專利名稱：一種制備蟛蜞菊內(nèi)酯的方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備Coumestan衍生物的方法及其應(yīng)用，特別涉及一種制備蟛蜞菊內(nèi)酯的方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
Coumestan，具有如圖1A及圖1B所示的6氫苯并呋喃[3，2-c][1]苯并吡喃-6-酮(6H-benzofuro[3，2-c][1]benzopyran-6-one)的結(jié)構(gòu)，是一類具有一系列生物活性的天然產(chǎn)物，例如具有植物雌激素(phytoestrogenic)、抗細菌(antibacterial)、抗真菌(antifungal)、抗肌肉毒素(antimyotoxic)和植物抗毒素(phytoalexine effects)活性(MeloP.A.，Ownby C.L(1999)Toxicon.37199；da Silva A.J.M.，Melo P.A.，Silva N.M.V.，Brito F.V.，Buarque C.D.，de Souza D.V.，Rodrigues V.P.，Pocas E.S.C.，Noёl F.，Albuquerque E.X.，Costa P.R(2001)Bioorg.Med.Chem.Lett.11283.)。圖1A展示了一些自然界中生物活性較高的Coumestans，圖中，1)當R1＝R2＝R3＝H，R4＝R5＝OH；Coumestans為11，12-二羥基coumestan(11，12-dihydroxycoumestan；2)當R1＝R2＝R4＝R5＝OH，R3＝H；Coumestans為demethylwedelolactone(去甲基蟛蜞菊內(nèi)酯)；3)當R1＝R3＝R4＝H，R2＝R5＝OH；Coumestans為香豆雌酚(coumestrol)4)當R1＝R2＝R5＝OH，R3＝R4＝H；Coumestans為aureol；5)當R1＝R3＝H，R2＝OH，R4、R5＝-CH2OCH2-；Coumestans為苜蓿酚(medicagol)；6)當R1＝R4＝H，R2＝R3＝OH，R5＝OMe；Coumestans為trifiliol；7)當R1＝R3＝R4＝H，R5＝OH；R2＝isopentenyl(異戊烯基)，Coumestans為補骨脂次素(psoralidin)；8)當R1＝R4＝R5＝OH，R2＝OMe，Coumestans為蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)。
蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)是Coumestan衍生物中的一種天然產(chǎn)物，具有很高的生物活性。蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)(其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1B所示)，于1956年從Wedelia Calandulaceae(Govindachari T.R.，Nagurajan K，Pai B.R(1956)J.Chem.Soc.629)中第一次分離得到，后來又有報道可以從Eclipta Prostrata中分離得到。研究表明蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)可以作為蛇毒的有效解毒劑，在傳統(tǒng)中醫(yī)上可以治療肝臟失調(diào)和肝臟細胞的再生，其還可以作為IKK復(fù)合物的直接抑制劑。(Melo P.A，do Nascimento M.C，Mors W.B.，Ownby，C.L(1999)Toxicon 37199；Yang Z，Kobori M.，Yuan J.-Y Internationl patent No.PCT/US00/42808)
蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)在結(jié)構(gòu)上是一個多酚內(nèi)酯，在堿性條件下很容易分解，所以從天然產(chǎn)物中提取純化得到蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)比較困難。已有關(guān)于蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)合成的報道(Wanzlick H.-W，Gritzky R，Heidepriem H(1963)Chem.Ber 96305；Muralikrishna G.P.C.，Bhalerao，U.T(1989)Tetrahedron456867)。但是對于所合成的蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)的結(jié)構(gòu)鑒定還有待證實，第一篇文章只提供了紅外數(shù)據(jù)來支持他們的結(jié)果；而第二篇文章只提供了1H NMR數(shù)據(jù)，而且他們的1H NMR數(shù)據(jù)與我們從天然產(chǎn)物中分離得到的Wedelolactone的1H NMR數(shù)據(jù)不相符。
