專利名稱：作為p、n配體的異噁唑啉衍生物的制作方法
發(fā)明概述本發(fā)明涉及新型的phosphanyl苯并噻吩基-二氫異噁唑啉、phosphanyl-二氫噁唑基-吲哚和phosphanyl-二氫噁唑基-苯并呋喃型配體，其制備方法，新型的前體和中間體，帶有所述配體的絡(luò)合物，其制備及其作為有機(jī)合成催化劑的用途。
背景技術(shù)：
混合的給電子配體，特別是P、N配體，構(gòu)成一類絡(luò)合能力不太強(qiáng)的配體，它們?cè)诜肿又邪杏埠蛙浗o電子原子的組合，因此，得到的金屬絡(luò)合物顯示出獨(dú)特的反應(yīng)活性。P、N配體的實(shí)用性在整個(gè)不對(duì)稱催化反應(yīng)，比如不對(duì)稱烯丙基烷基化、加氫、轉(zhuǎn)移加氫、氫化硅烷化、硼氫化、加氫甲?；?、Diels-Alder反應(yīng)、格氏交聯(lián)反應(yīng)、Heck反應(yīng)和共軛-加成反應(yīng)，以及共聚、三聚、催化胺化和交聯(lián)范圍內(nèi)已經(jīng)得到證明(參見F.Y.Kwong，K.S.Chan，Organometallics，20，2570-2578(2001)，和G.Helmchen，A.Pfaltz，Acc.Chem.Res.，33，336(2000))。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，在使用P、N配體的對(duì)映選擇性催化中，用于選擇性的關(guān)鍵因素是P-M-N的＂咬入角＂(絡(luò)合金屬M(fèi)、配位原子磷和氮之間的配位角)。膦芳基噁唑啉配體(PHOX配體)是已知的(參見G.Helmchen，A.Pfaltz，Acc.Chem.Res.，33，336(2000))。
本發(fā)明的目的是提供一類新的配體，憑借它們特定的鍵角和改變給電子體性能的可能性，這類配體使得可以制備出特別有益的催化劑。其中一個(gè)具體的目的是在催化中獲得更高的對(duì)映異構(gòu)過量(ee)并獲得高的收率。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I的化合物
特別是式IA或IB的化合物， 及其混合物，其中X是氧，硫，硒或NQ，其中Q是未取代的或取代的芳基，或者是烷基或取代的烷基；n是0，1，2，3或4；A1和A2各自為能夠鍵合到磷上的有機(jī)基團(tuán)，特別是未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜環(huán)基，未取代的或取代的環(huán)烷基，或者-N(D)2，其中D2是烷基或取代的烷基；或者A1和A2與鍵連的磷原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或者取代的；Y，Y′，Y″和Y各自彼此獨(dú)立地為氫或烷基，取代的烷基(包括芳基-低級(jí)烷基，其中芳基是未取代的或取代的，和雜環(huán)基-低級(jí)烷基，其中雜環(huán)基是未取代的或取代的)，未取代的或取代的芳基，或者未取代的或取代的雜環(huán)基，Y，Y’，Y”或Y”’中至少有一個(gè)是上述基團(tuán)中除氫之外的一個(gè)基團(tuán)；和Z，當(dāng)存在時(shí)，是一個(gè)取代基，當(dāng)有許多個(gè)Z取代基存在時(shí)，對(duì)于那些取代基來說，可以彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇。
本發(fā)明也涉及一種制備式I化合物，特別是式IA或IB化合物或其混合物的方法。
本發(fā)明還涉及包含式I化合物，特別是式IA或IB化合物或其混合物作為配體的過渡金屬絡(luò)合物。
本發(fā)明再一方面，涉及式I化合物，特別是式IA或IB化合物，或者其混合物的絡(luò)合物作為有機(jī)合成催化劑的用途，以及使用那些催化劑來制備有機(jī)化合物的方法。
帶有式I配體，特別是式IA或IB配體，以及其混合物的絡(luò)合物可以用于許多合成中。與其他配體，比如PHOX配體相比，它們會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生高的收率，并且當(dāng)使用式I，特別是式IA或IB的純異構(gòu)體時(shí)，還能導(dǎo)致產(chǎn)生高的立體選擇性，例如高的對(duì)映異構(gòu)過量。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是，通過改變X，還可以對(duì)式I，特別是式IA和/或IB的配體進(jìn)行電子調(diào)節(jié)，并因此，例如通過試驗(yàn)性比較或者計(jì)算機(jī)模擬，可以確定并使用對(duì)特定反應(yīng)來說最佳的配體。
