專利名稱：α,ω-二官能的醛糖二酰胺的制作方法
a，to-二官能的醛糖二酰胺 發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及ct,o)-二官能的醛糖二酰胺(aldaramides)及其制備方法。發(fā)明背景自從人們最初使用才直物材料和動物毛皮來制造衣服和工具以 來，已開始研究使用生物質(zhì)衍生的材料來生產(chǎn)其他有用的產(chǎn)品。好 幾世紀(jì)以來生物質(zhì)衍生的材料已用作粘合劑、溶劑、照明材料、染 料、油墨/油漆/涂料、著色劑、香料和藥物。近來人們開始研究使用 "精制的生物質(zhì)(refined biomass)"作為原料用于化學(xué)轉(zhuǎn)化產(chǎn)生新型 高使用價值的產(chǎn)品的可能性。在過去的二十年間，可再生生物質(zhì)材 料的成本已降至許多可與石油衍生的產(chǎn)品的成本不相上下。此外， 許多不能簡單地由石油原料生產(chǎn)的材料可得自生物質(zhì)或精制的生物 質(zhì)。預(yù)期大多數(shù)這些獨特的高度官能化的分子生產(chǎn)的產(chǎn)品不同于當(dāng) 前化學(xué)方法生產(chǎn)的產(chǎn)品。"精制的生物質(zhì)"為衍生自植物生物質(zhì)加 工的第 一或第二周期的經(jīng)純化的化學(xué)品。這種材料的實例有纖維素、 蔗糖、葡萄糖、果糖、山梨糖醇、赤蘚糖醇以及各種植物油。特別有用的一類精制的生物質(zhì)為醛糖二酸。醛糖二酸也稱為糖 二酸，為衍生自天然存在的糖的二元酸。當(dāng)將趁糖暴露于強(qiáng)氧化劑(例 如硝酸)時，醛的碳原子和攜帶伯羥基的碳均氧化為羧基。這些醛糖 二酸吸引人的特性包括使用非常便宜的糖基的原料，使得原料成本 低，如果進(jìn)行適當(dāng)?shù)难趸?，則最終的聚合物成本低。同時，這些 醛糖二酸的高官能團(tuán)密度提供了獨特的非常有價值的機(jī)會，這是在 合理的成本下由石油基的原料完全達(dá)不到的。
醛糖二酸衍生物由于其官能度高，為潛在的有價值的單體和交聯(lián)劑。二氨基醛糖二酰胺、二羥基醛糖二酰胺、雙(烷氧基羰基烷基) 醛糖二酰胺和雙(羧基烷基)醛糖二酰胺為可制備的單體和交聯(lián)劑的實例。所有的這些物質(zhì)沒有筒單的制備方法。Hoagland(Carbohydrate Res., 98(1981)203-208)研究了半乳糖二酸二乙酯氨解的動力學(xué)。使 用等量的內(nèi)酯或二內(nèi)酯進(jìn)行該方法不能得到相同的結(jié)果。多羥基二 酯或二內(nèi)酯與二元胺反應(yīng)可制備低聚物和聚合物，且伴隨各種副反 應(yīng)。Gorman和Folk(丄Biol. Chem. 1980, 255， 1175-1180)使用4步 法保護(hù)乙二胺的一端，與酒石酸二乙酯反應(yīng)，隨后脫保護(hù)。預(yù)計氨 基酯不與另一種酯反應(yīng)，不存在與其自身的竟?fàn)幏磻?yīng)，形成低聚肽。 Pecanha等(WO 02/42412)使用4步法保護(hù)酒石酸的羥基，將羧基活 化為酰氯基，與氨基酸酯反應(yīng)，隨后脫保護(hù)。申請人發(fā)現(xiàn)了可用作單體或聚合物交聯(lián)劑的新型二官能的醛糖 二酰胺以及制備所述醛糖二酰胺的方法。發(fā)明概述本發(fā)明的一方面為一種式I的化合物及其鹽<formula>formula see original document page 9</formula>其中n-l-6， R'和RS獨立為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴 基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包 含-O-鍵。本發(fā)明的另一方面為一種式V的化合物及其鹽<formula>formula see original document page 10</formula>V , 其中11=1-6; R"和RS獨立為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴 基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包 含-O-鍵；RS和RM蟲立為氫、任選取代的芳基或任選取代的烷基。 本發(fā)明的另一方面為一種制備式VII的化合物或其鹽的方法〇 o所述方法包括使至少一種式NH2-R乙NH2的二元胺與式VIII、 IX 或X的化合物接觸，其中R 為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、 直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵，R'和R"獨 立為l-6個碳原子的烷基，n=l-6， m = 0-4， p = l-4。本發(fā)明的另一方面為一種制備式XIX的化合物或其鹽的方法<formula>formula see original document page 10</formula>
所述方法包括使至少一種式(RSOOC)-R、NH2的氨基酸或氨基S交 酯與式Vin、 IX或X的化合物接觸，其中n-l-6; 119為任選取代的 亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且 其中所述亞經(jīng)基任選包含-O-鍵，Rs為氫或烷基，R'和R"獨立為1-6 個碳原子的烷基，n=l-6， m = 0-4， p = l-4。本發(fā)明的另一方面為一種制備式XXII的化合物或其鹽的方法XXII<formula>formula see original document page 12</formula>所述方法包括使至少一種式HO-R1()-NH2的氨基醇與式Vm或 X的化合物接觸，其中R"為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為 脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵，R'為l-6個碳原子的烷基，m = 0-4, p=l-4。發(fā)明詳述以下定義可用于解釋說明書和權(quán)利要求書 "烴基"是指通過碳-碳單鍵、雙鍵或叁鍵相連并因此被氫原子 取代的碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀排列。烴基可為脂族和/或芳族的。烴基的實例有曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)己基、芐 基、苯基、鄰-甲苯基、間-曱苯基、對-甲苯基、二甲苯基、乙烯基、 烯丙基、丁烯基、環(huán)己烯基、環(huán)辛烯基、環(huán)辛二烯基和丁炔基。取 代的烴基的實例有甲苯基、氯代芐基、-(CH2)-0-(CH2)-、氟代乙基、 對-(CH3S)CeH5 、 2-甲氧基丙基和(CH3)3SiCH2 。"烷基，，是指飽和烴基。烷基的實例有甲基、乙基、丙基、異 丙基、丁基、仲丁基、異丁基、戊基、新戊基、己基、庚基、異庚 基、2-乙基己基、環(huán)己基和辛基。"芳基"是指在概念上從在結(jié)構(gòu)上完全由一個或多個苯環(huán)組成 的烴除去氫原子形成的一價基團(tuán)。芳基的實例有苯、聯(lián)苯、三聯(lián)苯、萘、苯基萘和萘基苯。"亞烷基"和"亞芳基"是指相應(yīng)的烷基和芳基的二價形式。 "亞烴基"包括"亞烷基，，、"亞芳基"和可用亞烷基和亞芳基的 某些組合表示的基團(tuán)。本文使用的"二價"是指可形成兩個鍵的基團(tuán)。"取代的"和"取代基"是指基團(tuán)被取代且包含不使得化合物 不穩(wěn)定或不適于使用或預(yù)期反應(yīng)的一個或多個取代基取代基。除非 另外說明，否則當(dāng)描述一個基團(tuán)為"取代的"或"任選取代的"時， 可存在的取代基包括酰胺、腈、醚、酯、囟代、氨基(包括伯、仲和 叔氨基)、羥基、氧代、亞乙烯基或取代的亞乙烯基、甲硅烷基或取 代的甲硅烷基、硝基、亞硝基和硫醚。本發(fā)明涉及二官能的醛糖二酰胺，包括可用作聚合物的單體或交聯(lián)劑的那些物質(zhì)。共同待審的專利申請11/064,191和11/064,192 描述了這些材料在制備交聯(lián)的聚合物中的用途。醛糖二酸為衍生自天然存在的糖的二元酸。當(dāng)將醛糖暴露于強(qiáng) 氧化劑(例如硝酸)時，醛的碳原子和攜帶伯羥基的碳均氧化為羧基。 該族二元酸稱為醛糖二酸(或糖二酸)。醛糖內(nèi)酯(aldarolactone)有一個 羧酸內(nèi)酯化；醛糖二內(nèi)酯(aldarodilactone)有兩個羧酸內(nèi)酯化。舉例 說明，由D-葡萄糖得到的搭糖二酸衍生物如下所示。