由于其獨特的結(jié)構(gòu)和很好的生物活性，對蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)其它衍生物的合成有許多報道(Hiroya K.，Suzuki N.，Yasuhara A，Egawa Y，Kasano，A，Sakamoto T(2000)J.Chem.Soc.，Perkin Trans 14339；Gong D.-H，Li C.-Z，Yuan C.-Y(2001)Chinese J.Chem.19522.)。但這些合成路線都是針對某具體分子而言的，對于這一類分子組合化學(xué)合成至今還沒有報道。
發(fā)明創(chuàng)造內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種制備式(I)表示的蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)的方法。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案制備式(I)表示的蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)的方法，是以3，4-二羥基苯甲醛和2，4，6-三羥基苯甲醛為原料，會聚式地合成式(II)表示的中間產(chǎn)物A和式(III)表示的中間產(chǎn)物B，中間產(chǎn)物A和B通過兩關(guān)鍵反應(yīng)Sonogashira Coupling(Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng))和Carbonative Annulation(羰基成環(huán)反應(yīng))得到Wedelolactone。
式(I) 式(II) 式(III)式(I)、式(II)和式(III)中，Bn表示芐基，OAc表示乙酰氧基，OMe表示甲氧基。
其中，中間產(chǎn)物A的合成包括以下步驟1)以3，4-二羥基苯甲醛為原料，芐基保護兩羥基后，得到式(V)化合物；
式(V)2)用過氧間氯苯甲酸處理步驟1)中得到的式(V)化合物，接著水解，得到式(VI)化合物，式(VI)化合物和乙酰氯反應(yīng)，用三乙胺作堿得到式(VII)化合物； 式(VI) 式(VII) 3)步驟2)中得到的式(VII)化合物在N-碘代丁二酰亞胺和CF3COOH的作用下，選擇性碘代，得到中間產(chǎn)物A。
中間產(chǎn)物B的合成包括以下步驟1)以2，4，6-三羥基苯甲醛為原料，用甲基化試劑選擇性保護對位羥基，得到式(VIII)化合物； 式(VIII)2)步驟1)中得到的式(VIII)化合物的兩個羥基用芐基保護后，得到式(IX)化合物； 式(IX)3)步驟2)中得到的式(IX)化合物與Wittig試劑a10，在過量的強堿作用下，得到中間產(chǎn)物B。
所述甲基化試劑可為硫酸二甲酯或碘甲烷，優(yōu)選為硫酸二甲酯。
所述強堿可為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或丁基鋰，優(yōu)選為叔丁醇鉀。
所述中間產(chǎn)物A和中間產(chǎn)物B在鈀催化劑的作用下，發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)，得到式(X)化合物；用一水合肼化合物處理式(X)化合物，得到式(XI)化合物； 式(X) 式(XI)所述式(XI)化合物以碘化鈀為催化劑發(fā)生羰基成環(huán)反應(yīng)，得到式(XII)化合物，式(XII)化合物在Pd-C(鈀碳)的催化下，得到式(XIII)化合物，式(XIII)化合物在硫酸的作用下生成蟛蜞菊內(nèi)酯。
式(XII)式(XIII)本發(fā)明的方法也可用于制備式(IV)表示的Coumestan化學(xué)庫， 式(IV)式(IV)中，R1可以為氫原子、羥基、甲氧基、芐氧基、乙?；琑2可以為氫原子、羥基、甲氧基、異戊烯基、乙?；?，R3可以為氫原子、甲氧基、羥基、乙?；?、芐氧基，R4可以為氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；⑵S氧基，R5可以為氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙酰基、芐氧基，苯環(huán)表示各種具有(4n+2)∏電子的芳香體系，X、Y可以為氧原子、氮原子和硫原子。
本發(fā)明的制備蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)的方法，具有以下優(yōu)點1)本發(fā)明的方法是一個會聚式的合成路線，步驟少，其合成總產(chǎn)率高，這為工業(yè)生產(chǎn)蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)提供一定的可能性。
