專利名稱：高純度7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯粉末的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于雜環(huán)化合物。確切說，本發(fā)明涉及的是對高純度7-苯乙酰胺-3-氯甲 基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯粉末的制備方法
背景技術(shù)：
7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯(簡稱GCLE)化合物是一種重要的 頭孢類抗菌素半合成中間體。利用GCLE可以合成幾十種頭孢產(chǎn)品，特別是第三、第 四代頭孢產(chǎn)品，如頭孢哌酮、頭孢他啶、頭孢曲松、頭孢克肟、頭孢吡肟、頭孢布烯 等等。但是在現(xiàn)有技術(shù)中，該化合物往往以油狀物形式存在，該油狀物十分不穩(wěn)定。 為了改進其穩(wěn)定性，研究人員曾做過不少試嘗。例如，2004年9月，在中國專利公 報上公開了一種對GCLE無定形體和晶體混合粉末的提純方法(公開號為CN 1524861)，該方法是將GCLE粗品溶解于乙腈或含乙腈的混合溶劑(乙腈與二氯甲垸) 中析出。然而，采用這種方法產(chǎn)生的GCLE粉末有如下缺點，其一是將GCLE油狀物變 成粉末，其工藝過程采用的是噴霧干燥法，這不僅需要一套較為復雜的干燥設(shè)備，增 加了運營成本，且生產(chǎn)過程毒性很大，對人體健康不利。其二是將油狀物變成粉末過 程中無純化效果，因此，產(chǎn)品的純度無法提高。由于GCLE純度低，會產(chǎn)生如下缺點(1 )、熔點偏低，通常98%含量的GCLE熔點在159-160°C ，而92%含量GCLE熔點只 有148-15(TC。由于GCLE 3位上有氯甲基結(jié)構(gòu)，化學性質(zhì)活潑。熔點偏低的GCLE 在潮濕、高溫、日光照射下存放極容易變質(zhì)。(2)、雜質(zhì)(C)下游反應中不易除去。例如，在制備頭孢克肟(D)時，(見下頁結(jié)構(gòu) 式)容易產(chǎn)生雜質(zhì)(E)。該雜質(zhì)的抗菌活性遠遠小于頭孢克肟，因此必需嚴格控制雜 質(zhì)(E)的產(chǎn)生，這樣勢必要求GCLE中條質(zhì)(C)的含量要小。用以實現(xiàn)提高GCLE 含量的目的。

發(fā)明內(nèi)容
針對上述缺點，本發(fā)明目的是克服上述已有技術(shù)的不足，利用純化工藝通過去除 雜質(zhì)的方法提供一種含量高、質(zhì)量好、穩(wěn)定性好，對下游原料藥質(zhì)量影響小的GCLE 產(chǎn)品。使其含量(或者稱純度)達到95-98%。且運營成本低廉。目前GCLE純度之所以低，其主要原因是雜質(zhì)在處理過程中較難除去，GCLE中 的雜質(zhì)主要為多氯代雜質(zhì)(B)和末氯代雜質(zhì)(C)(見結(jié)構(gòu)式)。其中雜質(zhì)(B) 相對于(C)較易除去，關(guān)鍵是要除去雜質(zhì)(C)。由于GCLE在高溫情況下易變質(zhì)， 因此在精制過程中要控制溫度。溫度不能過高，如過高，反而會產(chǎn)生其它雜質(zhì)。難以 得到精制級的GCLE產(chǎn)品。(A) GCLE產(chǎn)品結(jié)構(gòu)式 (B) GCLE中的多氯代雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式(C) GCLE中的末氯代雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式 (D)利用GCLE制備的頭孢克肟結(jié)構(gòu)式(E)頭孢克肟中的雜質(zhì)結(jié)構(gòu)式本發(fā)明是基于上述的研究和反復實驗，發(fā)現(xiàn)且證明溶劑和洗滌試劑可以明顯除去 雜質(zhì)(B)和雜質(zhì)(C)。從而提高GCLE產(chǎn)品純度。本發(fā)明的技術(shù)方案是將GCLE粗品加入二氧六環(huán)、甲苯或者其混合溶劑中溶解，溶解溫度在20-6CTC，時間為0. 5-3小時，攪拌，冷卻到0°C，時間4-6小時后過濾，再用二氧六環(huán)、甲苯或者其混合溶劑洗滌，其混合比例1: 10—10: 1(V/V),溫度為0 8(TC，室溫干燥得干品。