發(fā)明詳述除非有相反的表述，在上下文中使用的通用術(shù)語(yǔ)(包括反應(yīng)和反應(yīng)條件)優(yōu)選具有以下意義，這些具體的定義和反應(yīng)描述可以彼此獨(dú)立地取代上下文中提到的通用術(shù)語(yǔ)，從而形成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案前綴″-低級(jí)″或″低級(jí)″表示所述基團(tuán)優(yōu)選包含高達(dá)7個(gè)碳原子，特別是高達(dá)4個(gè)碳原子。因此低級(jí)烷基優(yōu)選為C1-C7-烷基，特別是C1-C4烷基，并且可以是無支鏈的或者可能的話，支化一次或多次，它們是例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基或己基。
式I，特別是式IA和IB化合物，式II，特別是式IIA和IIB化合物，式V，特別是式VA和VB化合物，以及式VI，特別是式VIA和VIB化合物的混合物尤其是以任意希望的比例，例如IA∶IB為1-3∶1-3的比例存在的非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物，特別是外消旋物，或所述類型的非手性配體。
烷基特別是C1-C20烷基，并且可以是無支鏈的或者支化一次或多次。優(yōu)選低級(jí)烷基。
取代的烷基尤其帶有一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選1-3個(gè)基團(tuán)，這些基團(tuán)彼此獨(dú)立地選自如下定義的未取代的或取代的芳基，特別是苯基；未取代的或者取代環(huán)烷基，特別是如下定義的環(huán)烷基，尤其是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基；未取代的或取代的雜環(huán)基，特別是如下定義的雜環(huán)基；鹵素，比如氯或氟；羥基；低級(jí)烷氧基，比如甲氧基或乙氧基；苯基-低級(jí)烷氧基，如芐氧基；低級(jí)烷酰氧基，比如乙酰氧基；氨基；N-低級(jí)烷基-或N，N-二-低級(jí)烷基氨基；N-苯基-低級(jí)烷基-或N，N-二(苯基-低級(jí)烷基)-氨基；羧基；低級(jí)烷氧羰基；苯基-低級(jí)烷氧羰基；氰基；氨基甲?；?；胍基；脒基；和氨磺酰基。
鹵素尤其是，氯，溴或碘，除非另有說明。
n優(yōu)選為0或1，特別是0。
能夠鍵合到磷上的有機(jī)基團(tuán)尤其是未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜環(huán)基，未取代的或取代的環(huán)烷基，-OD或-N(D)2，其中D是烷基或取代的烷基。
未取代的或取代的烷基優(yōu)選如上定義，但是，對(duì)于處于基團(tuán)-N(D)2中的D來說，具有活性氫原子的取代基，比如羥基或氨基，不鍵合到碳原子上，而是D鍵合到氮原子上(不穩(wěn)定)。優(yōu)選低級(jí)烷基。
芳基優(yōu)選是由一個(gè)或多個(gè)環(huán)組成的、且以碳作為環(huán)原子、具有高達(dá)24個(gè)，優(yōu)選6-14個(gè)環(huán)碳原子的不飽和環(huán)系，特別是苯基、萘基或芴基，它們是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)，尤其是高達(dá)3個(gè)基團(tuán)取代，這些基團(tuán)選自硝基、低級(jí)烷基和上述用于取代烷基的那些基團(tuán)。優(yōu)選苯基。
雜環(huán)基優(yōu)選是不飽和、飽和或者部分飽和的單、二或多環(huán)體系，優(yōu)選具有3-30個(gè)，特別是4-16個(gè)環(huán)原子，至少有一個(gè)環(huán)原子是除碳以外的原子，優(yōu)選高達(dá)4個(gè)，特別是高達(dá)3個(gè)環(huán)碳原子被選自氧、氮或硫的雜原子取代。雜芳基是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)，特別是高達(dá)3個(gè)取代基取代，這些取代基選自硝基、低級(jí)烷基和以上提到用于取代烷基的取代基。