2)本發(fā)明的方法中兩次用到了條件溫和的鈀催化化學(xué)，環(huán)境友好，符合“綠色化學(xué)”方向；而且本發(fā)明的方法中其它的每一步的反應(yīng)條件也十分溫和。
3)本發(fā)明的方法中，關(guān)鍵反應(yīng)之一Carbonative Annulation(羰基成環(huán)反應(yīng))，是楊震教授在哈佛大學(xué)期間最先發(fā)現(xiàn)的，首次被用于天然產(chǎn)物蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)的全合成。
4)本發(fā)明的方法高效，可用于其它Coumestan衍生物的合成；兩關(guān)鍵反應(yīng)均可適用于組合化學(xué)的研究；因此，本發(fā)明的合成方法可以用于組合化學(xué)合成Coumestan化學(xué)庫，這為新藥的研究和開發(fā)提供了有力的依據(jù)和基礎(chǔ)，具有重要的理論和實際意義。


圖1A為一些自然界中生物活性較高的Coumestan衍生物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖1B為蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)的化學(xué)結(jié)構(gòu)式圖2為中間產(chǎn)物A和B的合成路線示意3為由中間產(chǎn)物A和B的合成Wedelolactone的路線示意圖具體實施方式
實施例1、Wedelolactone的合成1)中間產(chǎn)物A和B的合成中間產(chǎn)物A和B的合成如圖2所示，圖中，Bn表示芐基，mCPBA表示過氧間氯苯甲酸，NIS表示N-碘代丁二酰亞胺，AcOH表示冰醋酸，AcCl表示乙酰氯，Et3N表示三乙胺，Br2CH2PPh3表示溴甲基三苯基溴化膦，Me表示甲基，t-BuOK表示叔丁醇鉀以6.9克3，4-二羥基苯甲醛1為原料，芐基保護兩羥基得到化合物2，產(chǎn)率為94％，用10.2克過氧鄰氯苯甲酸處理化合物2，接著水解，生成10.4克化合物3，產(chǎn)率為90％；化合物3和4.0克乙酰氯反應(yīng)，用5.6克三乙胺作堿，生成10.0克化合物4，產(chǎn)率99％。最后，在1.1化學(xué)當量N-碘代丁二酰亞胺(6.24克)和0.3化學(xué)當量CF3COOH(0.91克)的作用下，在芐氧基的對位選擇性碘化，94％的產(chǎn)率生成11.40克片段A。
以16.0克2，4，6-三羥基苯甲醛5為原料，用20.0克硫酸二甲酯為甲基化試劑，選擇性保護對位羥基得到化合物6，產(chǎn)率40％，接著芐基保護化合物6鄰位兩個羥基得到10.5克化合物7，產(chǎn)率86％；最后，化合物7和11.4克Wittig試劑a10，在過量的5.84克叔丁醇鉀強堿作用下，75％的產(chǎn)率生成了4.38克中間產(chǎn)物B。
2)Wedelolactone的合成如圖3所示，3.1克中間產(chǎn)物A和1.5克中間產(chǎn)物B，在鈀催化劑的作用下，發(fā)生Sonogashira Coupling(Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng))(Sonogashira K，Tohda Y，Hagihara N(1975)Tetrahedron Lett.16446)，生成2.73克化合物8，產(chǎn)率90％；用1.25克一水合肼處理化合物8，脫去乙?；玫?.91克化合物9，產(chǎn)率98％；接著，化合物9在72毫克碘化鈀的催化下，發(fā)生Carbonative Annulation(羰基成環(huán)反應(yīng))(Nan，Y，Miao H.，Yang Z(2000)Org.Lett.2297；Hu Y.-H，Yang Z(2001)Org.Lett.31387；Liao Y，Reitman M.，Zhang Y，F(xiàn)athi R.YangZ.(2002)Org.Lett.42607.)，得到1.23克化合物10，產(chǎn)率87％；化合物10在100毫克、10％Pd-C的催化下，氫解去芐基得到450毫克化合物11，產(chǎn)率93％；最后，化合物11在5毫升10％硫酸的催化下，分子內(nèi)內(nèi)酯化生成了358毫克目標產(chǎn)物---Wedelolactone，產(chǎn)率為95％。Wedelolactone的總產(chǎn)率為53％。
各種中間產(chǎn)物和最終產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)均通過300兆核磁共振氫譜和碳譜以及質(zhì)譜，紅外鑒定，經(jīng)與天然提取的蟛蜞菊內(nèi)酯(Wedelolactone)對比，數(shù)據(jù)吻合。
NMR of Wedelolactone1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ＝7.23(s，1H，H-arom)，7.15(s，1H，H-arom)，6.55(d，Jm＝1.8Hz，1H，H-arom)，6.40(d，Jm＝2.1Hz，1H，H-arom)，3.77(s，3H，OCH3).