條件是，當溶劑為二氧六環(huán)時，在攪拌冷卻至O'C之前，向 其中加入甲苯或者甲苯與二氧六環(huán)的混合物，當溶劑為甲苯時，在攪拌冷卻至O'C之 前，向其中加入甲苯或者甲苯與二氧六環(huán)的混合物。本發(fā)明附加技術(shù)特征是所述的溶解溫度可在3(TC， 4(TC或者5(TC，時間1小 時，1.5小時，2小時或者2. 5小時。本發(fā)明另一附加技術(shù)特征是用二氧六環(huán)與甲苯混合溶劑洗滌，其混合比例h10—10: 1(V/V)，溫度為0 8(TC，室溫干燥得干品。本發(fā)明再一附加技術(shù)特征是用二氧六環(huán)與甲苯混合溶劑洗滌，其混合比例l:5 (V/V)，溫度為50°C ，室溫干燥得干品。本發(fā)明再一附加技術(shù)特征是將GCLE粗品加入二氧六環(huán)或甲苯或二者的混合溶 劑中溶解，溶解溫度在20-6(TC，時間為0.5-3小時，冷卻到0'C，攪拌5小時后過 濾，再用二氧六環(huán)與甲苯混合溶劑洗滌，室溫干燥得干品。本發(fā)明再一附加技術(shù)特征是洗滌過程還可以單獨選擇甲苯或單獨選擇二氧六環(huán) 沖洗。通過上述技術(shù)方案，最后得到的GCLE精品純度可達到95。/。 98呢之間，且穩(wěn)定性 極好。本發(fā)明所產(chǎn)生的有益效果是(1) 、大輻度提高了GCLE的純度，實驗表明，當純度提高到95% 98%時，可 提高熔點至159-16(TC，使合成的藥品穩(wěn)定好。在存放過程中不容易變質(zhì)。尤其 在潮濕、高溫以及日光照射下不易變質(zhì)。(2) 、純化設(shè)備簡單，運營成本低廉。(3) 、因整個純化過程是在環(huán)保環(huán)境下進行，工作環(huán)境好。對人體健康有利。
具體實施方式
實施1、100g克GCLE粗品(含量92. 0%),加二氧六環(huán)200ml加熱到50°C，保溫1小時， 于5(TC加入甲苯lOOOml，冷卻到0°C,攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品90.2g，含量97. 2%。 實施2、IOO克GCLE粗品(含量:92%)，加二氧六環(huán)200ml，甲苯1000ml，加熱到50°C 保溫1小時，冷卻到O'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯[l:5v/v]50ml 沖洗，室溫下真空干燥，得干品90.5g，含量96.8%。 實施3、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六環(huán)200ml，加熱到3(TC保溫1小時， 于3(TC加入甲苯1000ml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品90.6g，含量97.0%。 實施4、100克GCLE粗品(含量92%),加二氧六環(huán)200ml，甲苯1000ml，加熱到30 'C保溫1小時，冷卻到0°C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯[l:5v/v]50ml 沖洗，室溫下真空干燥，得干品90.5g，含量96.7%。 實施5、100g克GCLE粗品(含量92.0%),加二氧六環(huán)300ml，加熱到50'C保溫1小時， 于50'C加入甲苯1000ml，冷卻到0°C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品88.4g，含量98. 1%。 實施6、100克GCLE粗品(含量:92%),加二氧六環(huán)300ml，甲苯1000ml，加熱到50 'C保溫1小時，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯[3:lv/v]50ml 沖洗，室溫下真空干燥，得干品89. lg，含量98.0%。 實施7、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六環(huán)300ml，加熱到50'C保溫1小時， 冷卻到0°C ，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)沖洗，室溫下真空干燥，得干品80. 5g，含量98. 0%。 實施8、100g克GCLE粗品(含量92. 0%),加入甲苯1000ml，加熱到50。C保溫1小時， 冷卻到O'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用甲苯50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品 92. 