雜環(huán)基尤其是咪唑基、噻吩基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、噻蒽基、異苯并呋喃基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、2H-吡咯基、吡咯基、吡咯啉基、吡咯烷基、咪唑烷基、苯并咪唑基、吡唑基、吡唑烷基、pyranyol、噻唑基、異噻唑基、噁唑基、異噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、噠嗪基、嗎啉基、硫代嗎啉基、吲哚嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、三唑基、四唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、八氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、B-咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌二氮苯基、菲咯啉基、呋咱基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、異色滿基或色滿基，這些基團(tuán)中的每一個(gè)均為未取代的或者被1-3個(gè)選自低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基和鹵素的基團(tuán)取代。優(yōu)選未取代的雜環(huán)基，特別是上列基團(tuán)之一。
由A1和A2與鍵連的磷原子一起形成的環(huán)優(yōu)選由磷原子和未取代的或取代的三亞甲基、四亞甲基或五亞甲基形成，其中所述取代基尤其可以是一個(gè)或多個(gè)，優(yōu)選高達(dá)4個(gè)取代基，它們選自烷基，優(yōu)選定義如上的烷基，特別是低級(jí)烷基；環(huán)烷基，優(yōu)選以下定義的環(huán)烷基，特別是C3-C8環(huán)烷基；芳基，優(yōu)選如上定義的芳基，特別是苯基；和芳烷基，特別是芐基。
取代基Z優(yōu)選是低級(jí)烷基，硝基或者上述用于取代烷基的取代基之一。當(dāng)存在許多基團(tuán)Z(n＞1)時(shí)，它們彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇，即，它們中的一些或者全部可以相同或者它們可以全都不同。
含有式I配體，尤其是式IA和/或IB配體，更特別是這兩個(gè)配體中的一個(gè)的絡(luò)合物主要是與過渡金屬形成的絡(luò)合物，特別是與元素周期表第III-XII族、鑭系或者錒系的金屬，尤其是第IV-XII族的金屬形成的絡(luò)合物，特別是與銠、釕、鈀、鉑、銥、鎳或鈷形成的絡(luò)合物。
這種絡(luò)合物可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)的方法，使用離子溶液或者使用過渡金屬絡(luò)合物來制備，后者例如為通過與[(COD)RhCl]2(COD＝環(huán)辛二烯)、[(COD)2Rh+]G-(其中G-是BF4-、SbF6-、PF6-或CF3SO3-)、與[Rh(1，5-COD)2]CIO4、[Rh(COD)(乙酰基丙酮化物)]等反應(yīng)得到的銠絡(luò)合物；和通過與[RuCI2(C6H6)]2、[RuCI2(PPh3)3](Ph＝苯基)等反應(yīng)得到的釕絡(luò)合物。所獲得的絡(luò)合物除了反離子之外可能還包含另外的配體，例如苯等。
制備通過標(biāo)準(zhǔn)方法，例如在有機(jī)溶劑的存在下，在惰性氣體，比如氮?dú)饣驓鍤鈿夥罩校诖髿鈮汉驮?℃-混合物沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行(參見例如G.Helmchen，A.Pfaltz，Acc.Chem.Res.，33，336(2000)和其中引用的文獻(xiàn))。
或者，相應(yīng)的絡(luò)合物還可以原位制備，例如在惰性氣體，比如氬氣氣氛下，在加熱到回流的無水醇，比如異丙醇中原位制備，然后將所得含絡(luò)合物的溶液直接與待催化反應(yīng)的底物相結(jié)合。
相應(yīng)的絡(luò)合物可以用于許多催化應(yīng)用場(chǎng)合，特別是(主要使用異構(gòu)純的式I化合物，大半是式IA或式IB的化合物)用于不對(duì)稱催化反應(yīng)中，比如不對(duì)稱烯丙基烷基化、加氫、轉(zhuǎn)移加氫、氫化硅烷化、硼氫化、加氫甲酰化、加氫氨化、狄爾斯-阿爾德反應(yīng)、格氏交聯(lián)反應(yīng)、Heck反應(yīng)和共軛-加成反應(yīng)，以及用于共聚、三聚、催化胺化和交聯(lián)中(參見F.Y.Kwong，K.S.Chan，Organometallics，20，2570-2578(2001)，和G.Helmchen，A.Pfaltz，Acc.Chem.Res.，33，336(2000))。