本發(fā)明的化合物及其原料可由醛糖二酸或其衍生物或由任何其 他來源制備。任何立體異構(gòu)體或多種立體異構(gòu)體的混合物可用于本 文公開的組合物和方法中。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了式I的化合物及其鹽，其中n =1-6， R1和R2獨立為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族 或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵。 在某些優(yōu)選的實施方案中，n = 4。R^和RS可相同或不同，可獨立為直鏈或支鏈的亞烷基、聚氧雜 亞烷基或亞芳基，其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基任選被 NI^或烷基取代。當(dāng)R1或W為亞烷基時，可具有2-20個碳原子， 優(yōu)選2-8個碳原子。"聚氧雜亞烷基"是指通過醚鍵連接的直鏈或支鏈烷基。聚氧 雜亞烷基可包含2個碳原子至聚合的長度單元。適用于本發(fā)明的聚 合的聚氧雜亞烷基的實例有聚乙二醇、聚丙二醇、聚氧雜環(huán)丁烷和 聚丁二醇，如基于丁6^1^116@聚四亞曱基醚乙二醇(￡. I. DuPont de Nemours, Wilmington, DE)的那些物質(zhì)。R'和R2還可獨立為-CH2-CIV、 -CH2(CH2)4CH2-、式II、式III 或式IV，<formula>formula see original document page 14</formula>其中敞開式價鍵表示R'和RS與式I中的氮相連的位置。在式IV 中，各敞開式價鍵可與末端伯氨基(NH2)相連。在其他實施方案中，本發(fā)明提供了式V的化合物及其鹽<formula>formula see original document page 15</formula>其中n-l-6; 114和115獨立為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵；113和116獨立為氫、任選取代的芳基或任選取代的烷基。114和115可相同或不同，可獨立為直鏈或支鏈的亞烷基、聚氧雜 亞烷基或亞芳基，其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基任選被 朋2或烷基取代。R4和R5還可為-CIV、 -CH2(CH3)-、 -CH2(CH2)2CH2-、 -CH(NH2)(CH2)4-或-CH[NHC—0)0-叔丁基]CH2CH2CH2CH2-。上式中 的敞開式價鍵表示114和115與式V中的氮和羰基碳相連的位置。當(dāng)114和115不對稱時，預(yù)期有兩種取向，除非所得到的化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定。在某些實施方案中，V和/或R5可為直鏈或支鏈的亞烷基、聚 氧雜亞烷基、雜亞芳基或亞芳基，其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷基、 雜亞芳基或亞芳基任選被NH2、芳基包括雜芳基或烷基取代。在某 些實施方案中，n為4。當(dāng)V和/或RJ為亞烷基時，可具有1-12個 碳原子，優(yōu)選l-6個碳原子。同樣，"亞芳基"意在包括芳烴二亞烷基， 例如<formula>formula see original document page 15</formula>當(dāng)114和/或W為亞芳基時，可具有2-12個碳原子，優(yōu)選4-6個 碳原子。例如當(dāng)114和/或Rs具有兩個碳原子時，可為雜亞芳基，例 如三唑環(huán)。當(dāng)114和/或115具有12個碳原子時，可例如為聯(lián)苯。當(dāng)R4 和/或W具有4個碳原子時，其實例有呋喃或吡咯環(huán)。當(dāng)114和/或W為聚氧雜亞烷基時，可具有1-50個重復(fù)單元，優(yōu) 選l-10個重復(fù)單元。碳的總數(shù)取決于重復(fù)單元中碳的數(shù)目。 所述方法包括使至少一種式NH2-R7-NH2的二元胺與如下所示的 式VIII、 IX或X的化合物接觸，其中R 為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、 直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵，R'和R"獨 立為l-6個碳原子的烷基，n=l-6， m = 0-4， p=l-4。在本發(fā)明的某 些實施方案中，<formula>formula see original document page 16</formula>在某些實施方案中，n = 4。 113和116可相同或不同，可獨立為氫 或甲基。本發(fā)明還提供了制備二官能的醛糖二酰胺的方法。 在某些實施方案中，本發(fā)明提供了制備式VII的化合物及其鹽 的方法<formula>formula see original document page 16</formula>W可為直鏈或支鏈的亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基，其中所 述亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基任選被nh2或烷基取代。所述二胺還可為h2nch2ch2nh2、 h2nch2(ch2)4ch2nh2、如下所示的式xi、式xii或式xin。對于式xm，各氨基可反應(yīng)形成式vn中的酰胺鍵， 因此式xin的兩個氨基中的任一個可保留為式vii中的殘余的伯氨 基(叫)。當(dāng)R 為亞烷基時，可具有l(wèi)-12個碳原子，優(yōu)選l-6個碳原子。同樣，"亞芳基"意在包括芳烴二亞烷基，例如當(dāng)W為亞芳基時，可具有2-12個碳原子，優(yōu)選4-6個碳原子。 例如當(dāng)R 具有兩個碳原子時，可為雜亞芳基，例如三唑環(huán)。當(dāng)R 具 有12個碳原子時，可例如為聯(lián)苯。當(dāng)117具有4個碳原子時，其實 例有呋喃或吡咯環(huán)。當(dāng)R 為聚氧雜亞烷基時，可具有l(wèi)-50個重復(fù)單 元，優(yōu)選1-10個重復(fù)單元。碳的總數(shù)取決于重復(fù)單元中碳的數(shù)目。在某些實施方案中，本發(fā)明提供了制備式xix的化合物及其鹽 的方法