7g，含量95. 1%。 實施9、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六環(huán)300ml，加熱到20'C保溫1小時， 于20'C加入甲苯1000ml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品88. 7g，含量97. 9%。 實施10、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六環(huán)300ml，加熱到4(TC保溫1小時，于 40'C加入甲苯lOOOml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品88. 2g，含量98. 0%。 實施11、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六環(huán)300ml，加熱到5(TC保溫2小時， 于5(TC加入甲苯1000ml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品86. 5g，含量97. 6%。 實施12、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六環(huán)300ml，加熱到50。C保溫3小時， 于5(TC加入甲苯1000ml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品83. 2g，含量97. 0%。 實施13、100g克GCLE粗品(含量92. 0%),加二氧六環(huán)400ml，加熱到50。C保溫1小時， 于5(TC加入甲苯1000ml,冷卻到0°C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品86. 7g，含量98. 6%。 實施14、100g克GCLE粗品(含量92. 0%)，加二氧六環(huán)400ml，加熱到50。C保溫0. 5小時， 于50'C加入甲苯1000ml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品87.9g，含量97. 5%。 實施15、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六環(huán)300ml，加熱到40。C保溫0. 5小時， 于2(TC加入甲苯1000ml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品89. 2g，含量97. 7%。 實施16、100g克GCLE粗品(含量92.0%)，加二氧六環(huán)400ml，加熱到60。C保溫2小時， 于6(TC加入甲苯1000ml，冷卻到0'C，攪拌5小時，過濾，濾餅用二氧六環(huán)甲苯 [l:5v/v]50ml沖洗，室溫下真空干燥，得干品86. 5g，含量98. 1%。上述各實施例所采用的二氧六環(huán)和甲苯來源于國藥集團化學試劑有限公司生產(chǎn) 的、標準為AR級(分析純)產(chǎn)品。上述各實施例所得到GCLE含量是通過HPLC (液相色譜儀)檢測的。具體檢測如下 一、規(guī)格測試項目規(guī)格測試方法外觀白色革淡昔色結(jié)晶件粉末目測熔點159-160。C熔點儀測量水份《0. 5%K. F含量》97. 0%HPLC樣品保存2-8'C二、測試方法1.熔點硅油加熱至低于熔距1(TC的溫度左右，放入樣品管，以3'C/分鐘的速率升溫至低于最初熔距3。C時，以2'C/分鐘的速率測定樣品熔距。 2.水份20ml無水甲醇于水份測定瓶中，K.F試劑滴定至終點。加入5克樣品，K. F試劑滴定至終點，計算水份。 3、含量用HPLC檢測。 色譜條件色譜柱Hypersil 0DS C18， 250X4. 6mm， 5 u m流動相 緩沖液乙腈甲醇=350: 550: 200。(均使用色譜級)緩沖液配制稱取5克磷酸二氫鉀，溶于1000ml水中，用稀釋氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7. 0。 檢測器 UV230nm 流 速 1. 3ml/min進樣量 20 uL運行時間 10min標準品溶液稱取25mg標準品置于100mL量瓶，用8-10mL乙腈溶解，流動相稀 釋至刻度。