式I，特別是式IA和/或IB的化合物可以根據(jù)本身已知的方法(但是就新型原料和最終產(chǎn)物而言是新的)，特別是如下的方法制備為了制備式I的化合物，使式II的化合物或者，特別是為了制備式IA的化合物，使式IIA的化合物或者，為了制備式IB的化合物，使式IIB的化合物或者，為了制備式I，特別是式IA和IB化合物的混合物，使式II，特別是IIA和IIB化合物的混合物(其中，Z、n、Y、Y′、Y″、Y(當(dāng)存在時(shí))和X如式I，特別是式IA或IB化合物中所定義)， 在金屬有機(jī)基團(tuán)加成之后，與式III的化合物反應(yīng)
其中，A1和A2如式I，特別是式IA或IB中所定義，L是鹵素，特別是氯或溴(或者對(duì)于式I化合物的合成來說，還可以通過氧化膦進(jìn)行，隨后對(duì)其進(jìn)行還原)，并且，如果希望的話，將得到的式I，特別是式IA或IB的化合物，或者其混合物轉(zhuǎn)化為不同的式I，特別是式IA或IB的化合物，或者其混合物，和/或?qū)⒌玫降氖絀，特別是式IA或IB化合物的異構(gòu)體混合物分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
在下文對(duì)于反應(yīng)條件和原料化合物制備的更詳細(xì)描述中，除非另有陳述，符號(hào)A1、A2、n、X、Y、Y′、Y″、Y和Z均如式I，特別是式IA或IB化合物中所定義。
式II，特別是式IIA和/或IIB化合物與式III化合物之間的反應(yīng)優(yōu)選在無水介質(zhì)中和在無水條件(優(yōu)選Schlenk容器)下進(jìn)行，特別是在非質(zhì)子有機(jī)溶劑，比如醚，特別是二低級(jí)烷基醚，更特別是乙醚，或者環(huán)醚，特別是四氫呋喃中，和在-80-40℃，特別是-78-25℃的優(yōu)選溫度下進(jìn)行，在金屬有機(jī)基團(tuán)與式IIA或IIB化合物之間的初期反應(yīng)中優(yōu)選使用相對(duì)低的溫度，而在所得有機(jī)金屬化合物與式III化合物的反應(yīng)中則更優(yōu)選使用比較高的溫度。適當(dāng)?shù)慕饘儆袡C(jī)基團(tuán)特別是有機(jī)鋰化合物，比如低級(jí)烷基鋰，優(yōu)選丁基鋰，如正丁基鋰。反應(yīng)優(yōu)選在保護(hù)氣體，如氮?dú)饣蛘邭鍤鈿夥罩羞M(jìn)行。
轉(zhuǎn)化反應(yīng)可以通過將存在的任意取代基轉(zhuǎn)化為其他取代基，例如通過用已知的方法將苯基低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基轉(zhuǎn)化為羥基、將N-苯基低級(jí)烷基或N，N-二(苯基低級(jí)烷基)轉(zhuǎn)化為氨基，將低級(jí)烷氧羰基轉(zhuǎn)化為羧基等而將式I，特別是式IA或IB化合物轉(zhuǎn)化為不同的式I，特別是式IA或IB化合物。
把式I，特別是式IA和IB化合物的異構(gòu)體混合物分離成獨(dú)立的異構(gòu)體是通過標(biāo)準(zhǔn)方法實(shí)現(xiàn)的，例如通過在具有手性表面結(jié)構(gòu)的色譜柱材料上進(jìn)行色層分離，用形成手性鹽的試劑沉淀，對(duì)異構(gòu)體進(jìn)行酶催化分離(例如通過只改性其中一個(gè)異構(gòu)體而使另一個(gè)異構(gòu)體處于未改性的形式)等等，或者這些方法的組合來實(shí)現(xiàn)。
原料化合物原料化合物(特別是式III)是已知的，或者可根據(jù)本身已知的方法獲得，或者它們是市售的。
式II，特別是式IIA或IIB的化合物，或者其混合物尤其可以通過使式IV的化合物 (其中，K是氰基或者活化的羧基，其余的基團(tuán)如式I化合物中定義)與式V的β-氨基醇(用于制備式II化合物)，特別是式VA的β-氨基醇(用于制備式IIA化合物)或者式VB的β-氨基醇(用于制備式IIB化合物)反應(yīng)來獲得，或者對(duì)于式II，特別是式IIA和IIB化合物的混合物來說，與式V的β-氨基醇的混合物，特別是式VA的醇和式VB的醇的混合物反應(yīng)來獲得， 其中，Y，Y′，Y″和Y各自如式I化合物中所定義。
對(duì)于其中K是氰基的情況來說(特別是當(dāng)X＝NQ時(shí))，反應(yīng)在將腈轉(zhuǎn)化為二氫噁唑基團(tuán)的常用條件下進(jìn)行，優(yōu)選在鋅鹽，特別是氯化鋅(優(yōu)選事先通過熔融使得變?yōu)闊o水狀態(tài))存在下，在鹵代烴，特別是芳烴，如氯苯中，在加熱條件下，優(yōu)選從50℃-回流溫度，特別是在回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