所述方法包括使至少一種式(RSOOC)-R、NI^的氨基酸或氨基酸 酯與式XIII、 IX或X的化合物_接觸，其中n = 1-6; 119為<壬選取代的 亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且 其中所述亞烴基任選包含-O-鍵，Rs為氬或烷基，R'和R"獨立為1-6 個碳原子的烷基，n=l-6， m = 0-4， p=l-4。在某些實施方案中，W可為直鏈或支鏈的亞烷基、聚氧雜亞烷 基、雜亞芳基或亞芳基，其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷基、雜亞芳 基或亞芳基任選被NH2、芳基包括雜芳基或烷基取代。在某些實施 方案中，n為4。當(dāng)W為亞烷基時，可具有1-12個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子。同樣，"亞芳基，，意在包括芳烴二亞烷基，例如當(dāng)W為亞芳基時，可具有2-12個碳原子，優(yōu)選4-6個碳原子。 例如當(dāng)W具有兩個碳原子時，可為雜亞芳基，例如三唑環(huán)。當(dāng)W具 有12個碳原子時，可例如為^:苯。當(dāng)Rs具有4個碳原子時，其實 例有呋喃或吡咯環(huán)。當(dāng)W為聚氧雜亞烷基時，可具有l(wèi)-50個重復(fù)單 元，優(yōu)選1-10個重復(fù)單元。碳的總數(shù)取決于重復(fù)單元中碳的數(shù)目。所述氨基酸或氨基酸酯可為 H2NCH2C(=0)OCH3 、 H2NCH(CH3)C(=0)OCH3 、 H2N(CH2)4CH(NH2)C(=0)OCH3 、 H2NCH(CH3)C(=0)OH、 H2N(CH2)4CH(NH2)C(=0)OH或如下所示的式xx。
<formula>formula see original document page 19</formula>本發(fā)明還提供了 一種制備式XXII的化合物及其鹽的方法<formula>formula see original document page 19</formula>所述方法包括使至少一種式HO-R1Q-NH2的氨基醇與式VIII或 X的化合物接觸，其中R'。為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為 脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵。R'?？蔀橹辨溁蛑ф湹膩喭榛?、聚氧雜亞烷基或亞芳基，其中所 述亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基任選被NH:或烷基取代。所述氨 基醇可為HO-(CH2)2-NH2、 HO-(CH2)3-NH2或4-(2-氨基乙基)-苯酚。當(dāng)W。為亞烷基時，可具有1-12個碳原子，優(yōu)選1-6個碳原子。 同樣，"亞芳基"意在包括芳烴二亞烷基，例如當(dāng)R'G為亞芳基時，可具有2-12個碳原子，優(yōu)選4-6個碳原子。 例如當(dāng)R'。具有兩個碳原子時，可為雜亞芳基，例如三唑環(huán)。當(dāng)R10 具有12個碳原子時，可例如為聯(lián)苯。當(dāng)111()具有4個碳原子時，其 實例有呋喃或吡咯環(huán)。當(dāng)R^為聚氧雜亞烷基時，可具有1-50個重
復(fù)單元，優(yōu)選1-10個重復(fù)單元。碳的總數(shù)取決于重復(fù)單元中碳的數(shù) 目。
本發(fā)明的方法可在任何合適的溫度下進(jìn)行，但優(yōu)選在約20。C-約
果在液相中制備，則將各反應(yīng)物溶解于合適的溶劑或多種溶劑的混 合物中。溶劑的選擇不是關(guān)鍵的，只要溶劑可將各反應(yīng)物充分溶解 或分散，使得可在約20。C-約130'C下，在3天內(nèi)反應(yīng)，且不會對反 應(yīng)物或產(chǎn)品不利即可。優(yōu)選的溶劑包括水、二甲基曱酰胺、二曱基 甲酰胺LiCl、 二甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺LiCl、乙醇和曱醇。
實施例
在以下實施例中進(jìn)一步定義本發(fā)明。應(yīng)理解的是，雖然這些實 施例表示本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案，但僅用于舉例說明。根據(jù)以上 所述和這些實施例，本領(lǐng)域的才支術(shù)人員在不偏離本發(fā)明的精神和范 圍的情況下可確定本發(fā)明的基本特性，可對本發(fā)明進(jìn)行各種變化和 改變，以適應(yīng)各種應(yīng)用和條件。
二氬基醛糖二酰胺 實施例1
N，，N6-雙(6-氨基己基)半乳糖二酰胺
向配備加熱套、回流冷凝器、氮氣入口和頂部攪拌器的250ml 三頸圓底燒瓶中加入100ml LiCl(3.8。/o重量)的二甲基乙酰胺(DMAC) 溶液和10.0g(0.042mol)半乳糖二酸二甲酯(DMG)。將該混合物加熱 至55。C下約80分鐘，隨后得到混濁的黃色混合物。向該攪動的混 合物中加入48.0g(0.414mol)l，6-己二胺(HMD)。 5分鐘內(nèi)反應(yīng)溫度升 至6(TC,隨后得到透明的黃色溶液。再攪拌5分鐘后，形成淺黃色 沉淀。將該反應(yīng)混合物于55。C下再加熱5小時。隨后冷卻過夜，隨 后過濾收集沉淀，用THF洗滌三次，隨后在6(TC的真空烘箱中干燥，
得到26.4g白色晶體狀的粗產(chǎn)物。NMR表明存在大過量的HMD。 粗產(chǎn)物用乙醇重結(jié)晶，隨后在8(TC的真空烘箱中干燥，得到 16.3g(96。/o)純化的產(chǎn)品。Tm(DSC): 178°C; Tdee(TGA): 16(TC(起始)。
實施例2
Ni，N6-雙(2-氨基乙基)半乳糖二酰胺
向配備加熱套、回流冷凝器、氮氣入o和頂部攪拌器的250ml 三頸圓底燒瓶中加入100ml LiCl(3.8。/o重量)的DMAC溶液和 10.0g(0.042mol)半乳糖二酸二甲酯(DMG)。將該混合物加熱至55°C 下約80分鐘。加入乙二胺(26.0g， 0.433moi)。將該混合物于55。C下 加熱5小時，隨后冷卻至室溫。過濾收集所得到的沉淀，用THF洗 滌三次，隨后在6(TC的真空烘箱中千燥，得到18.60g白色晶體狀的 粗產(chǎn)物。用乙醇重結(jié)晶，隨后在80。C的真空烘箱中干燥，得到 10.93g(89。/。)純化的產(chǎn)品。Tm(DSC): 217°C; Tdec(TGA): 19(TC(起始)。
實施例3
N1 ，N、雙(6-氨基己基)-D-葡糖二酰胺
在干燥箱中，向經(jīng)烘箱千燥的配備^茲力攪拌;唪的20ml閃爍管中 加入溶解于3ml甲醇中的D-糖二酸-l，4:6,3-二內(nèi)酯(GDL, 0.87g, 4.98mmo1),隨后加入HMD(2.32g， 19.9mmol)的甲醇(5ml)溶液。將 該混合物于室溫下攪拌18小時。再加入曱醇(10ml),隨后將該粘稠 的漿狀物于室溫下再攪拌5天。過濾該混合物，隨后用甲醇(30ml)洗 滌，真空千燥，得到灰白色固體(0.92g，收率45%)。
1H NMR (300 MHz, DMSO-cf6〉 S 7,81 (br, 1H), 7.57 (t, J = 5.5 Hz' 1H), 3.97 (d, J = 3.7 Hz, 1 H), 3.92 (d， J - 6.3 Hz, 1 H)' 3.86 (t, J - 3.4 Hz' 1 H), 3.68 (dd, J- 3.0, 6.3 Hz, 1H), 3.41 (br' 8H), 3.07 (m, 4H)' 2.51 (t, J- 6.5 Hz, 4H), 1,41 (m, 4H), 1.26 (m, 12H). 13C暖(75 MHz, DMSO-cfe) S 173.23, 172.27, 73.40, 73.14, 71.79, 70.57,41.64 (2C), 38.45, 38.36, 33.24 (2C)' 29.32, 29.22, 26.42 (2C)， 26.27 (2C).
