括烷基化劑，例如異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)和環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide);抗代謝物(antimetabolites),例如氨曱蝶呤(methotrexate),5-氟尿嘧咬(5-flurouracU)，吉西他濱(gemcitabine)和阿糖胞苦(cytarabine);長(zhǎng)春生物石咸(vincaalkaloids)和類似、物，例如長(zhǎng)春花新石咸(vincristine)，長(zhǎng)春石咸(vinbalstine)，去乙酰長(zhǎng)春酰胺(vindesine)，長(zhǎng)春^;;賓(vinorelbme);*，杉烷(taxane),例如帕利他西(paclitaxel)和多西他賽(docetaxel);拓樸異構(gòu)酶(t()poisomerase)I抑制劑，例如l尹立一,康(irintotecan)和4乇泊特i欠(topotecan);纟田月包毒素(cytotoxic)才元生素，例如多柔比星(doxombicin),柔紅霉素(daunorubicin)，米托蒽醌(mitoxantrone),放線菌素-I)(actinomycin-D)和絲裂霉素(mitomycin);及其它藥劑，例如依托泊苦(etoposide)和維甲酸(tretinoin)。在本發(fā)明的另一個(gè)方面，式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯可以與一或多種上述藥學(xué)藥劑結(jié)合給予。在這種情況下，可以通過(guò)系統(tǒng)或非系統(tǒng)方法給予式(I)的化合物。尤其是，可以通過(guò)非系統(tǒng)方法例如局部給予的方法來(lái)給予式(I)的化合物。因此，在本發(fā)明的額外特征中，提供了在用藥學(xué)藥劑治療溫血?jiǎng)游锢缛说囊换蚨喾N惡性病患期間防止脫發(fā)的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。在本發(fā)明的額外特征中，提供了在用藥學(xué)藥劑治療溫血?jiǎng)游锢缛说囊换蚨喾N惡性病患期間防止脫發(fā)的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，與有效量的所述藥學(xué)藥劑同時(shí)、順序或分開(kāi)給予。按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了防止脫發(fā)的藥物組合物，脫發(fā)是由藥學(xué)藥劑治療惡性病患引起的，藥物組合物包含式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和所述藥學(xué)藥劑與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體的組合。按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了試劑盒，其包含式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯、和已知可導(dǎo)致脫發(fā)的治療惡性病患的藥學(xué)藥劑。按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了試劑盒，其包含a)在第一個(gè)單位劑型中，式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯；b)在第二個(gè)單位劑型中，已知可導(dǎo)致脫發(fā)的治療惡性病患的藥學(xué)藥劑；和c)容納所述第一和第二劑型的容器設(shè)備。按照本發(fā)明的另一個(gè)特征，提供了式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物在用藥學(xué)藥劑治療惡性病患期間用于防止脫發(fā)。按照本發(fā)明的進(jìn)一步方面，提供了防止脫發(fā)的組合治療，包括給予溫血?jiǎng)游锢缛擞行Я康氖?I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，任選與藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體一起給予，與有效量的治療惡性病患的藥學(xué)藥劑同時(shí)、順序或分開(kāi)給予。大小，必須根據(jù)所治療的宿主、給藥途徑和所治療疾病的嚴(yán)重程度來(lái)改變。設(shè)計(jì)的單位劑量在例如l-80mg/kg的范圍，優(yōu)選l-50mg/kg。上文所定義的CDK抑制活性可以用作單一治療，或除了本發(fā)明的化合物之外，還可以包括一或多種其它物質(zhì)和/或療法。通過(guò)同時(shí)、順序或分開(kāi)給予治療的個(gè)體組分，可以實(shí)現(xiàn)這種聯(lián)合治療。在醫(yī)學(xué)腫瘤領(lǐng)域，使用各種治療組合來(lái)治療每個(gè)患有癌癥的患者是正常實(shí)踐。在醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)中，除了上文所定義的細(xì)胞周期抑制治療之外，這種聯(lián)合治療的其它組分可以是手術(shù)、放射治療或化學(xué)治療。這種化學(xué)治療可以包括三個(gè)主要類型的治療劑(i)其它細(xì)胞周期抑制藥劑，其通過(guò)與上文所定義的那些藥劑相同或不同的機(jī)理起作用；(ii)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制劑(cytostaticagents)，例如抗雌激素(antioestrogens)(例^口三笨氧胺(tamoxifen),^6J乾米芬(toremifene)，雷洛昔芬(raloxifene)，屈洛昔芬(droloxifene),iodoxyfene),孕激素(progcstogen)(例^口曱；t也孕酉同醋酉臾西旨(megestrolacetate)),芳香酵(aromatase)氺卩制齊'J(例J;口阿那曲口坐(anastrozole)，來(lái)曲口坐(letrazole),i^犬氯哇(voraz()le)，依西美坦(exemestane)),抗孕激素(anti-progestogen)，抗雄激素(anti-androgen)(例如氟他胺(flutamide),尼魯米特(nilutamide),比卡魯胺(bicalutamide)，玉不丙孕酮醋酉交酉旨(cyproteroneacetate)),LI-IRH激動(dòng)劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林(goserelineacetate),luprolide),睪酮(testosterone)5a-二氬還原酶的氺P制劑(例如非那雄胺(finasteride))，抗侵入藥劑(例如金屬蛋白酶(metalloproteinase)卞卩制劑，例如馬立馬司他(marimastat),和尿5敫酶(urokinase)纖溶酶原(plasminogen)激活物受體功能的抑制劑)和生長(zhǎng)因子功能的抑制劑，(這種生長(zhǎng)因子包括例如血小板衍生的生長(zhǎng)因子和肝細(xì)胞(hypatocyte)生長(zhǎng)因子，這種抑制劑包括生長(zhǎng)因子抗體，生長(zhǎng)因子受體抗體，酪氨酸激酶(tyrosinekinase)抑制劑和絲氨酸-蘇氨酸激酶抑制劑)；和(iii)醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)使用的抗增殖/抗腫瘤藥和其組合，例如抗代謝物(antimetabolites)(例如抗葉酸物(antifolates)，例如氨曱蟲(chóng)菜口令(methotrexate),氟嘧口定(fluropyrimidine)例如5-氟尿嘧咬(5-fluroumcil)，。