對(duì)于K為活化羧基的情況來說(特別是當(dāng)X＝O，S時(shí))，特別考慮要將鹵素(尤其優(yōu)選)、酰氧基、活化的烴氧基、活化的烴硫基和-N(CH3)-OCH3作為活化的羧基。鹵素特別是氟，或者更特別是氯或溴；酰氧基優(yōu)選低級(jí)烷酰氧基。活化的烴氧基或者烴硫基優(yōu)選是未取代的或取代的低級(jí)烷氧基、未取代的或取代的芳氧基(優(yōu)選含6-12個(gè)環(huán)原子)或者未取代的或取代的雜環(huán)氧基(優(yōu)選不飽和或完全或部分飽和的單或雙環(huán)環(huán)系，其具有4-12個(gè)環(huán)原子和高達(dá)3個(gè)選自氮、硫和氧的雜原子)，特別是在1-位上酯化的羰基，如低級(jí)烷氧羰基、氰基或苯羰基-取代的低級(jí)烷氧基，特別是低級(jí)烷氧羰基甲氧基，如乙氧羰基甲氧基、氰基甲氧基或苯酰氧基(Ph-CH2-O-)，叔丁基硫，N-苯并三唑基氧，N-丁二酰亞胺基氧，吡啶基氧或吡啶基硫，特別是2-吡啶基氧，或者更特別是2-吡啶基硫，或電負(fù)性取代的芳氧基，如對(duì)-硝基苯氧基，2，4-二硝基苯氧基，五氟苯基氧或2，4，5-三氯苯基氧。
反應(yīng)在慣常的條件下進(jìn)行，優(yōu)選在叔氮堿，如三低級(jí)烷基胺，特別是三乙胺，或者含叔氮的環(huán)堿，如吡啶或者二甲基氨基吡啶存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，如鹵代烴，特別是氯化低級(jí)烷烴，如二氯甲烷中，在-20-30℃，特別是0-30℃的優(yōu)選溫度下進(jìn)行。起初獲得式VI(從V)，特別是VIA(從VA)或VIB(從VB)的中間體化合物，或者其混合物(從式V，特別是VIA和VIB化合物的混合物)，
其中，各基團(tuán)均如式I，特別是IA或IB化合物中所定義。然后，在無機(jī)酸鹵化物，特別是如三鹵化磷、五鹵化磷或亞硫酰鹵，如磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、亞硫酰氯或亞硫酰溴的存在下，通過分離相應(yīng)的具有鹵素原子而不是羥基的化合物，或者通過立即進(jìn)行進(jìn)一步的反應(yīng)將所述化合物或混合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式II，特別是式IIA或IIB化合物或者其混合物。這一反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?，例如鹵代烴，如鹵化低級(jí)烷烴，特別是二氯乙烷的存在下，在高溫，特別是50-80℃，例如約70℃的溫度下進(jìn)行。當(dāng)分離出鹵化的中間體時(shí)，之后將它轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式II化合物或者這種化合物的混合物，特別是式IIA和/或IIB的化合物或者其混合物，這一轉(zhuǎn)化是在氫氧化物溶液，例如堿金屬氫氧化物，如氫氧化鈉溶液的存在下，在適當(dāng)?shù)娜軇?，特別是醇，如甲醇或乙醇中進(jìn)行的。
其中K為活化羧基的式IV化合物，例如通過標(biāo)準(zhǔn)方法獲得；特別是，它們可以通過轉(zhuǎn)化式VII的酸獲得， 其中Z，n和X如式I化合物中定義，該轉(zhuǎn)化利用有機(jī)酸鹵化物(當(dāng)它是酰鹵時(shí)，考慮到適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)過程，還得到酰氧基)或者優(yōu)選無機(jī)酸鹵化物(得到式IV的羧酸鹵化物)，特別是相應(yīng)的無機(jī)酸鹵化物，如三鹵化磷、五鹵化磷或者亞硫酰鹵，如磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷、三溴化磷、五氯化磷、五溴化磷、亞硫酰氯或者亞硫酰溴，特別是使用亞硫酰氯實(shí)現(xiàn)；轉(zhuǎn)化在存在溶劑或者不存在溶劑的情況下和優(yōu)選在高溫，特別是40℃-回流溫度，特別是在回流溫度下進(jìn)行。從式IV的羧酸鹵化物出發(fā)，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，通過與相應(yīng)的烴硫醇或烴基醇反應(yīng)可以制備，例如，相應(yīng)的式IV的烴硫羰基或烴氧羰基化合物，或者它們直接與式VII的羧酸在偶聯(lián)反應(yīng)物，如二環(huán)己基碳二亞胺的存在下，必要時(shí)在叔氮堿，如吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶或三低級(jí)烷基胺，和，必要時(shí)在慣用的溶劑存在下反應(yīng)。式VII的羧酸可以特別通過式VIII化合物的羧化獲得， 其中Hal是溴、氯或碘，特別是溴或氯。羧化優(yōu)選在用金屬，特別是如鋰或者更特別是用鎂將式VIII的化合物轉(zhuǎn)化之后，通過緊接著使二氧化碳通過該混合物來實(shí)現(xiàn)，所述轉(zhuǎn)化是在醚，如二低級(jí)烷基醚，例如乙醚中，在烷基鹵，如甲基碘的存在下，在0℃-回流溫度，特別是20℃-回流溫度下進(jìn)行的，而羧化時(shí)則優(yōu)選加入芳烴，如甲苯作為溶劑，并且反應(yīng)優(yōu)選在10-40℃，特別是在大約室溫下進(jìn)行。