實施例4!V，N6-雙(2-氨基乙基)-D-葡糖二酰胺向配備加熱套、回流冷凝器、氮氣入口和頂部攪拌器的250ml 三頸圓底燒瓶中加入50ml DMAC和17.2g(0.287mol)乙二胺。于室 溫下，向形成的均勻溶液中加入溶解于25ml DMAC中的 5.0g(0.0287mol)GDL的溶液。這時，加熱所得到的均勻的反應(yīng)混合 物。加熱約15分鐘后，當(dāng)溶液的溫度達(dá)到38。C時，開始形成沉淀。 將反應(yīng)溫度升至5(TC，隨后再保持24小時。將反應(yīng)混合物冷卻， 隨后倒入約100ml THF中。過濾所得到的沉淀，用THF洗滌，隨后 在80"C的真空烘箱中干燥，得到6.92g(82。/。)奶白色固體。Tm(DSC): 181。C; Tdee(TGA): 170。C(起始)，實施例5N、N、雙(2-氨基乙基)-D-葡糖二酰胺(另一種可選的制備方法)于室溫下，向溶解于400ml曱醇中的48.9g(814mmol)乙二胺中 滴加溶解于100ml甲醇中的22.18g(127mmol)GDL。于室溫下攪拌過 夜后，過濾該混合物。用甲醇洗滌沉淀物，真空干燥，得到33.1g(89%) 白色固體，為約87:13的乙二胺與GDL的2:1和3:2加成物的混合 物。N、N6-雙(2-氨基乙基)-D-葡糖二酰胺的lHNMR(500 MHz, DMSO-cy 5 4,33 (d, J - 3.1 Hz， 1 H), 4.25 (d, J -5,2 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 3.1,4.7 Hz, 1H), 3.97 (t, J - 5.0 Hz, 1H)' 3.31 (m, 4H), 2.75 (m， 4H).N',N6-雙(2-氨基乙基)-D-葡糖二酰胺的13CNMR (126 MHz, DMSO-rf6) S 175.30,174.93, 73,62, 73,32, 73,04, 71,48, 41,95, 41.88,40.41 (2C).當(dāng)相對于GDL，使用IO摩爾當(dāng)量乙二胺類似地進(jìn)行反應(yīng)時，2:1 加成物與3:2加成物的比率增至約95:5。 實施例6N、N6-雙(3-氨基苯基)半乳糖二,在干燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的50ml Schlenk管中稱重間苯二胺 (MPD， 0.92g， 8.51mmol)和DMG(0.51g， 2.13mmo1)。使用金屬刮 勺研磨晶體MPD,將反應(yīng)混合物均化。于氮氣氣氛下，將該混合物 加熱至13(TC下保持17小時？H和13C NMR(DMSO-d6)表明大于95% 轉(zhuǎn)化為所需的產(chǎn)品，剩余的為N-(3-氨基苯基)半乳糖單酰胺甲酯。 將該混合物加熱至130。C下再加熱三天，轉(zhuǎn)化率提高，但反應(yīng)仍未 完全。使用二氯甲烷(85ml)洗滌反應(yīng)混合物，除去大多數(shù)過量的MPD 合半數(shù)的N-(3-氨基苯基)半乳糖單酰胺曱酯。隨后使用DMAC/乙醚 重結(jié)晶，除去基本所有的MPD和N-(3-氨基苯基)半乳糖單酰胺曱酉旨。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 5 9.02 (s, 2H)， 7,00 (s, 2H), 6.92 (t, J = 7.9 Hz, 2H)' 6.73 (d' J = 8,0 Hz' 2H), 6.27 (d, J = 8.0 Hz， 2H), 5.56 (d' J = 7.1 Hz, 2H), 5.03 (br, 2H), 4.62 (m, 2H),4.27 (d, J = 7.0 Hz, 2H)' 3.88 (m, 2H). 13C國R (126 MHz, DMSO-c/6) 5 172.06,149.17, 139.16,129,08,109,65, 107.34,105.00， 71.39'71.21.實施例7N,N6-雙(3-^^苯基)-D-葡糖二酰胺在干燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的20ml閃爍管中稱重MPD(0.67g， 6.21mmol)和GDL(0.27g, 1.55mmo1)。使用金屬刮勺研磨晶體MPD， 將反應(yīng)混合物均化。將該管加熱至IO(TC下保持17小時，隨后冷卻 至室溫。所得到的玻璃狀固體破碎，用二氯甲烷萃取，以除去過量 的MPD。 ,R (500MHz' DMSO-of6) S 9.36 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.041 (s' 1H), 7.037 (s, 1H),6.95 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.94 (t, J = 8.0 Hz， 1H〉， 6.78 (m, 2H), 6.30 (m， 2H), 4.23 (d, J = 3.7 Hz, 1.H), 4.11 (d' J = 7.1 Hz' 1H), 4.05 (t， J = 3.5 Hz, 1H), 3.84 (dcW = 3.7, 6.5 Hz, 1H). 13C NMR (126 MHz， DMSOO 5 171.33， 170:83, 148.93, 148.88' 139.23, 138.94, 128.90， 128.84,109.62, 109.52, 107.52, 107.46,105.19,105.11, 73.75' 73.13, 72.53, 70.53.實施例8N1 ，N6-雙(4-氨基千基)半乳糖二酰胺在干燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的配備磁力攪拌棒的200ml圓底燒 瓶中，將4-氨基千胺(5.05ml， 44.5mmol)的DMSO(25ml)溶液加至 DMG(5.05g, 21.2mmol)的DMSO(40ml)漿狀物中。將所得到的混合 物于室溫下攪拌5天，隨后過濾。依次用DMSO(10ml)和甲醇(75ml) 洗滌收集的固體，隨后真空干燥，得到白色固體(4.86g)。將水(400ml) 加至初始反應(yīng)形成的濾液，隨后將該混合物攪拌1小時，隨后過濾。 依次用水(200ml)和甲醇(150ml)洗滌回收的固體，隨后真空千燥，再 次得到白色固體(2.93g,總收率88%，純度97%以上)。1H國R (DMSO-c/s) S 7.72 (t, J - 5.8 H'二 2H), 6.94 (d， J - 8,1 Hz, 4H), 6,49 (d, J = 8.2 Hz, 4H), 5.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H)' 4.89 (s, 4H), 4.38 (d, J = 6 Hz， 2H), "6 (m, 6H)' 3.82 (d, J = 5.8 Hz, 2H). 13C NMR (DMSO-d6) 5 173.0, 147.4,128.2,126.3,113.7, 70.8, 70,7, 41.7.實施例9W,N6-雙(4-氨基爺基)-D-葡糖二酰胺在千燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的配備磁力攪拌棒的100ml圓底燒 瓶中稱重4-氨基千胺(7.33ml， 64.7mmol)。加入甲醇(7ml)，隨后力口 入GDL(5.00g， 28.7mmol)的曱醇(10ml)溶液。出現(xiàn)明顯沉淀，需要 加入甲醇(60ml)以保持?jǐn)嚢?。將所得到的漿狀物于室溫下攪拌24小