票呤(purine)和腺苷(adenosine)類似物，胞嘧啶阿4立伯糖苷(cytosinearabinoside));抗月中瘤抗生素(例如蒽環(huán)類(anthracyclines)抗生素，例如多柔比星(doxorubicin)，柔毛霉素(daunomycin),表柔比星(epimbicin)和伊達(dá)比星(idarubicin)，絲裂霉素-C(mitomycin-C)，放線菌素D(dactin()mycin)，光神霉素(mithramycin));柏衍生物(例如順柏(cisplatin)，卡鉑(carboplatin));烷基化劑(例如氮齊(nitrogenmustard)，美'法侖(melphalan)，苯丁酉殳氮齊(chlorambucil)，白消安(busulphan)，環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide),異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)，亞硝基脲(nitrosoureas),口塞替派(thiotepa));抗有絲分裂劑(例如長(zhǎng)春生物堿(vincaalkaloids)，例如長(zhǎng)春花新堿(vincristine)，和紫杉類藥物，例如紫杉醇(taxol),泰索帝(taxotere));拓樸異構(gòu)酶(topoisomerase)抑制齊1〗(例如表鬼臼月旨素(epipodophyllotoxins),例如依托泊苷(etoposide)和表鬼臼毒p塞口分4唐普(teniposide)，安吖口定(amsacrine),4乇泊4寺》欠(topotecan))。才安照本發(fā)明的該方面，提供了藥學(xué)產(chǎn)品，包含上文所定義的式(I)化合物和上文所定義的其它抗腫瘤物質(zhì)，用于聯(lián)合治療癌癥。除了它們?cè)谥委熕幬镏械挠猛局?，?I)化合物和其藥學(xué)可接受的鹽還在體外和體內(nèi)試驗(yàn)系統(tǒng)的形成和標(biāo)準(zhǔn)化中用作藥理學(xué)工具，用于在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物例如貓、狗、兔子、猴子、大鼠和小鼠中評(píng)價(jià)細(xì)胞周期活性的抑制劑的效果，作為尋找新治療劑的一部分。在上述其它藥物組合物、步驟、方法、用途和藥物制備特征中，本文所描述的本發(fā)明化合物的備選和優(yōu)選實(shí)施方案同樣適用。實(shí)施例現(xiàn)在用下列非限制性實(shí)施例來(lái)說(shuō)明本發(fā)明，其中(除非另有說(shuō)明)(i)溫度是以攝氏溫度(。C)給出的；在室或環(huán)境溫度下進(jìn)行操作，即在18-25"C的溫度范圍內(nèi);(n)用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)溶液；使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器減壓(600-4000帕斯卡；4.5-30mmHg)蒸發(fā)溶劑，浴溫達(dá)到60。C;(iii)色譜是指硅膠快速色譜；在硅膠板上進(jìn)行薄層色譜(TLC);(iv)通常，反應(yīng)過(guò)程利用TLC跟蹤，給出的反應(yīng)時(shí)間僅供說(shuō)明之用；(v)最終產(chǎn)品具有令人滿意的質(zhì)子核磁共振(NMR)譜和/或質(zhì)譜數(shù)據(jù)；(vi)給出的產(chǎn)率僅供說(shuō)明之用，通過(guò)努力的工藝過(guò)程開(kāi)發(fā)可以獲得的產(chǎn)率不是必然的；如果需要更多物質(zhì)可重復(fù)制備。(vii)當(dāng)給出時(shí)，NMR數(shù)據(jù)是以主要鑒別的質(zhì)子的5值的形式，以相對(duì)于作為內(nèi)標(biāo)的四曱基硅烷(TMS)的百萬(wàn)分之一(ppm)給出，在300MHz下使用全氖二甲亞砜(DMSO-d6)作為溶劑測(cè)定，除非另有陳述；(viii)化學(xué)符號(hào)具有它們通常的含義；使用國(guó)際單位制單位和符口力一；(ix)溶劑比例以體積體積(V/V)給出；和(x)質(zhì)鐠在化學(xué)電離(CI)模式下使用直接接觸探頭用70電子伏特的電子能量運(yùn)行；其中指明的離子化作用受到電子轟擊(EI)、快速原子轟擊(FAB)或電噴霧(ESP)的影響；值以m/z給出；通常，僅僅報(bào)道表明原始質(zhì)量的離子；且除非另有說(shuō)明，質(zhì)量離子以(MH)+列出；(xi)除非另有說(shuō)明，沒(méi)有將包含不對(duì)稱取代的碳和/或硫原子的化合物拆分；(xii)在合成按照與在先前的實(shí)施例中所描述的那些類似地來(lái)合成的時(shí)候，所使用的量與先前實(shí)施例中所使用的量是等摩爾比例的。(xiii)使用下列縮寫THi''四氫呋喃；DMF二曱基曱酰胺；EK)Ac乙酸乙酯；MeOH曱醇；Ether二乙醚；EtOH乙醇；I)CM二氯曱烷；DMS()二曱亞砜；DIA[)偶氮二羧酸二異丙基酯；Tl':A三乙胺；IIBTU(9-笨并三唑—l-基-N，N，N'，N'-四曱基脲六氟磷酸鹽DIPEAW，vV-二異丙基乙胺；MPLC中壓液相色i普；RI)IIPLC反相高壓液相色譜；和Xantph()s9，9-二曱基-4，5-雙(二苯基膦基)口占d屯；(xiv)SCX-2柱是指用于吸附堿性化合物的"離子交換"提取柱，即含有笨磺酸基強(qiáng)陽(yáng)離子交換吸附劑的聚丙烯管，按照廠家說(shuō)明書使用，從InternationalSorbentTechnologiesLimited，DyffrynBusinessPark,Hengeod,MidGlamorgan,UK，CF827RJ獲4尋。實(shí)》包例1N-(2-二曱基氨基乙基V4-「[4-〖2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酰胺在惰性氣氛中，將4-(3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法1;0.15g)、乙酸鈀(10mg)、Xantphos(48mg)、石灰酸銫(0.45g)和N-(2-二曱基氨基乙基)-4-碘代-苯曱酰胺(方法4;0.24g)加入到二,烷(9mL)中，并回流加熱9小時(shí)。然后真空濃縮反應(yīng)混合物，將殘余物用Me()H裝填到SCX-2上，用MeOH洗滌，然后用7NNH3/MeOH洗脫。使用RPHPLC進(jìn)行進(jìn)一步純化，得到標(biāo)題化合物(0.212g);麗R(400.132MHz,CDC13)8.38(d,1H),7.80(d,2H),7.68(d,2H),7.38(s,1H)，7.22(s,iH),6.96(d,1H)，6.83(brs,1H),5.65(七重峰,1H),3.54(q,2H)，2.60(s,3H),2.57(t，2H),2.31(s,6H),1,55(d，6H);m/z408.實(shí)施例2N-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-4-「r4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-!^-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-苯甲酰胺(方法5)和4-(3-異丙基-2-甲基-31-1-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法1);雇R(400.132MHz,CDC13)8.40(d,1H),8.04(t,1H),7,80(dd,1H),7.53(s，1H),7.40(s，1H),7.24(dd，1H),7.00(d,1H)，5.64(七重峰,1H)，3.56(q,2H),2.60(s，3H)，2.53(t,3H)，2.29(s,6H)，1.56(d,6H);ra/z426.實(shí)施例3N-(2-二曱基氨基乙基)-4-[T5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基|氨基1苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用N-(2-二曱基氨基乙基)-4-碘代-苯曱酰胺(方法4)和5-氟-4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法3)。NMR(400.132M〖Iz,CDC13)8.31(d，1H)，7.78(d,2H)，7.63(d，2H)，7.59(d，1H),7.22(s,1H),6.78-6.72(brs,1H)'5.57(七重峰，1H),3.52(q，2H)，2.62(s,3H),2.52(t,2H),2.28(s,6H),1.54(d，6H);m/z426.實(shí)施例4N-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-4-IT5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-N-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-苯曱酰胺(方法5)和5-氟-4-(3-異丙基-2-甲基-311-咪唑-4-基)-嘧啶-2_基胺(方法3)。