式VIII的化合物特別是可以通過使式IX化合物 (其中X如式IA和IB化合物中定義，并優(yōu)選硫，n和Z如式IA和IB化合物中定義)與氯、溴或碘在適當(dāng)?shù)娜軇貏e是鹵代烴，如氯仿中，在優(yōu)選的10-40℃的溫度，特別是在大約室溫下反應(yīng)得到。
式IX的化合物是已知的，可以根據(jù)本身已知的方法制備和/或是市售的。
其中K是氰基的式IV化合物可以，例如從式X的醛得到 (其中X，Z和n如式IA和IB化合物中定義，X優(yōu)選為NQ，其中Q如式I化合物中定義，特別是低級(jí)烷基)，這首先是通過使這種化合物在羥胺或其鹽，如鹵化氫鹽，特別是鹽酸羥胺的存在下，在極性溶劑，如醇，特別是乙醇中，在叔氮堿，如吡啶存在下，優(yōu)選在高溫，例如25℃-回流溫度，特別是在回流溫度下反應(yīng)形成相應(yīng)的肟，然后，優(yōu)選在分離之后，脫水形成相應(yīng)的氰化物，特別是利用羧酸酐，更特別是低級(jí)烷烴羧酸酐，如乙酸酐，在高溫，特別是40-120℃，更特別是70-90℃下脫水形成相應(yīng)的氰化物。
式X的化合物是已知的，可以根據(jù)本身已知的方法制備和/或是市售的。例如，式X的化合物(其中X是NQ，其中Q尤其是低級(jí)烷基)可以通過使相應(yīng)的其中X為NH的化合物與強(qiáng)堿，特別是堿金屬氫化物，如氫化鈉，在適當(dāng)?shù)娜軇?，如環(huán)醚，特別是THF(還可以存在烴，如礦物油)中，在0-50℃的優(yōu)選溫度，特別是在大約室溫下，與式Q-M的化合物(其中M是離去基團(tuán)，特別是鹵素，如溴或碘)反應(yīng)得到。
式V，特別是VA或VB的化合物是已知的或者可以根據(jù)本身已知的方法制備，或者大部分是市售的，如D-或L-形式的亮氨醇，纈氨醇，苯基甘氨醇，異亮氨醇，丙胺醇，苯基丙胺醇，組氨醇，蛋氨醇(所有這些均可從Fluka，Buchs，Switzerland獲得)以及各自在羧基上被低級(jí)烷基酯化的酪氨醇，色氨醇，賴氨醇，精氨醇，或者谷氨醇或天冬氨醇，或者絲氨醇，半胱氨醇等。
通用的反應(yīng)條件在所有的原料化合物中，不參與反應(yīng)的官能團(tuán)必要時(shí)可以通過保護(hù)基保護(hù)起來。保護(hù)基的特點(diǎn)是它們的脫除簡(jiǎn)單(即，不會(huì)發(fā)生不希望有的副反應(yīng))，例如可通過溶劑解、還原、光解或者在類似于生理?xiàng)l件的條件，例如酶促條件下脫除。
保護(hù)基可以在任何適合的階段導(dǎo)入和脫除。所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員對(duì)于適合的保護(hù)基很熟悉，并且對(duì)其在反應(yīng)的不同階段引入和除去的需要和可能性也很熟悉。
通過這種保護(hù)基來對(duì)官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)，適合用于保護(hù)，例如氨基、羥基、巰基、羧基、酰胺基或者胍基的保護(hù)基，適合于引入保護(hù)基的試劑，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基及脫除保護(hù)基的反應(yīng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說將是很熟悉的。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基的實(shí)例可以參見標(biāo)準(zhǔn)書籍，如J.F.W.McOmie，″有機(jī)化學(xué)中的保護(hù)基″，Plenum出版社，倫敦和紐約，1973；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″有機(jī)合成中的保護(hù)基″，第三版，Wiley，紐約，1999；″肽″，第3卷(編輯E.Gross和J.Meienhofer)，學(xué)術(shù)出版社，倫敦和紐約，1981；″Methoden der organischenChemie″，Houben-Wey1，第4版，15/1卷，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974；H.D.Jakubke和H.Jescheit，“Aminosauren，Peptide，Proteine”，Verlag Chemie，Weinheim，Deerfield Beach，和Basel，1982；和/或Jochen Lehmann，“Chemie der KohlenhydrateMonosaccharide and Derivate”，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1974。