時，隨后過濾。用曱醇(160ml)洗滌沉淀物，真空干燥，得到白色固 體(l 1.03g,粗產(chǎn)率92%)。和13C NMR表明產(chǎn)品包含4°/。摩爾的N-(4-氨基千基)D-葡糖單酰胺甲酯。通過將一部分粗產(chǎn)物(10.38g, 24.8mmol)的25ml DMSO溶液與4-氨基千胺(282)xl， 2.49mmol)于室 溫下反應(yīng)過夜，使得轉(zhuǎn)化完全。用75ml甲醇稀釋該混合物，隨后攪 拌數(shù)小時。過濾分離所得到的沉淀，用曱醇(200ml)洗滌，真空干燥， 得到白色固體(10.51g,收率100%)。1H ,R (500 MHz, DMSO-A) S 8.04 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 6.94 (dd, J - 2.5, 8,4 Hz, 4H), 6.50 (d， J = 8.3 Hz, 4H), 5.53 (d, J= 6.1 Kz, 1H), 5.37 (d, J= 5.4 Hz' 1H), 4.91 (s, 4H), 4.76 (d, J = 4,5 Hz, 1 H)， 4.62 (d， J = 6.8 Hz， 1H), 4.15 (m, 4H), 4,07 (dd' J = 2.7, 5.6, 1H), 3.99 (W - 6 Hz， 1H), 3,96沐J = 6.5' 3 Hz, 1H), 3.77(m, 1H). 13CNMR (126 MHz, DMSO-d6)S 173.01, 172.12, 147.60, U7.58, 128.44, 128.41, 126.45, 126,29' 113.88 (2C), 73.56, 73.23, 71.88, 70.60,41.85,41,79.實施例10N、N、雙l(5-氨基-l，3，3-三曱基環(huán)己基)曱基l半乳糖二隱將DMG(1.00g， 4.20mmol)在異佛爾酮二胺(2.87g， 16.9mmol)的 甲醇(20ml)溶液中加熱回流2小時。將混合物冷卻后，減壓除去溶劑， 所得到的白色固體在100ml乙醚中攪拌1小時，隨后過濾。固體再 用三份20ml乙醚洗滌，隨后真空干燥，得到2.0g(收率93%)產(chǎn)物。 LC-MS表明產(chǎn)物為7:1的異佛爾酮二胺與DMG的2:1和3:2加成物 的混合物。2:1加成物表現(xiàn)為M+H+， m/e為515。 3:2加成物表現(xiàn)為 M+2H+, m/e為430。
1H NMR (500 MHz, DMSO-cf6) 5 7.32 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 4,16"4.09 (m, 2H), 3.78 (m， 2H)， 2.86 (m, 4H)' 3.95, 3.40 and 2.20 (3 m, 1H), 1.48 (m, 5H), 1.13-0.65 (m, 26H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-c/s) S 173.54,172.54, 70.93 (4C), 52.38, 52.26， 49.75, 49.45, 47.22, 47.00, 44.98, 44,85, 43.77,43.61， 36.44 (2C), 35.43 (2C), 31.72 (2C)， 28.02' 27.81'23.65 (2C).或者在氮氣流下，將DMG(1.00g, 4.20mmol)和異佛爾酮二胺 (6.00g， 35.2mmol)于IO(TC下加熱5-16小時。將所得到的玻璃狀固 體磨碎，隨后用乙醚洗滌，得到白色粒狀固體產(chǎn)品。實施例11N、N氣雙[(5-氨基-1 ，3，3-三甲基環(huán)己基)甲基j -D-葡糖二絲將GDL(2.00g， 11.5mmol)緩慢加至異佛爾酮二胺(7.80g， 45.8mmol)的曱醇(25ml)溶液中。將該混合物于室溫下攪拌1小時， 隨后再回流1小時。將混合物冷卻后，減壓除去溶劑，將所得到的 白色固體在100ml乙醚中攪拌1小時，隨后過濾。固體再次用三份 25ml乙醚洗滌，隨后真空干燥，得到5.36g(收率91%)。 LC-MS表 明產(chǎn)物為77:20:3的異佛爾酮二胺與GDL的2:1、 3:2和4:3加成物 的混合物。2:1加成物表現(xiàn)為M+H+, m/e為515。 3:2和4:3加成物 表現(xiàn)為M+2H+， m/e分別為430和602。 <:26 15(^404(1^+11+)精確的質(zhì) 量計算值515.3809，實測值515.3801。1H NMR (500 MHz, DMS〇-d6) 5 7.64-7.522 (m, 1H), 7.38-7.18 (m, 1H), 4.03 (brs, 1H), 3.98 (cl' Hz, 1H), 3.88 (brs, 1H), 3.69 (m, 1H),3,95' 3,52， 3.43 and 2.20 (4 m, 1H), 2.86 (m肩,1.48 (m, 5H), 1.13-0.65 (m, 26H〉. 13C隨(126敝,DMSO-c/e) S 173.44,172.46,73'28 (2C), 71.74, 70,63, 52.38 (2C), 49.38 (2C), 47.08 (2C), 44.96 (2C), 43.56 (2C), 36.45 (2C), 35.34 (2C), 31.67 (2C), 27.97 (2C), 23.67 (2C).實施例12N、N6-雙[(5-絲-l，3，3-三甲基環(huán)己基)甲基卜L-酒石碰將異佛爾酮二胺(3.30g， 19.4mmol)和L-酒石酸二乙酯(1.00g， 4.85mmol)在100ml圓底燒瓶中混合，隨后在氮氣流下，于92。C下加 熱1小時。將該混合物冷卻，在100ml乙醚中攪拌1小時，隨后過 濾。收集的固體再次用三份20ml乙醚洗滌，隨后真空干燥，得到 1.88g(收率85%)。 LC-MS表明產(chǎn)物為84:16的異佛爾酮二胺與L-酒 石酸二乙酯的2:1和3:2加成物的混合物。2:1加成物表現(xiàn)為M+H+， m/e為455。 3:2加成物表現(xiàn)為M+2H+, m/e為370。 C24H47N4〇4(M+H+) 精確的質(zhì)量計算值455.3597，實測值455.3581。1HNMR (500 MHz, DMSO-d6) S 7,39 (t, J6.2 Hz, 1H), 7、33-7,25 (m, 1H), 4.264.16 (m， 2H)， 3.96, 3.44 and Z20 (3 m,'1H)， Z86 (m, 4H)， 1.47 (m, 5H), 1.13-0.60 (m， 26H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-of6) 5 172.16 (2C), 72.84 (2C), 52.47, 52.42, 49.70, 49.64, 47.18, 47.02， 45.21, 45.11' 43.54 (2C〉， 36.41 (2C), 35.35 (2C), 31.69 (2C), 28.00, 27.97, 23.64, 23.60.二羥基醛糖二酰胺 實施例13 N、N6-雙(2-羥乙基)-D-葡糖二隱在干燥箱中，在經(jīng)烘箱千燥的配備磁力攪拌棒的20ml閃爍管中 稱重乙醇胺(0.72ml， 11.8mmol)。加入曱醇(lml)，隨后將該溶液用 GDL(1.00g， 5.77mmol)的甲醇(3.5ml)溶液處理。將所得到的漿狀物 于室溫下攪拌25小時。過濾回收形成的白色固體，用甲醇(18ml)洗 滌，真空千燥，得到1.02g。將母液濃縮，隨后過濾收集所得到的白 色固體，用冷甲醇(2ml)洗滌，真空干燥，又得到0.21g(總收率730/。)。 