13C-NMR(75MHz，DMSO-d6)δ＝162.22(C＝O)，158.94，157.82，155.27，154.81，148.91，145.41，144.33(C-arom)，113.80，104.59，101.71，98.90，98.09，96.70，93.19(C-arom)，55.69(OCH3).
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)表示的蟛蜞菊內(nèi)酯的方法，是以3，4-二羥基苯甲醛和2，4，6-三羥基苯甲醛為原料，會聚式地合成式(II)表示的中間產(chǎn)物A和式(III)表示的中間產(chǎn)物B，中間產(chǎn)物A和B通過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)和羰基成環(huán)反應(yīng)得到蟛蜞菊內(nèi)酯。 式(I) 式(II) 式(III)
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述中間產(chǎn)物A的合成包括以下步驟1)以3，4-二羥基苯甲醛為原料，進行芐基保護兩羥基的反應(yīng)，得到式(V)化合物； 式(V)2)用過氧間氯苯甲酸處理步驟1)中得到的式(V)化合物，接著水解，得到式(VI)化合物，式(VI)化合物和乙酰氯反應(yīng)，用三乙胺作堿得到式(VII)化合物； 式(VI) 式(VII)3)步驟2)中得到的式(VII)化合物在N-碘代丁二酰亞胺和CF3COOH的作用下，選擇性碘代后，得到中間產(chǎn)物A。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述中間產(chǎn)物B的合成包括以下步驟1)以2，4，6-三羥基苯甲醛為原料，用甲基化試劑選擇性保護對位羥基，得到式(VIII)化合物； 式(VIII)2)步驟1)中得到的式(VIII)化合物的兩個羥基用芐基保護后，得到式(IX)化合物； 式(IX)3)步驟2)中得到的式(IX)化合物與Wittig試劑a10，在過量的強堿作用下，得到中間產(chǎn)物B。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述甲基化試劑為碘甲烷或硫酸二甲酯。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述強堿為叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或丁基鋰。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述中間產(chǎn)物A和中間產(chǎn)物B在鈀催化劑的作用下，發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到式(X)化合物，用一水合肼化合物處理式(X)化合物，得到式(XI)化合物。 式(X) 式(XI)
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述式(XI)化合物以碘化鈀為催化劑發(fā)生羰基成環(huán)反應(yīng)，得到式(XII)化合物，式(XII)化合物在Pd-C的催化下，得到式(XIII)化合物，式(XIII)化合物在硫酸的作用下生成蟛蜞菊內(nèi)酯。 式(XII) 式(XIII)
8.式(II)中間產(chǎn)物A 式(II)
9.式(III)中間產(chǎn)物B 式(III)
10.權(quán)利要求1-7所述的方法在制備式(IV)表示的Coumestan化學(xué)庫中的應(yīng)用， 式(IV)式(IV)中，R1可以為氫原子、羥基、甲氧基、芐氧基、乙?；?，R2可以為氫原子、羥基、甲氧基、異戊烯基、乙酰基，R3可以為氫原子、甲氧基、羥基、乙?；?、芐氧基，R4可以為氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、芐氧基，R5可以為氫原子、羥基、甲氧基、乙氧基、乙?；?、芐氧基，苯環(huán)表示各種具有(4n+2)∏電子的芳香體系，X、Y可以為氧原子、氮原子和硫原子。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種制備蟛蜞菊內(nèi)酯的方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的制備式(I)表示的蟛蜞菊內(nèi)酯的方法，是以3，4－二羥基苯甲醛和2，4，6－三羥基苯甲醛為原料，會聚式地合成式(II)表示的中間產(chǎn)物A和式(III)表示的中間產(chǎn)物B，中間產(chǎn)物A和B通過Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)和羰基成環(huán)反應(yīng)得到蟛蜞菊內(nèi)酯。本發(fā)明的方法可用于其它Coumestan衍生物的合成，可以用于組合化學(xué)合成Coumestan化學(xué)庫，為新藥的研究和開發(fā)提供了有力的依據(jù)和基礎(chǔ)，具有重要的理論和實際意義。
文檔編號C07D493/00GK1566116SQ0314658
公開日2005年1月19日 申請日期2003年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月8日
發(fā)明者李闖創(chuàng), 謝志翔, 陳家華, 楊震 申請人:北京大學(xué)