(400.132MHz,CDC13)8.33(d，1H),8.04(t，1H)，7.73(dd,1H),7.61(d，IH)，7.34(s,IH)，7.21-7.15(m,2H),5.55(七重峰，IH)，3.56(q，2H),2.63(s,3H),2.52(t,2H),2.28(s,6H)，1.56(d,6H);m/z444.實(shí)施例54415-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1^-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-苯甲酰胺(方法5)和5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧。定-2-胺(\￥005/075461中的方法5)。NMR(400.132MHz,CDC13)8.48(s,1H),8.03(t，1H)，7.77(dd,1H),7.68(s，1H),7.53(s,1H),7.24-7.19(m，2H),4.95(七重峰，1H),3.56(q,2H)，2.61(s，3H),2.54(t,2H),2.29(s，6H),1.50(d,6H);m/z460.實(shí)施例6N-(2-曱基氨乙基)-4-「[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯甲酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-碘代-N-(2-曱基氨乙基)苯曱酰胺(方法6)和4-(3-異丙基-2-甲基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法1)。雨R(400.132MHz,CDC13)8.36(d,1H)，7.81(d,2H)，7.66(d,2H)，7.41(s，1H),7.37(s,1H),7.00(t,1H)，6.95(d,1H),5.64(七f:峰，1H)，3.59(q，2H),2.卯(t,2H),2.58(s,3H),2.50(s,3H),1.53(d'6H);m/z394,實(shí)施例74-115-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1-^2-曱基氨乙基)苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-捵代-N-0曱基氨乙基)苯甲酰胺(方法6)和5-氟-4-(3-異丙基-2-曱基-化1-咪唑—4_基)_嘧咬-2_基胺(方法3)。麗R(400.132MHz，CDC13)8.30(d，1H)，7.79(d,2H),7.62(d，2H),7.59(d,1H)，7.34(s，1H),6.79(s,1H),5.57(七重峰，1H)，3.55(q，2H)，2.84(t'2H),2.61(s,3H),2,46(s，3H)，1.83-1.68(m,1H),1.53(d,6H);m/z412.實(shí)施例84-|」5-氯—4-(2-甲基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1-N-〖2-曱基氨乙基)苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-碘代-N-(2-甲基氨乙基)苯曱酰胺(方法6)和5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺(W()05/075461中的方法5)。腹R(400.132MHz,CDC13)8.45(s,1H),7.78(d,2H),7.63(d，2H)，7.52(s,1H),7.44(s，1H),6.80(s，1H),4.95(七重峰，1H)，3.55(q,2H)，2.84(t,2H),2.59(s,3H),2.46(s,3H),1.48(d，6H);m/z428.實(shí)施例94-[l5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-2-氟-N-(2-曱基氨乙基)苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-2-氟-N-(2-曱基氨乙基)苯甲酰胺(方法7)和5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪哇-4-基)嘧。定—2-胺(W005/075461中的方法5)。雨R(400.132MHz，CDC13)8.49(s，1H)，8.05(t，1H),7.78(dd，1H),7.54(s,1H),7.41(s，111)，7.19(dd,m),7.12-7.09(m,1H)，4.96(七重峰，1H)，3.58(q,2H),2.84(t,2H)，2.61(s,311),2.47(s,3H)，1.51(d,6H);m/z446.實(shí)施例102-氟-N-(2-曱基氨乙基V4-「「4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯甲酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-2-氟-N《2-曱基氨乙基)苯曱酰胺(方法7)和4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法1)。顧R(400.132MHz,CDC13)8.40(d,1H),8.03(t,IH)，7.91(s,1H),7.81(d'IH)，7.39(s，1H),7.24(d，1H),7.14-7,11(m，1H),7.00(d，1H),5.64(七重峰，1H),3.59(q,2H),2.84(t，2H)，2.60(s，3H),2.47(s,3H),1.55(d，6H);412.實(shí)施例u2-氟-4-ll5-氟-4"2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-N-(2-曱基氨乙基)苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-2-氟-N-0曱基氨乙基)苯曱酰胺(方法7)和5-氟-4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法3)。麗R(400.132MHz，CDC13)8.33(d,1H),8.07-8.01(m，III)'7.74(dofd,1H),7.60(d，1H),7.48(s,1H),7.20(dofd,1H),7.14-7.07(m,1H),5.56(七重峰，1H)，3.58(q,2H),2.84(t，2H)'2.63(s,3H)，2.47(s,3H)，1.56(d，6H);m/z430.實(shí)施例12N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-4-lT5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪。坐-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酰胺將4-{[5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-111-咪唑-5-基)嘧啶-2-基』氨基}苯甲酸鋰鹽(方法9)(0.2g)和HBTU(0.25g)溶于DMF(5ml)中。然后加入N,N，2-三甲基丙烷-l,2-二胺(0.07g)，而后加入DIPEA(0.21ml),并攪拌反應(yīng)混合物16小時(shí)。然后真空除去溶劑，將殘余物通過(guò)SCX-2柱，用Me()H洗脫，而后用3.5NNH3/MeOH洗脫。用乙腈/醚的混合物將獲得的固體重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體(0.05g)。NMR(400.132MHz，CDC13)8.30(d，1H),7.79(d，2H)，7.65-7.58(m,3H)，7.18(s,1H),6.95-6,91(m,1H),5.56(七重峰，1H)，3.35(d，2H)，2.62(s,3H),2.24(s,6H),1.54(d，6H),1.08(s，6H);m/z455.實(shí)施例13N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-2-氟-4-「f5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑—4-基)嘧啶-2-基l氨基l笨曱酰胺頁(yè)利用實(shí)施例12的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用2-氟-4-|[5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯曱酸鋰鹽(方法ll)和N，NJ-三曱基丙烷-l，2-二胺。