1H NMR (DMSO-d6) 5 7.75 (t， J -- 5.6 Hz, 1H), 7.54 (t， J - 5.7 Hz， 1H), 5.55 (cW - 6.2 Hz, 1H), 5.38 (d, <7 = 5.2 Hz' 1H), 4.73 (d, J = 4.9 Hz, 1 H), 4.65 (t, J - 5,3 Hz， 2H), 4.57 (d'J -: 6.7 Hz, 1 H), 3.99 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 3.94 (t,J-6.1 Hz, 1H), 3.87 (m， 1H),3,71 (m， 1H)' 3.41 (m,4H), 3.16 (m, 4H). 13C NMR (DMSO-d6) S 173.2, 172.4, 73.2, 72.8' 71.7, 70.3, 59.8， 59,7,41.1,41,0.實施例14 !V，N6-雙(3-羥丙基)-D-葡糖二mj^在干燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的配備磁力攪拌棒的20ml閃爍管中 稱重3-氨基-l-丙醇(1.05ml， 13.8mmo1)。加入曱醇(lml)，隨后將該 溶液用GDL(1.17g， 6.71mmol)的甲醇(5ml)溶液處理。將所得到的漿 狀物于室溫下攪拌24小時。過濾回收形成的白色固體，用甲醇(18ml) 洗滌，真空干燥，得到1.74g(收率80%)。1H NMR(DMSO-ds) 5 7.82 (W= 5.7 Hz, 1H)， 7.S2 M = 5.8 Hz, 1H)' 5,49 (d， J = 6.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.70.(d' J = 4.6 ,Hz， 1H), 4.56 (d, J -6.6 Hz, 1H), 4.41 (W-5.1 Hz, 2H)， 3.97 (t， J = 3.8 Hz， 1H),3.91 (t， J = 6.0 Hz, 1H), 3.86 (m， 1H),3.69 (m, 1H), 3.4D (dt'J = 5.1, 6.5 Hz, 4H), 3.14 (dt, J - 5.8, 6.5 Hz, 4H)， 1.55 (quint, J - 6.5 Hz， 2H)， 1,54 (quint, J = 6.5 Hz' 2H). 13C NMR (DMSOcfs> 5 173.14, 172.28, 73.28, 72.94, 71.66, 70.38, 58.59 (2C), 35,78, 35.70， 32.17, 32.13.實施例15N、N6-雙[2-(4-羥苯基)乙基卜D-葡糖二酰胺在配備磁力攪拌棒的20ml閃爍管中向酪胺(0.54g, 3.93mmol)的 甲醇(10ml)溶液中加入GDL(0.33g, 1.88mmol)的甲醇(2ml)溶液。將 所得到的溶液于室溫下攪拌15小時。過濾收集所得到的白色沉淀， 用甲醇(15ml)洗滌，真空干燥，得到0.62g(收率74%)。 1H (300 MHz, DMSO-ds) S 9.10 (br, 2H), 7.84 (brt, 1H), 7.58 (brt， 1H), 6.98 (d, J = 7.8 Hz, 4H), 6.67 (d， J = 7.8 Hz, 4H), 5.47 (br, 2H), 4.70 (br, 2H〉， 3.99 (s, 1H), 3.92 (m, 2H), 3.73 (br s' 1H), 3.24 (br s, 4H), 2.60 (br t, 4H), 13C NMR (75 MHz' DMSO-d6〉 S 173.28' 172.34,155.83 (2C), 129.65 (6C)' 115.37 (4C), 73.46, 73.11, 71.85， 70.61， 40.56， 40,46, 34.62, 34.54,雙(烷氧基羰基烷基)醛糖二酰胺 實施例16N、N、雙(甲MJ1^甲基)-D-葡糖二酰胺在干燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的配備磁力攪拌棒的20ml閃爍管中 稱重氨基乙酸曱酯鹽酸鹽(0.13g, 1.05mmol)。加入曱醇(4ml),隨后 該溶液用三乙胺(0.22ml， 1.58mmol)處理。將所得到的;容液于室溫下 攪拌10分鐘后，加入GDL(0.92g， 0.53mmol)的甲醇(2ml)溶液，隨 后將所得到的溶液于室溫下攪拌過夜。過濾收集所得到的白色沉淀， 用曱醇(4ml)洗滌，真空干燥，得到88mg(收率48%)。1H NMR(500 MHz， DMSO-cfs) 5 8,19 (t, J == 5.8 Hz, 1H), 7.96 (t， J = 5,8 Hz, 1H), 5.69 (d, J -5.8 Hz, 1 H), 5,40 (d, J = 4.5 Hz, 1 H)' 4.65 (d' J = 4.2 Hz, 1 H), 4.48 (d, J -6,0.Hz, 1H), 4,06 (brt, 1H), 4.01 (t, J - 5.8 Hz, 1H〉, 3,95^.76 (m' 6H), 3.622 (s, 3 H)， 3,618 (s' 3H). 13C NMR (126 MHz, DMSO-d6) S 173.82, 172.97,170.46,170.35, 73.25, 72.80, 71.930, 70.64, 51,90, 51.36, 40.68， 40.66.實施例17N'，N6-雙(lS)-l-(曱氧基羰基)乙基卜D-葡糖二酰胺在干燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的配備磁力攪拌棒的50ml圓底燒瓶 中，將L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽(1.145g， 8.20mmol)溶解于曱醇(10ml)中。 加入固體氫氧化鈉(0.328g， 8.20mmol)，隨后于室溫下"^覺拌30分鐘， 得到無色漿狀物。加入GDL(0.714g， 4.10mmol)的曱醇(10ml)溶液， 隨后將該混合物于室溫下攪拌兩周，形成含有沉淀的黃-橙色溶液。 真空蒸發(fā)溶劑，得到混有氯化鈉的產(chǎn)品。1H NMR (300 MHz:, DMS〇-ds) S 8.13 (d, J =7.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz， 1H), 5.20 (br, 4H), 4.32 (quint, J = 7 Hz, 1 H), 4.30 (quint, J = 7 Hz, 1H〉, 4.04 (d, J = 3,5 Hz:, 1 H), 3.99 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 3.87 (t， J = 2.9 Hz' 1 H), 3.71 (dd, J - 2.8, 5.3 Hz' 1 H), 3.61 (s, 6H), 1.28 (d， J = 7.2 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSO-c/6) S 173.24, 173.02 (2C), 172.42, 73.26' 72.76, 71,71, 70.50, 52,16 (2C), 47.58, 47.52, 17.56， 17.35.實施例18N，，N6-雙(5S)-5-氨基國5-(甲氧基羰基)戊基l-d-葡糖二酰胺向L-賴氨酸甲酯二鹽酸鹽(1.00g， 4.29mmol)的甲醇(10ml)的懸 浮液中加入1.22ml(8.16mmol)l,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯。將 GDL(373mg， 2.14mmol)的甲醇(2ml)溶液滴加至所得到的均勻溶液。 