專利名稱：氨曲南的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物氨曲南的合成方法，該方法包括側(cè)鏈保護的氨曲南與甲酸或甲酸的水溶液反應(yīng)，得到氨曲南的步驟。
背景技術(shù)：
氨曲南為美國施貴寶公司開發(fā)的一種抗菌藥物，1984年在意大利上市，它是一種可以人工合成的單環(huán)β-內(nèi)酰胺抗生素?？咕V主要包括革蘭氏陰性菌，如大腸桿菌、克雷白桿菌、沙雷桿菌、奇異變形桿菌、流感嗜血桿菌、枸櫞酸桿菌、綠膿桿菌、淋球菌等。臨床主要用于敏感的革蘭氏陰性菌所致呼吸道、肺部感染、尿路感染、腹腔感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚和軟組織炎癥及婦科感染、及淋病等。因氨曲南可進入腦脊液，可用于腦膜炎。氨曲南耐酶性強，對其它藥物不敏感時，應(yīng)用氨曲南也有效。氨曲南具有下面的化學(xué)結(jié)構(gòu) 氨曲南是已知的多晶型化合物，有α、β、γ、δ四種晶型。
文獻US4775670報道了一種氨曲南的制備方法，涉及用2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酸鹽酸鹽與(2S-反式)-3-氨基-2-甲基-4-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷基磺酸用二環(huán)己基碳二亞胺進行脫水反應(yīng)，然后用三氟乙酸和茴香醚脫掉二苯甲基保護而制得氨曲南的方法。
文獻CN1681812A報道了采用無機酸(鹽酸、硫酸、三氟乙酸)與叔丁基氨曲南反應(yīng)脫叔丁基保護得到氨曲南的方法。
以上所述方法存在比較普遍的問題是反應(yīng)采用三氟乙酸成本較高，且無法回收，采用鹽酸或硫酸產(chǎn)率較低有開環(huán)產(chǎn)物生成，且無法回收套用，對環(huán)境產(chǎn)生危害。

發(fā)明內(nèi)容
為克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，本發(fā)明提供一種合成氨曲南的新方法。
本發(fā)明的方法，是將保護的氨曲南脫保護基，采用的方法是，將保護的氨曲南與甲酸反應(yīng)。
本發(fā)明的方法，優(yōu)選的是將叔丁基氨曲南，和二苯甲基氨曲南脫保護基，叔丁基氨曲南化學(xué)名稱為3S-3α(Z)，4β-3-(2-氨基-4-噻唑基)(1-叔丁氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰基氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸。
二苯甲基氨曲南化學(xué)名稱為3S-3α(Z)，4β-3-(2-氨基-4-噻唑基)(1-二苯基甲氧羰基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙?；?/b>氨基-4-甲基-2-氧代-1-氮雜環(huán)丁烷磺酸。
優(yōu)選的反應(yīng)路線如下路線一叔丁基氨曲南與甲酸反應(yīng) 路線二二苯甲基氨曲南與甲酸反應(yīng) 以上合成方法中，起始原料叔丁基氨曲南和二苯甲基氨曲南是現(xiàn)有技術(shù)，其作為合成氨曲南的中間體可以從市場上買到，也可以通過文獻方法合成。
起始原料甲酸可以采用純的甲酸，也可以采用甲酸水溶液，甲酸濃度在30％～100％之間，優(yōu)選40-60％。甲酸的其他溶液根據(jù)情況也可以采用。
以上反應(yīng)可以在0℃～80℃條件下進行，優(yōu)選室溫條件，反應(yīng)時間為1-5小時，優(yōu)選1-3小時，反應(yīng)完畢后，回收甲酸，得到氨曲南。
所得氨曲南可以進一步的精制，得到適合藥用的氨曲南原料，精制可以采用洗滌，重結(jié)晶等方法。
本發(fā)明的方法和現(xiàn)有技術(shù)相比，優(yōu)點在于，反應(yīng)條件緩和，采用的甲酸或甲酸水溶液可以回收套用，操作簡單，產(chǎn)率高，純度高，成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
具體實施例方式以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
實施例1叔丁基氨曲南脫保護制備氨曲南在250ml燒瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml無水甲酸，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，減壓回收甲酸，得到的油狀物中加入100ml去離子水，與0℃～5℃攪拌半小時，有白色固體生成，過濾，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到13.3g產(chǎn)品。產(chǎn)率75％。
實施例2叔丁基氨曲南脫保護制備氨曲南在250ml燒瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，冷至0℃～5℃攪拌1小時，有白色固體生成，過濾，得到的甲酸水溶液收集套用，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到11.3g氨曲南產(chǎn)品。產(chǎn)率63.8％。
實施例3二苯甲基氨曲南脫保護制備氨曲南在250ml燒瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml無水甲酸，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，減壓回收甲酸，得到的油狀物中加入100ml去離子水，與0℃～5℃攪拌半小時，有白色固體生成，過濾，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到9.8g產(chǎn)品。產(chǎn)率68％。
實施例4二苯甲基氨曲南脫保護制備氨曲南在250ml燒瓶中加入二苯甲基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，室溫攪拌反應(yīng)3小時，反應(yīng)完畢，冷至0℃～5℃攪拌1小時，有白色固體生成，過濾，得到的甲酸水溶液收集套用，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到10.1g產(chǎn)品。產(chǎn)率70％。
實施例5叔丁基氨曲南脫保護制備氨曲南在250ml燒瓶中加入叔丁基氨曲南20g和100ml50％甲酸水溶液，于50℃攪拌反應(yīng)1小時，反應(yīng)完畢，冷至0℃～5℃攪拌1小時，有白色固體生成，過濾，得到的甲酸水溶液收集套用，濾餅用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到12g氨曲南產(chǎn)品。產(chǎn)率67.7％。
權(quán)利要求
1.一種制備氨曲南的方法，其特征在于，經(jīng)過以下步驟將保護的氨曲南與甲酸反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述保護的氨曲南選自叔丁基氨曲南和二苯甲基氨曲南。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酸選自純甲酸和甲酸的水溶液。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述甲酸的水溶液濃度范圍為30％～100％。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于，所述甲酸的水溶液濃度范圍為50％。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度范圍為0℃～80℃。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為室溫。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時間為1-5小時。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，反應(yīng)時間為1-3小時。
10.如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，還包括，所述反應(yīng)完畢后，回收甲酸，得到反應(yīng)物，經(jīng)過濾，用冷水和冷丙酮洗滌，干燥得到氨曲南。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗菌藥物氨曲南的制備方法，該方法包括側(cè)鏈保護的氨曲南與甲酸或甲酸的水溶液反應(yīng)，得到氨曲南的步驟。
文檔編號C07D277/00GK1974568SQ20061016527
公開日2007年6月6日 申請日期2006年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月15日
發(fā)明者楊琰, 劉亞杰 申請人:北京賽科藥業(yè)有限責(zé)任公司