廳R(400.132MHz，CDC13)8.33(d,m),8.03(t,1H),7.72(dd，1H)，7.60(d,1H),7.45-7.37(m,1H)，7.27(s,1H)，7.20(dd，1H),5.55(七重峰,1H),3.39(d,2H)，2.63(s，3H)，2.24(s，6H),1.56(d,6H),1.07(s,6H);m/z472.實(shí)》包例14N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-4-[[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l笨曱酰胺利用實(shí)施例12的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-{[4-(1-異丙基-2-甲基-111咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯甲酸鋰鹽(方法13)和N，N,2-三甲基丙烷-1，2-二胺。利用RPHPLC來(lái)代替重結(jié)晶進(jìn)行純化。NMR(400.132MHz,CDC13)8.37(d,1H),7.82-7.77(m,2H),7.71-7.67(m，3H)，7.38(s，1H),7.00-6.96(m，1H),6.95(d,1H),5.66(七重峰，1H),3.36(d，2H),2.59(s,3H),2.24(s，6H)，1.53(d,6H),1.07(s,6H);m/z437.實(shí)施例15N-(2-二甲基氨基-2-曱基-丙基)-2-氟-4-11'4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪哇-4-基)嘧啶-2-基l氨基l笨甲酰胺利用實(shí)施例12的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用2-氟—4_|[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酸鈉鹽(方法15)和N，N，2-三曱基丙烷-l，2-二胺。利用RPHPLC來(lái)代替重結(jié)晶進(jìn)行純化。畫R(400.132MHz,CDC13).8.40(d,1H)，8.03(t,1H),7.79(dd，1H),7.45-7.37(m，2H)，7.32(s,1H)，7.24(dd,1H)，7.00(d,1H)，5.63(七重峰,1H)，3.39(d，H),2.60(s,3H)，2.24(s,6H)，1.56(d，6H)，1,07(s,6H);m/z455.實(shí)》fe例164-1|5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-4-碘代-苯甲酰胺(方法16)和5-氯-4-(2-甲基_3-丙—2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(W005/075461中的方法5)。麗R(400.132MHz,CDC13)8.45(s,1H)，7.78(d,2H),7.65(d,2H),7.52(s，1H),7.36(s,1H),6.93(s,1H)，4.94(七重峰,1H)，3.35(d，2H)，2.60(s,3H)'2.24(s,6H)，1.49(d,6H),1.07(s,6H);m/z471.實(shí)施例17'4—1|5—氯-4-(2—曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-N-(2-二曱基氨基乙基〗笨曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用N-(2-二曱基氨基乙基)-4-碘代-苯曱酰胺(方法4)和5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧。定-2-胺(W005/075461中的方法5)。麗R(400.132MHz，CDC13)8.45(s,1H),7.79(d,2H)，7.64(d,2H),7.58(s，1H),7.51(s,1H),6.90(s，1H),4.94(七重峰，1H)，3.53(q,2H)，2.59(s，31-I),2.53(t，2H)，2.28(s,6H),1.48(d,6H);m/z443.實(shí)施例184—||5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-2-氟-苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-2-氟-苯曱酰胺(方法17)和5-氯-4-(2-曱基-:3-丙-厶基-咪唑4-基)嘧啶-2-胺(WO05/075461中的方法5)。麗R(399.902MHz,CDC13)8.48(s,1H)'8.03(t,1H),7.76(dd，1H),7.54(s,iH),7.45-7.35(m,2H),7.20(dd，1H),4.95(七重峰,1H),3.39(d,2H)，2.61(s,3H),2.24(s，6H),1.51(d,6H),1.07(s,6H);m/z489.4-115-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1-2-氟-N-l(2SV2-曱基氨基丙基l苯曱酰胺在惰性氣氛中，將N-曱基-2,4-二硝基-苯磺酰胺(WO01/000206中的實(shí)施例274;288mg，1.1mmol)和三苯基膦(315mg,1.2mmol)加入到4-[「5-氯-4-(2-甲基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-氟-N-[(2R)-2-羥基丙基]苯曱酰胺(方法19，446mg，1.0mmol)的THF(15ml)攪拌溶液中。然后逐滴加入DIAD(243mg,1.2mmol),攪拌溶液30分鐘，而后加入額外的三苯基膦(315mg,1.2mmol)和DIAD(243mg,1.2mmo1)。攪拌30分鐘之后，蒸發(fā)溶劑，利用MPLC(Gilson,40g筒)在硅膠上純化殘余物，用5%MeOH/DCM洗脫，得到兩個(gè)產(chǎn)品的混合物。將混合物溶于DCM(10ml)中，加入正丙胺(lml)，蒸發(fā)反應(yīng)混合物30分鐘之后，將殘余物溶于EtOAc中。用氨水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(MgS()4)，過(guò)濾，濃縮，得到膠質(zhì)。利用MPLC(Gilson,40g筒)在硅膠上純化，用1%至10%NH3-MeOH/DCM洗脫，而后用醚結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體(37mg,8%)。NMR(399.9MHz)10.23(s，1H),8.72(s，1H),7.87(q,1H),7.79-7.75(m,1H),7.65(t，1H),7.53-7.50(m，1H)，7.28(s,1H)，4.86-4.79(m,1H),3.27-3.22(m,1H),3.20-3.16(m,1H),2.68(q,1H),2.50(s，3H)，2.30(s,3H),2.00(bs，1H),1.49-1.39(m,6H)，0.99(d,3H);m/z461.實(shí)施例204-1」5-氯-4-(7-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基卜2-氟-N-l(2R)-2-曱基氨基丙基l苯曱酰胺利用實(shí)施例19的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-[[5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-氟-N-[(2S)-2-羥基丙基j笨曱酰胺(方法21)。NMR(399.9MHz)10.23(s,1H),8.72(s,1H),7.87(q，1H),7.79-7.75(m，1H)，7.65(t,1H),7.53-7.50(m，1H),7.28(s，1H)，4.86-4.79(m,1H)，3.27-3.22(m,1H),3.20-3.16(m，1H),2.68(q，1H),2.50(s,3H)，2.30(s,3H),2.00(bs，1H),1.49-1.39(m,6H)，0.99(d，3H);m/z461,實(shí)施例214-IT5-氰基-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l-N-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法并以相同規(guī)模制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-N-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-苯甲酰胺(方法5)和2-氨基-4-(2-曱基-3-丙—2-基—咪唑-4_基)嘧啶-5-腈(方法23)。