將該反應(yīng)于室溫下攪拌1天后，真空蒸發(fā)溶劑，'H NMR表明產(chǎn)物 包含45:1比率的在s-氨基與a-氨基上?；馁嚢彼?。1H NWIR $00 MHz, DMSO-cls) S 7.82 (t, J = 57 Hz, 1H), 7.59 (t， J = 5,8 Hz, 1 H), 3.97 (d, J3.7 1 H), 3.91 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 3.4 Hz， 1H), 3,66'(dd， j' = 2.9, 6,3 Hz' 1H), 3.59 (s, 6H), 3.27 (m， 2H〉， 3.04 (m, 4H), 1.53-1.26 (m, 12H》13C NMR (126敝， DMS。-^〉 5 176.27 (2C)' 173.30,172.33, 73.53, 73.19, 71.73, 70.57' 53.98 (2C)， 51.56 (2C)> 38.33, 38.25, 34.34 (2C), 29.05, 28,96, 22.68, 22.66.實施例19N'，N6-雙l(5S)-5-氨基-5-(甲猛羰基)戊基卜d-葡糖二酰胺(另一種可選的方法)
向L-賴氨酸甲酯二鹽酸鹽(0.341g， 1.46mmol)的甲醇(5ml)溶液 中加入氫氧化鈉(0.117g， 2.93mmol)的甲醇(5ml)溶液。于室溫下〗覺4半 25分鐘后，過濾該混合物，以除去不溶物，隨后加入GDL(0.127g， 7.31mmol)的甲醇(5ml)溶液。將反應(yīng)于室溫下攪拌數(shù)天，真空除去溶 劑，得到0.296g(收率75%)。 'HNMR表明產(chǎn)物包含17:1比率的在s-氨基上酰化的賴氨酸與在a-氨基上?；馁嚢彼帷ｋp(lt&烷基)醛糖二酰胺 實施例20iV，N6-雙[(1 S)-l-羧乙基]-D-葡糖二酰胺在干燥箱中，在經(jīng)烘箱干燥的配備磁力攪拌棒的50ml圓底燒弁瓦 中，將固體氫氧化鈉(0.449g， 11.2mmol)加至L-丙氨酸(1.00g， 11.2mmol)的甲醇(10ml)漿狀物中。將該混合物于室溫下攪拌3小時， 得到無色溶液。加入GDL(0.977g, 5.61mmol)的甲醇(8ml)溶液，隨 后將該混合物于室溫下攪拌18小時。將甲醇(6ml)加至粘土狀的反應(yīng) 混合物中，便于再攪拌24小時。由于堵塞多孔玻璃漏斗，未能試圖 通過過濾回收產(chǎn)品。真空蒸發(fā)溶劑，得到二鈉鹽形式的產(chǎn)品(1.091g， 收率49%):1H NMR (300 Mfe D2。) S 4.31 (br s' 1 H), 4.26 (d, J = 5,4 Hz, 1H),4.19(q, Hz, 2H),4.11 (brs, 1H)， 3.95 (t,= 4.7 Hz, 1 H)，1.3.7 (d,u/ = 7.1 Hz, 6H). NMR (75 MHz, D20) S 180.14,179.98, 173.59 (2C), 73.63, 73.33， 72.60, 71.07, 51.20' 51.14，化,50' 18.24. 使用化學(xué)計量的HC1處理該二鈉鹽，得到二羧酸1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 7.90 (d, J = 6.9 Hz, 1 H)' 7.73 (d, J - 6,8 Hz, 1H), 4.23 (q, J - 6.6 Hz, 2H), 4.03 (br s' 1H), 3.98 (d, J - 5.3 Hz, 1H), 3.89 (br s, 1H), 3.72 (br s, 1 H), 1.28 (d, J - 6.7 Hz, 6H). 13C NMR (75 MHz, DMSOcfe) S 174.25' 174.21' 172.94, 172.11， 73,48, 72.77, 71.74, 70.49, 47.71, 47.65,18,14, 17.85.
實施例21N，,N6-雙[(lS)-l-羧丁基-D-葡糖二iib^在經(jīng)烘箱千燥的配備磁力攪拌棒的50ml圓底燒瓶中，將固體氬 氧化鈉(0.125g, 3.13mmol)加至L-正繩氨酸(0.366g， 3.13mmol)的甲 醇(llml)漿狀物中。將該混合物于室溫下攪拌30分鐘，得到無色溶 液。加入GDL(0.272g, 1.56mmol)的曱醇(6ml)溶液，隨后將該混合 物于室溫下攪拌85小時。過濾收集所得到的沉淀，用曱醇(8ml)洗滌， 真空干燥，得到0.186g(收率25。/。)。1H NMR (D2〇)5 4.31 (d,J = 3.4 Hz' 1 H)' 4.29 (d, J - 5.5 Hz, 1 H), 4.22 (t, J = 4.8 Hz， 2H), 4.21 (t， J =4.5 Hz, 4H), 4.12 (dcU-3.6， 4.1 Hz, 1H), 3.97 (ckU = 4.4， 5.1 Hz， 1H)， 1.77 (m, 4H)' 1.32 (m， 4H), 0.89 (t, J - 7.5 Hz' 6H). M ^MR (D20) 5 179.7, 179.6, 173.8, 173.6, 73.3， 73.2, 72.7, 71.0, 55.3, 55.2， 34.4， 34.2, 19.0, 18.9, 13.5 (2C).實施例22N、N、雙[(5S)-5-氨基-5-羧戊基卜D-葡糖二纖皂化N',N、雙[(5S)-5-氨基-5-(曱氧基羰基)戊基]-D-葡糖二酰胺， 得到雙內(nèi)鹽形式的N',N、雙[(5S)-5-氨基-5-羧基戊基]-D-葡糖二酰胺。1H NMR(D20)54,30 (d, J = 3.2 Hz, 1H),4.23 (d, J - 5.6 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 3.6> 4.(5 Hz, 1H), 3.94 (dd， J = 4.7, 5,6 Hz, 1H), 3.73 (t, J - 6.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 7.2 Hz, 4H)， 1.88 (m, 4H), 1.59 (m, 4H), 1.40 (m,4 H〉. 13C固R (D20) 5 175.2 (2C), 174.5, 174.3, 73.4, 73.3， 72.8' 71.2， 55,2 (2C), 39.1 (2C), 30.5 (2C), 28.5 (2C), 22.2 (2C).實施例23N，，N6-雙[(5S)-5-(叔丁氧基羰基氨基)-5-羧戊基卜D-葡糖二纖
向1T-叔丁氧基羰基-L-賴氨酸(2.094g， 8.50mmol)的甲醇(15ml) 溶液中加入氬氧化鈉(340 mg, 8.50mmol)的甲醇(15ml)溶液，隨后加 入GDL(740 mg， 4.25mmol)的甲醇(15ml)溶液。將反應(yīng)于室溫下攪 拌天后，真空蒸發(fā)溶劑，得到二鈉鹽形式的產(chǎn)品。iH,R(300 MHz'甲醇O S4.21 (d, Hz, 1H)'4,14 (d, J = (5.4 Hz, 1H), 4.10 (W - 2.8 Hz, 1H),3.93 (m, 2H), 3.89 (dd, J = 2.6> 6,4 H乙，1H), 3.24 (t, J = 6,5 Hz， 4H), 1.82-1.384 (m, 12H), 1.43 (s, 18H). "C NMR (75 MHz,甲醇-cf4) 5 179.80 (2C), 175.44,174.94, 157.60 (2C), 79,96 (2G), 75.06' 75.00' 73,37, 71.72, 57.14 (2C), 39.83 (2C〉, 33.80 (2C), 30.08 (2C), 28.81 (6C〉, 23.78 (2C).