樣品溶液稱取25mg待測樣品置于lOOmL量瓶，用8-10mL乙腈溶解，流動相稀 釋至刻度。注射溶劑一針，注射標準樣品溶液二針，注射待測樣品溶液2針，RSD應小于1%。用空白流動相校準后的樣品溶液色譜圖中，面積百分比法計算百分含量，取平均 值。計算方法AT WS 含量= X X PAS WTAT:標準品溶液主峰峰面積(平均值)AS:樣品溶液主峰峰面積(平均值)WS:標準品稱取量WT:樣品稱取量P: GCLE標準品的純度 上述所列舉的實施例僅供說明本發(fā)明之用，而并非是對本發(fā)明的限制，有關(guān)技術(shù) 領(lǐng)域的普通技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，所作出的各種變化， 所有等同的技術(shù)方案也應屬于本發(fā)明保護的范疇。
權(quán)利要求
1、一種7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯的制備方法，其特征是將GCLE粗品加入二氧六環(huán)、甲苯或者其混合溶劑中溶解，溶解溫度在20-60℃，時間為0.5-3小時，攪拌，冷卻到0℃，時間4-6小時后過濾，再用二氧六環(huán)、甲苯或者其混合溶劑洗滌，其混合比例1∶10→10∶1(V/V)，溫度為0～80℃，室溫干燥得干品，條件是，當溶劑為二氧六環(huán)時，在攪拌冷卻至0℃之前，向其中加入甲苯或者甲苯與二氧六環(huán)的混合物，當溶劑為甲苯時，在攪拌冷卻至0℃之前，向其中加入甲苯或者甲苯與二氧六環(huán)的混合物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢垸烯酸對甲氧節(jié)酯的制備 方法，其特征是所述的溶解溫度可在3(TC， 4(TC或者5(TC，時間1小時，1. 5小 時，2小時或者2.5小時。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧節(jié)酯的制備 方法，其特征是用二氧六環(huán)與甲苯混合溶劑洗滌，其混合比例h 10—10: 1(V/V)， 溫度為0 8(TC，室溫干燥得干品。
4、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢垸烯酸對甲氧芐酯的制備 方法，其特征是用二氧六環(huán)與甲苯混合溶劑洗滌，其混合比例1: 5(V/V),溫度為 5(TC，室溫干燥得干品。
5、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢垸烯酸對甲氧芐酯的制備 方法，其特征是將GCLE粗品加入二氧六環(huán)或甲苯或二者的混合溶劑中溶解，溶解 溫度在20-6(TC，時間為0.5-3小時，冷卻到O'C，攪拌5小時后過濾，再用二氧六 環(huán)與甲苯混合溶劑洗滌，室溫干燥得干品。
6、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢垸烯酸對甲氧芐酯的制備 方法，其特征是洗滌過程還可以單獨選擇甲苯或單獨選擇二氧六環(huán)沖洗。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種高純度7-苯乙酰胺-3-氯甲基頭孢烷烯酸對甲氧芐酯(簡稱GCLE)的制備方法。該方法是將GCLE粗品加入二氧六環(huán)溶劑中溶解，溶解溫度在20-60℃，時間為0.5-3小時，加入甲苯低溫攪拌，冷卻到0℃，時間4-6小時后過濾，再用二氧六環(huán)與甲苯混合溶劑洗滌，其混合比例1∶10→10∶1(V/V)，溫度為0～80℃，室溫干燥即得干品。實施本發(fā)明所產(chǎn)生的有益效果是大輻度提高了GCLE的純度，純度可以由目前的92％提高到95％-98％。實驗表明，當純度提高到95％～98％時，可提高熔點至159-160℃，使合成的藥品穩(wěn)定好。在存放過程中不容易變質(zhì)。尤其在潮濕、高溫以及日光照射下不易變質(zhì)。純化設(shè)備簡單，降低運營成本。整個純化過程是在環(huán)保環(huán)境下進行，工作環(huán)境好。對人體健康有利。
文檔編號C07D501/00GK101333224SQ20071012317
公開日2008年12月31日 申請日期2007年6月29日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月29日
發(fā)明者堅 岑, 進 沈, 鄒華軍, 顧華平 申請人:寧波人健藥業(yè)有限公司