NMR(400.132MHz，CDC13)8.70(s,1H)，8.09-8.05(m,2H),7.85(s,1H),7.74(d,1H)'7.30-7.27(m,1H),7.25-7.22(m,1H),5.23(七重峰，1H),3.56(q,2H)，2.62(s，3H)，2.53(t，2H),2.28(s，6H)，1.53(d,6H);m/z451,起始原料的制備方法14-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺將(2E)-3-(二曱基氨基)-l-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酮(W()03/076436的方法24,4.0g，18mmol)和碳酸胍(7.2g,40mmol)在2-曱氧基乙醇(80ml)中預(yù)混合，并回流加熱30小時(shí)。冷卻反應(yīng)，而后用水(50ml)淬滅。然后用DCM(2x200ml)提取反應(yīng)物，干燥，真空除去溶劑，得到黃色固體。將固體溶于最低量的熱DCM，然后使其冷卻，而后加入醚。將沉淀的灰白色固體過(guò)濾并干燥。重復(fù)該步驟，獲得第二批產(chǎn)品(3.18g，81%)。麗R(299.954MHz,CDC13):8.22(d,1H),7.33(s,1H)，6.80(d，1H),5.45(七重峰，1H),5.10(s,2H)，2.56(s,3H)，1.54(d，6H);m/z218.方法2(2Z)-3-(二曱基氨基)-2-氟-l-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-1-酮在環(huán)境溫度下，用~5分鐘向(2E)-3-(二曱基氨基)-l-(l-異丙基-2-甲基—lH-咪唑-5-基)丙-2-烯-l-酉同，(WO03/076436的方法24;5.53g，25mmol)的Me()H(l()Oml)攪拌溶液中加入幾部分(l-氯曱基-4-氟-l,4-二氮錄二環(huán)(diazoniabicyclo)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(14.16g，40mmol)。利用輕微冷卻，將溫度保持在25-30°C。攪拌90分鐘之后，將反應(yīng)混合物在冰/丙酮中冷卻，過(guò)濾。減壓蒸發(fā)濾液，將殘余物4妾納到I)CM中。用氨水溶液、鹽水洗滌，干燥(Na2S04),減壓蒸發(fā)。使用兩個(gè)獨(dú)立的柱(10%EtOH/EtOAc，然后3.5%EtOH/DCM),利用MPLC在硅膠上分離標(biāo)題化合物金色的粘油，將其靜置結(jié)晶幾個(gè)星期。產(chǎn)率=2.50g(42%).NMR:1.40(d,6H)，2.38(s,3H)，3.05(s'6H)，4.70(七重峰,1H),6.96(d,1H),7.08(s，1H);氟顧r(376MHz):-166.7(d);m/z240.方法35—氟—4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺將(2Z)-3-(二曱基氨基)-2-氟-l-(l-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)丙—2一烯-l—酮(方法2;4.0g，16.7mmol)和碳酸胍(6.6g，37mmol)在丁醇(80ml)中預(yù)混合，并回流加熱30小時(shí)。冷卻反應(yīng)，而后用水(200ml)淬滅，然后用DCM(2x200ml)提取反應(yīng)物，干燥，真空除去溶劑，得到黃色固體。將固體溶于最低量的熱DCM,然后使其冷卻，而后加入醚。將沉淀的灰白色固體過(guò)濾并干燥。重復(fù)該步驟，獲得第二批產(chǎn)品(3.18g，81%)。聽(tīng)R(299.954MHz,CDC13):8.15(d,1H),7.54(d，1H),7.26(s，1H)'5.40(七重峰，1H)，4.88(s'2H),2.59(s,3H),1.56(d,6H);m/z236.方法4N-(2-二曱基氨基乙基〗-4-碘代-笨曱酰胺在惰性氣氛中，將N，N-二甲基乙二胺(2g)加入到4-碘苯酰氯(5g)和TEA(3.9ml)的DCM(150ml)攪拌溶液中。1小時(shí)之后，加入2MNa()H(50ml)，用DCM(3xl00ml)提取混合物。，干燥合并的有機(jī)物，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物褐色膠質(zhì)，靜置時(shí)其凝固(4.7g)。雨R(400.132MHz,CDC13)7,77(d，2H)'7.51(d,2H),6.78(brs,1H)，3.50(q，2H)，2.51(t,2H),2.27(s,6H);m/z319.方法54-溴—N—(2_二曱基氨基乙基)-2-氟-笨曱酰胺將4-溴-2-氟笨曱酸(5g)和HBTU(9.5g)溶于DMF(150ml)中，而后加入N，N-二曱基乙二胺(2.1g)和DIPEA(10.3ml)。攪拌反應(yīng)24小時(shí)，而后真空除去DMF，用2.0MNaOH(50ml)淬滅膠質(zhì)，用DCM(3x200ml)提取，干燥，真空除去溶劑，得到粘稠的月交質(zhì)。蒸餾(145。C,1.2mmBar)純化，得到標(biāo)題化合物黃色膠質(zhì)(5.8g)。NMR(400.132MHz,CDC13)7.96(t,1H)，7.40(dd,1H),7.30(dd，1H),7.20(brs,1H),3.53(q,2H),2.51(t，2H),2.27(s，6H);m/z290.方法64—碘代—N—(2-曱基氨乙基)苯曱酰胺在惰性氣氛中，將N-(2-氨乙基)-N-曱基-氨基曱酸叔丁基酯(4.16g)加入到4-硪苯酰氯(6.4g)和TEA(6.2ml)的DCM(150ml)攪拌溶液中。2()分鐘之后，加入飽和NH4C1水溶液(50ml)，用DCM(3xl00ml)提取混合物。干燥合并的有機(jī)物，真空濃縮，得到黃色膠質(zhì)(9.0g),將其溶于乙腈(30ml)中。加入6.0MHCl/丙-2-醇，攪拌反應(yīng)混合物過(guò)夜。過(guò)濾沉淀的固體，干燥，得到標(biāo)題化合物類白色固體(5.2g)。麗R(400.132MHz)9.08-8.89(m，2H),7.87(d,2H),7.72(d,2H),3.57(q,2H),3.12-3.06(m,2H),2.58-2.56(m,3H);m/z305.方法74-溴-2-氟-N-(2-曱基氨乙基)苯曱酰胺將4-溴-2-氟苯曱酸(8.2g)和HBTU(18.4g)溶于DMF(IOOml)中，而后加入N-(2-氨乙基)-N-曱基-氨基曱酸叔丁基酯(6.5g)和DIPEA(13.3ml)。攪拌反應(yīng)24小時(shí)，而后加入2MNaOH(50ml),然后用DCM(3xl00ml)提取。干燥合并的有機(jī)物，過(guò)濾，真空濃縮，得到黃色膠質(zhì)，將其溶于MeCN(30ml)中。加入6MHCl/丙-2-醇，攪拌反應(yīng)混合物24小時(shí)，而后過(guò)濾并干燥，得到標(biāo)題化合物類白色固體(7.4g)。NMR(400.132MHz)9.19-9.00(m,2H)，S.65(s，1H)，7.72(t，1H)，7.67(dd,1H)，7.53(dd，1H)，3.58(q,2H)'3.32(s,3H),3.10-3.03(m,2H);m/z276.方法84-"5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基l笨曱酸乙麼向5-氟-4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法3;5.32g)的二嗜烷(100ml)溶液中加入4-碘代苯曱酸乙酯(3.59g)、乙酸鈀(11)(3()5mg)、Xantphos(1.18g)和碳酸銫(14.74g)。將混合物脫氣，用氮?dú)獯祾?，然后回流加?小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過(guò)濾除去固體，然后真空濃縮濾液。使用2-5。/。MeOH/DCM作為洗脫液，在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物黃色固體(2.75g,32%)。