必要時(shí)，所述反應(yīng)在不存在氧，并且往往也不存在二氧化碳和/或水分的情況下，例如在保護(hù)氣，如氬氣或氮?dú)鈿夥罩羞M(jìn)行。
可能的話，原料化合物和中間體也可以以鹽的形式使用，以鹽的形式獲得或者根據(jù)通用的方法轉(zhuǎn)化為鹽的形式，例如，在羧基化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，例如堿金屬鹽，如鈉或鉀鹽，或堿土金屬鹽，如鈣鹽，或氮堿鹽，如銨鹽、三低級(jí)烷基銨鹽、吡啶鹽等的情況下。在可能形成鹽的時(shí)候，任何時(shí)候提到任何化合物，均應(yīng)理解為包括相應(yīng)的鹽。
除了已經(jīng)提到的溶劑之外，在有利并且對(duì)于所述反應(yīng)來說可能的情況下，也可以使用其他適合的溶劑。這種溶劑可以例如選自以下所列水；酯，如低級(jí)烷基-低級(jí)鏈烷酸酯，例如乙酸乙酯；醚，如脂肪醚，例如乙醚，或環(huán)醚，如二氧六環(huán)或四氫呋喃；液態(tài)芳烴，如苯或甲苯；醇，如甲醇、乙醇或1-或2-丙醇；腈，如乙腈；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷；酰胺，如二甲基甲酰胺；堿，如雜環(huán)氮堿，例如吡啶；羧酸，如低級(jí)烷烴羧酸，如乙酸；羧酸酐，如低級(jí)鏈烷酸酐，例如乙酸酐；環(huán)狀、直鏈或支鏈烴，例如環(huán)己烷、己烷或異戊烷；或這類溶劑與其他溶劑的混合物，如水溶液。這種溶劑與溶劑混合物也可以，如通過色層分離或分配用于加工過程。在上下文中任何時(shí)候提到溶劑或洗脫劑均應(yīng)當(dāng)理解為還包括這種溶劑或洗脫劑的混合物。
在上下文中無論什么情況下提到溶劑，在有利并且可能的情況下，還可以使用兩種多種上述溶劑的混合物。所屬技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員將知曉，對(duì)于某些反應(yīng)來說，這種溶劑或溶劑混合物必須以無水(絕對(duì))狀態(tài)使用，并且，必要時(shí)，使用的反應(yīng)容器必須具有干燥的表面。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案在下述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，通用的符號(hào)或術(shù)語(yǔ)可以單獨(dú)地、彼此獨(dú)立地或全都一起被上述更具體的定義代替，除非另有說明；從而定義出本發(fā)明特別優(yōu)選的實(shí)施方案。
本發(fā)明涉及上述式I，特別是IA或IB的化合物及這種化合物的混合物，其中X是氧、硫或NQ，其中Q是烷基；N是0；A1和A2均為未取代的或取代的芳基；和Y，Y′，Y″和Y各自彼此獨(dú)立地為氫、烷基或未取代的或取代的芳基，Y，Y′，Y″和Y中至少有一個(gè)基團(tuán)具有上述意義中除氫之外的一種意義。
特別優(yōu)選這樣的式I，特別是式IA、式IB化合物和這種化合物的混合物，其中X是硫或NQ，其中Q是低級(jí)烷基，特別是甲基；N是0；A1和A2均為苯基；和Y，Y′，Y″和Y各自彼此獨(dú)立地為氫、低級(jí)烷基，特別是異丙基或叔丁基，或苯基，Y，Y′，T″和Y中至少有一個(gè)基團(tuán)是上述基團(tuán)中除氫之外的一個(gè)基團(tuán)。
本發(fā)明尤其涉及如上面兩段或在最開始定義的式I，特別是式IA或式IB的純異構(gòu)體(優(yōu)選純度大于80％，特別是大于90％，更特別是大于95％，非常特別是大于98％)。
本發(fā)明還特別涉及過渡金屬，特別是銠、釕、還有鈀、鉑、銥、鎳或鈷的絡(luò)合物，其包括如上面兩段定義的式IA或IB化合物或其混合物作為配體。
為了制備絡(luò)合物，尤其使用異構(gòu)體純的式I，特別是式IA或IB之一的化合物，得到適合于作為手性催化劑用于進(jìn)行立體選擇性反應(yīng)的催化劑。
本發(fā)明還涉及新型的中間體化合物，特別是式II，更特別是式IIA和IIB的化合物及其混合物，特別是實(shí)施例中提到的式II化合物。