權(quán)利要求
1.一種式I的化合物及其鹽其中n＝1-6，R1和R2獨立選自任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中n-4。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中R'和R 獨立選自直鏈或支^^連的 亞烷基、聚氧雜亞烷基和亞芳基，且其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷 基或亞芳基任選被NH2或烷基耳又代。
4. 權(quán)利要求l的化合物，其中R'和RS相同。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中R'和R"獨立選自-CH2-CH2-、-CH2(CH^CH2-和式II、式III和式IV的化合物，<formula>formula see original document page 2</formula>IV其中敞開式價鍵表示R'和RZ與式I中的氮相連的位置，且其中 當(dāng)R1或R2為式IV時，各敞開式價鍵可與式I的末端伯氨基(NH》相連。2
6. —種式V的化合物或其鹽V ， 其中n-l-6; R"和Rs獨立為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴 基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包 含-O-鍵；113和116獨立選自氬、任選取代的芳基和任選取代的烷基。
7. 權(quán)利要求6的化合物，其中n-4。
8. 權(quán)利要求6的化合物，其中V和R"蟲立選自直鏈或支鏈的 亞烷基、聚氧雜亞烷基和亞芳基，且其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷 基或亞芳基任選被NI^或烷基取代。
9. 權(quán)利要求6的化合物，其中114和Rs相同，且其中R 和R6 相同。
10. 權(quán)利要求6的化合物，其中113和116獨立為氫或甲基，且R4 和R5獨立選自-CH2- 、 -CH(CH3)- 、 -CH2(CH2)2CH2CH(NH2)-和-CH2(CH2)2CH2CH[NHC—0)0-叔丁基]。
11. 一種制備式vn的化合物或其鹽的方法所迷方法包括使至少一種式NH2-R7-NH2的二元胺與式VIII、 IX 或X的化合物4妄觸 其中R 為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，所述亞烴基任選包含-O-鍵，R'和R"獨立選自 l-6個碳原子的烷基，n=l-6， m = 0-4, p-卜4。
12. 權(quán)利要求11的方法，其中n = 4。
13. 權(quán)利要求11的方法，其中R7為直鏈或支鏈的亞烷基、聚 氧雜亞烷基或亞芳基，且其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基 任選:f皮NH2或烷基取代。
14. 權(quán)利要求11的方法，其中所述二元胺選自H2NCH2CH2NH2、 H2NCH2(CH2)4CH2NH2和式XI、式XII和式XIII的化合物
15. —種制備式XIX的化合物或其鹽的方法<formula>formula see original document page 5</formula>XIX ,所述方法包括使至少一種式(RSOOC)-R、NH2的氨基酸或氨基酸 酯與式VIII、 IX或X的化合物4姿觸<formula>formula see original document page 5</formula>其中n=l-6; W為任選耳又代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族 或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵， Rs為氫、任選取代的芳基或任選取代的烷基，W和R"獨立為1-6個 碳原子的烷基，n=l-6， m = 0-4， p = l-4。
16. 權(quán)利要求15的方法，其中n-4。
17. 權(quán)利要求15的方法，其中R9為直鏈或支鏈的亞烷基、聚 氧雜亞烷基或亞芳基，且其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基 任選被NH，或烷基取代。其中R1Q為任選取代的亞烴基，其中所述亞烴基為脂族或芳族、直鏈、支鏈或環(huán)狀的，且其中所述亞烴基任選包含-O-鍵，R'為1-6 個碳原子的烷基，m-0-4, p=l-4。6
18.權(quán)利要求15的方法，其中所述氨基酸或氨基酸酯選自<formula>formula see original document page 6</formula>OH和式XX的化合物<formula>formula see original document page 6</formula>00——叔丁基XX
19. 一種制備式XXII的化合物或其鹽的方法所迷方法包括使至少 X的化合物接觸xxn ，-種式H0-R1()-NH2的氨基醇與式VIII或<formula>formula see original document page 6</formula>
20. 權(quán)利要求19的方法，其中m為l, p為2。
21. 權(quán)利要求19的方法，其中R"為直鏈或支鏈的亞烷基、聚 氧雜亞烷基或亞芳基，且其中所述亞烷基、聚氧雜亞烷基或亞芳基 任選被NH2或烷基取代。
22. 權(quán)利要求19的方法，其中所述氨基醇為HO-(CH2)2-NH2， HO-(CH2)3-NH2或4-(2-絲乙基)-苯酚。
23. 權(quán)利要求11、 15或19的方法，其中所述接觸在含有一種 或多種合適的溶劑的溶液中進(jìn)行。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中所述合適的溶劑為水、二甲基甲 酰胺、二曱基甲酰胺LiCl、 二甲基乙酰胺、二甲基乙酰胺LiCl、乙 醇或甲醇。
25. 權(quán)利要求11、 15或19的方法，其中所述接觸在不存在溶 劑下進(jìn)行。
26. 權(quán)利要求23的方法，其中所述接觸在20。C-13(TC下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明提供了α，ω-二官能的醛糖二酰胺特別是二氨基醛糖二酰胺、二羥基醛糖二酰胺、雙(烷氧基羰基烷基)醛糖二酰胺和雙(羧基烷基)醛糖二酰胺以及制備所述醛糖二酰胺的方法。
文檔編號C07C235/10GK101163665SQ200680013759
公開日2008年4月16日 申請日期2006年2月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月23日
發(fā)明者G·D·費古利, H·K·謝諾爾特, M·A·安德魯斯 申請人:納幕爾杜邦公司