畫R9.97(s,m),8.62(d,1H)，7.88(d,2H),7.80(d，2H)，7.38(d，1H)'5.47-5.38(m,1H),4.27(q,2H),2.53(s，3H),1.46(d,6H)，1.30(t，311);m/z384.方法94-、/|5-氟-4-(1-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酸鋰撲JUL向4-U5-氟-4-(l-異丙基-2-甲基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}笨曱酸乙酯(方法8;2.75g)的EtOH(70ml)攪拌溶液中加入氫氧化鋰(301mg)水(15ml)溶液。將混合物回流加熱18小時(shí)，然后真空濃縮，并在水(300ml)和EtOAc(300ml)之間分配。進(jìn)一步用EtOAc(200ml)洗滌水層，然后真空濃縮，得到標(biāo)題化合物白色固體(2.07g)。畫R9.56(s,1H),8.53(d，1H),7.80(d,2H),7.53(d,2H)，7.36(d,1H)，5.56-5.46(m,1H),2.51(s,3H),1.43(d，6H);m/z356.方法02—氟-4-「「5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酸乙用與方法8類似的方式制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-2-氟-苯曱酸乙酯代替4-碘代苯曱酸乙酯，用DCM研磨來(lái)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物褐色固體(3.2g)。雇R(400MHz)10.28-10.09(brs，1H),8.68(d，1H),7.87-7.77(m,2H)，7.51(dd,1H)，7.40(d,1H),5.47-5.34(m，iH),4.29(q，2H),2.55(s,3H),1.48(d'6H),1.30(t，3H);m/z402.方法112_氟-4_||5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酸鋰用與方法9類似的方式制備標(biāo)題化合物，使用2-氟-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯曱酸乙酯(方法IO)代替4-{[5_氟-4_(1_異丙基-2-曱基_1^咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯曱酸乙酯(方法8)。醒R(400MHz)9.68(brs,IH)，8.58(d,III),7.57(t,1H)，7.44(dd,1H)，7.37(d，1H)，7.26(dd,1H),5.54-5.42(m,1H)，2.53(s,3H)，1.46(d,6H);m/z374.方法124"l4""異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基》苯甲酸乙酯向4-(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法1;7.8g)的二,烷(200ml)溶液中加入4-碘代苯曱酸乙酯(9.445g)、乙酸4巴(11)(461mg)、Xantphos(1.785g)和碳酸銫(22.29g)。將混合物脫氣，用氮?dú)獯祾?，然后回流加?小時(shí)。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過(guò)濾除去固體，然后真空濃縮濾液。使用2-5。/。MeOH/DCM作為洗脫液，在硅膠上純化，得到標(biāo)題化合物黃色固體(3.82g，31%)。麗R9.87(s,1H),8.46(d，1H)，7.90-7.83(m,4H)，7.45(s,111)，7.14(d,1H),5.72-5.63(m,1H),4.27(q，2H)，2.49(s,3H),1.47(d,6H),1.30(t,3H);u/z366.方法134-{|-4-n-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酸鋰鹽用與方法9類似的方式制備標(biāo)題化合物，使用4-{[4-(1-異丙基-2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基}苯曱酸乙酯(方法12)代替4-{[5-氟—4—(1_異丙基—2-曱基-lH-咪唑-5-基)嘧啶-2-基]氨基)苯曱酸乙酯(方法8)。麵R(400.132MHz)9.51(s,1H)，8.40(d，1H),7.85(d，2H)，7.61(d,2H),7.43(s，1H),7.05(d,1H),5.78(m，1H),2.50(s，3H),1.45(d,6H);m/z338.方法142—氟_4_|14-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1苯曱酸曱酯用與方法9類似的方式制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-2-氟-苯曱酸甲酯代替4-碘代苯甲酸乙酯，得到標(biāo)題化合物無(wú)色油(2.27g)。麗R:10.08(s，1H),8.50(d,1H),7.92-7.76(m,2H)，7.54(d,1H)，7.46(s,1H),7.19(d，1H),5.72-5.58(m，1H),3.80(s,3H),2.50(s，3H在DMSO下)，1.48(d，6H);ra/z370.方法]52—氟—4—||4_(2_曱基—3—丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基l氨基l苯曱酸鈉鹽將2—氟-4-[[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯曱酸甲酯(方法14;1.27g)溶于THF(10ml)中，力口入1NNaOH(3.5ml)。將混合物回流加熱16小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至環(huán)境溫度，真空蒸發(fā)溶劑。用Me()H研磨固體殘余物，然后過(guò)濾，干燥，得到無(wú)色固體(0.8g)。濃縮濾液，用EtOAc研磨，過(guò)濾，干燥，得到第二批(0.92g)。將兩批合并，得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體(1.72g);NMR400MHz)9.56(s，1H),8.42(d，2H)，7.56(t，1H)，7.48(dd,1H),7.44(s,1H),7.24(dd,1H),7,08(d,1H),5.S0-5.6S(m,1H),2.50(s,3H在DMSO下)，1.47(d,6H);m/z356.方法16N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-4-碘代-笨曱酰胺利用方法4的方法制備標(biāo)題化合物，使用N，N-2-三曱基丙烷-l，2-二胺代替N，N-二曱基乙二胺，用MeCN/DCM研磨進(jìn)行純化，得到無(wú)色固體。醒R(400.132MHz,CDCb)7.78(d，2H),7.52(d,2H)，6.95(brs，1H)，3.33(d,2H)，2.23(s,6H)，1.06(s,6H);m/z347.方法174-溴-N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-2-氟-苯曱酰胺利用方法18的方法制備標(biāo)題化合物，使用N，N-2-三甲基丙烷-l，2-二胺代替(2R)-1-氨基丙-2-醇。利用MPLC純化，得到標(biāo)題化合物無(wú)色油。NMR(399.902MHz,CDC13)7.94(t，1H)，7.46(brs,1H),7.40(dd,1H)，7.31(dd,1H),3.38(d,2H)，2.24(s,6H),1.07(s，6H);m/z318.方法184-溴-2-氟-N-「(2R)-2-羥基丙基l苯曱酰胺在0-4。C,將4-溴-2-氟-苯曱酰氯(4.75g，20mmol)逐滴加入到(2R)-l-氨基丙-2-醇(1.81g，24mmol)和三乙胺(3.03g,30mmol)的DCM(75ml)攪拌溶液中。將溶液加熱至環(huán)境溫度，攪拌30分鐘，然后用2NHC1、水和飽和NaHC03洗滌。蒸發(fā)溶劑，得到晶體物質(zhì)，將其用醚/己烷研磨，得到標(biāo)題化合物(4.83g,88%)。層R(399.9MHz,CDC13)7.97(t，1H)，7.43-7.41(m,1H),7.35-7.31(m，1H)，7.05(s,1H),4.08-4.03(m,1H)，3.70-3.64(m,1H)，3.38-3.31(m,1H),2.30(d,1H)，1.26(d，3H);m/z277.方法194—||5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1-2-氟->4-|(20-2-羥基丙基—l苯曱酰胺利用實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-2-氟小-[(211)-2-羥基丙基]苯甲酰胺(方法18)和5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧口定-2-胺(W()05/075461的方法5)。麗R(399.9MHz)10.23(s,1H),8.72(s,1H),7.83(q,1H),7.80-7.76(m,1H),7.67(t,1H),7.52-7.49(m,1H),7.28(s,1H)，4.87-4.80(m,1H),4.76-4.75(m,1H),3.81-3.75(m，1H),3.2S-3.23(m,1H)，3.21-3.18(m，1H)，2.50(s,3H)，1.43(d,6H),1.08(d'3H);m/z448.方法204-溴-2-氟-N-l(2S)-2-羥基丙基l苯曱酰胺利用方法18的方法制備標(biāo)題化合物，使用(2S)-l-氨基丙-2-醇代替(2R)-l-氨基丙-2-醇。畫R(399.9MHz，CDC13)7.97(t,1H)，7.43-7.41(m,1H)'7.35-7.31(m，1H),7.05(s,1H)，4.08-4.03(m,1H),3.70-3.64(m,1H),3.38-3.31(m，1H),2.30(d,1H),1.26(d，3H);m/z277.方法2144[5—氯-4-(2-曱基_3—丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基1氨基1-2-氟-N-「(2S)-2-羥基丙基l苯甲酰胺利用實(shí)施例1的方法制備標(biāo)題化合物，使用4-溴-2-氟-N-[(2S)-2-羥基丙基l苯甲酰胺(方法20)和5-氯-4-(2-甲基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧咬-2-胺(W()05/075461的方法5)。NMR(399.9MHz)10.23(s,1H),8.72(s,1H),7.83(q，1H),7.80-7.76(m,1H),7.67(t,1H),7.52-7.49(m,1H),7.28(s,1H),4.87-4.80(m，1H),4.76-4.75(m，1H)，3.81-3.75(m,1H),3.28-3.23(m，1H)，3.21-3.18(m,1H),2.50(s,3H),1.43(d，6H)，1.08(d，3H);m/z448.方法225-碘代-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺將4—(3-異丙基-2-曱基-3H-咪唑-4-基)-嘧啶-2-基胺(方法1,3g，13.8mmol)和N-硤代琥珀酰亞胺(3.3g,14.5mmol)的乙酸(35ml)溶液在50"C加熱16小時(shí)。蒸發(fā)反應(yīng)，用硫代硫酸鈉水溶液淬滅，直到無(wú)色為止，而后加入2.0MNaOH(50ml)。用DCM(3x200ml)提取水層，干燥(MgS()4)合并的有機(jī)物，蒸發(fā)溶劑，得到無(wú)色固體。將固體加入到乙腈中，加熱到6(TC，而后冷卻，而后過(guò)濾，對(duì)濾液重復(fù)該步驟，得到標(biāo)題化合物無(wú)色固體(3.5g,74%)。NMR(400.132MHz，CDC13)8.62(s，1H)，7.34(s,1H),5.08(brs，2H),4.57(septet,1H),2.55(s,3H)，1.48(d，6H);m/z344.方法23.2-氨基-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-5-腈將5-碘代-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-胺(方法22,2.2g，6.4mmol)和CuCN(2.2g,12.8mmol)的口比口定(60ml))容液回流加熱2天。蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于DMF中，并裝填到SCX柱(50g)上，用DMF和MeOH洗滌，然后用7M氨/MeOH洗脫。將獲得的殘余物溶于DCM中，然后加入2.0MNa()H(100ml),用額外的DCM(3x200ml)提取水層。干燥合并的有機(jī)物，蒸發(fā)溶劑，得到黃色固體，將其溶于最低量的熱乙腈中，冷卻并過(guò)濾。對(duì)濾液重復(fù)該步驟，得到標(biāo)題化合物類白色固體(0.81g,52%)。麗R(400.132MHz,CDC13)8.54(s,m),7.79(s，1H)，5.60(brs,2H),5.11(septet,1H),2.59(s，3H),1.55(d，6H);m/z243.實(shí)施例22下列說(shuō)明了代表性的藥學(xué)劑型，其含有式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯(下文的化合物X),在人類中用于治療或預(yù)防性用途<table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage46</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage47</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage48</column></row><table>可以利用藥學(xué)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法獲得上述制劑。片劑(a)-(c)可以利用常規(guī)方法進(jìn)行腸溶包衣，例如，提供鄰苯二曱酸醋酸纖維素的包衣。權(quán)利要求1.式(I)的化合物其中R1是氫、鹵素或氰基；R2是氫或鹵素；2.權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R'是氫、氟、氯或氰基。3.權(quán)利要求1或2所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中R"-是氫或氟。4.權(quán)利要求1-3的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中W是氫或曱基。5.權(quán)利要求l-4的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中114是氫或曱基。6.權(quán)利要求1-5的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中RS是曱基。7.權(quán)利要求l-6的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯，其中116是氫或曱基。8.式(I)的化合物(I)其中r'是氫、氟、氯或氰基；r">^氛或氣;W和r"是氫或曱基；rS和I一的其中一個(gè)是甲基，另一個(gè)是氫或曱基;或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。9.式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(I)選自(1)N-(2-二曱基氨基乙基)-4-[[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基|氨基]苯曱酰胺；(2)N-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-4-[[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯曱酰胺；(3)N-(2-二曱基氨基乙基)-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯曱酰胺；(4)N-(2-二甲基氨基乙基)-2-氟-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯曱酰胺；(5)4-[[5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-二曱基氨基乙基)-2-氟-笨曱酰胺；(6)N-(2-曱基氨乙基)-4-[[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基j苯曱酰胺；(7)4-1:1:5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]^-(2-曱基氨乙基)笨曱酰胺；(8)4-[[5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-曱基氨乙基)苯甲酰胺；(9)4-|:[5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-氟-N-(2-曱基氨乙基)苯曱酰胺；(10)2-氟-N-(2-曱基氨乙基)-4-[[4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基|笨曱酰胺；(11)2-氟-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基|-N-(2-曱基氨乙基)苯甲酰胺；(12)N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]笨曱酰胺；(13)N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-2-氟-4-[[5-氟-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酰胺；(14)N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-4-[[4-(2-甲基-3-丙-2-基-咪。坐-4-基)嘧啶-2-基]氨基]苯甲酰胺；(15)N-(2-二曱基氨基-2-甲基-丙基)-2-氟-4-[[4_(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑—4—基)嘧啶—2-基]氨基]苯曱酰胺；(16)4-[[5-氯-4-(2-甲基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基j氨基卜N-(2-二甲基氨基-2-甲基-丙基)笨曱酰胺；(17)4-[[5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]->^(2-二曱基氨基乙基)苯甲酰胺；(18)4-[[5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-二曱基氨基-2-曱基-丙基)-2-氟-苯曱酰胺；(19)4-[[5-氯-4-(2-曱基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-氟[(2S)-2-曱基氨基丙基]苯曱酰胺；(20)4-[[5-氯-4-(2-甲基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-2-氟-N-[(2R)-2-曱基氨基丙基]苯曱酰胺；和(21)4-[[5-氰基-4-(2-甲基-3-丙-2-基-咪唑-4-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-(2-二甲基氨基乙基)-2-氟-苯曱酰胺；或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。10.制備權(quán)利要求1所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯的方法，該方法包括方法a)式(II)的嘧咬，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(II)其中L是可取代的基團(tuán)；與式(III)的苯胺進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>或方法b)對(duì)于其中R'不是氰基的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>式(IV)的化合物，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>與式(V)的化合物進(jìn)行反應(yīng)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中T是O或S;Rx可以相同或不同，并且選自Cw烷基；或方法c)式(VI)的fel:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>(VI)或其活化衍生物；與式(VII)的胺進(jìn)行反應(yīng)H2NR6R3R4或方法式(vm)的嘧啶，NH，(vm)與式(ix)的化合物進(jìn)行反應(yīng)(IX)其中Y是可取代的基團(tuán)；如果需要的話，其后i)將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為另一種式(I)的化合物；ii)除去任何保護(hù)基團(tuán)；iii)形成藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯?！?1.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體。12.用作藥物的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。13.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于產(chǎn)生抗細(xì)胞增殖效果。14.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于產(chǎn)生CDK2抑制效果。15.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌癥。16.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療白血病或淋巴惡性肺瘤或乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌。17.權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯在制備藥物中的用途，該藥物用于治療癌癥、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎、骨骼疾病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼睛疾病。18.在需要治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生抗細(xì)胞增殖效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。19.在需要治療的溫血?jiǎng)游镏挟a(chǎn)生CDK2抑制效果的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。20.在需要治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。21.在需要治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱籽』蛄馨蛺盒阅[瘤或乳癌、肺癌、結(jié)腸癌、直腸癌、胃癌、肝癌、腎癌、前列腺癌、膀胱癌、胰腺癌、外陰癌、皮膚癌或卵巢癌的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。22.在需要治療的溫血?jiǎng)游镏兄委煱┌Y、纖維增殖型和分化病癥、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚多發(fā)性出血性肉瘤、血管瘤、急性和慢性腎病、粉瘤、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈再狹窄、自身免疫疾病、急性和慢性炎、骨骼疾病和具有視網(wǎng)膜血管增殖的眼睛疾病的方法，該方法包括給予所述動(dòng)物有效量的權(quán)利要求1-9的任一項(xiàng)所要求的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或體內(nèi)可水解的酯。全文摘要描述了式(I)的化合物，其具有細(xì)胞周期抑制活性。文檔編號(hào)C07D403/04GK101472916SQ200780023378公開(kāi)日2009年7月1日申請(qǐng)日期2007年6月20日優(yōu)先權(quán)日2006年6月21日發(fā)明者C·瓊斯,Z·S·馬圖西亞克申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司