本發(fā)明特別涉及在以下實(shí)施例中提到的式I，尤其是式IA和/或IB的化合物，其制備方法，新型的前體和中間體，式I，特別是式IA和/或IB化合物及其混合物的絡(luò)合物，以及其絡(luò)合物作為催化劑用于制備有機(jī)化合物的用途或工藝。
以下實(shí)施例用于闡明本發(fā)明而不是限制其范圍縮寫b.p. 沸點(diǎn)eq. 當(dāng)量h小時(shí)HV 高真空min 分鐘NMR 核磁共振色譜RT 室溫THF 四氫呋喃下頁(yè)示出實(shí)施例1-3的反應(yīng)流程實(shí)施例1-3的反應(yīng)流程 實(shí)施例12-(2-二苯基phosphanyl-苯并[b]噻吩-3-基)-(4S)-異丙基-4，5-二氫噁唑啉8a在Schlenk容器中，在氬氣保護(hù)下，將噁唑啉7a(0.92克，3.83毫摩爾)溶于10毫升乙醚中并冷卻到-78℃，滴加正丁基鋰(1.6M的己烷溶液，2.63毫升，4.20毫摩爾，1.1當(dāng)量)并把所得乳狀懸浮液攪拌1.5小時(shí)。然后滴加氯代二苯基膦，把反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌30分鐘。之后加入戊烷和水，分出有機(jī)相，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并通過蒸發(fā)濃縮，得到8a(1.30克，79％)，黃色油狀物，在高真空下結(jié)晶31P-NMR(124MHz，CDCl3)-12.4；1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.81(d，J＝6.8，3H)；0.90(d，J＝6.5，3H)；1.62-1.70(m，1H)；3.88(dd，J＝7.6，7.6，1H)；3.95-4.04(m，1H)；4.16(dd，J＝8.9，7.8，1H)；7.28-7.49(m，12H)；7.65-7.69(m，1 H)；8.57(d，J＝8.2，1H)。
原料的制備如下a)3-溴-苯并[b]噻吩2在室溫下將溴(9.1毫升，0.176毫摩爾，1.07當(dāng)量)在60毫升氯仿中的溶液滴加到攪拌的苯并[b]噻吩(1，22.4克，0.166毫摩爾)在340毫升氯仿中的溶液中。2.5小時(shí)之后，蒸出溶劑，之后把殘留的液體在高真空下蒸餾(0.16毫巴，94℃)，得到2(27.7克，78％)，淺黃色溶液1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.39-7.51(m，2H)；7.70-7.75(m，1H)；7.95(s，1H)；7.99-8.04(m，1H)。
b)苯并[b]噻吩-3-羧酸3將2與甲基碘(14.4毫升，230毫摩爾，1當(dāng)量)在230毫升無水乙醚中的溶液滴加到劇烈攪拌的鎂屑(24.3克，575毫摩爾，2.5當(dāng)量)在60毫升無水乙醚中的懸浮液中，滴加要使得反應(yīng)溫度不超過34℃。當(dāng)加料結(jié)束后，使反應(yīng)混合物沸騰回流30分鐘。之后冷卻到室溫，加入290毫升甲苯并使二氧化碳通過該混合物6小時(shí)。所得黃色沉淀溶于400毫升HCl(4M水溶液)中。分離各相，水相用乙酸乙酯萃取3次。用10％的碳酸鈉溶液將合并的有機(jī)相萃取4次，所得水提物用乙醚洗滌并用HCl(4M)酸化。濾出沉淀，用水洗滌并在高真空下干燥，得到3(18.4克，45％)，白色晶體
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.39-7.55(m，2H)；8.05(ddd，J＝7.9，1.5，0.6，1H)；8.49(ddd，J＝7.9，1.5，0.6，1H)；8.61(s，1H)；12.29(s，br，1H)。
c)苯并[b]噻吩-3-羧酸氯化物4將3(7.50克，42.1毫摩爾)和亞硫酰氯(15.0毫升，206毫摩爾，4.9當(dāng)量)的混合物回流沸騰4小時(shí)。真空除去過量的亞硫酰氯，并將殘余物在Kugelrohr中蒸餾(沸點(diǎn)，132℃，0.076毫巴)，得到4(7.96克，96％)，白色晶體1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)7.39-7.55(m，2H)；7.99(d，J＝7.9，1H)；8.48(d，J＝7.9，1H)；8.61(s，1H)。
d)苯并[b]噻吩-3-羧酸(1(S)-羥甲基-2-甲基丙基)酰胺5a將L-纈氨醇((S)-2-氨基-3-甲基-1-丁醇)，4.41克，42.7毫摩爾)和三乙胺(6.63毫升，47.0毫摩爾，1.12當(dāng)量)在120毫升二氯甲烷中的溶液在氮?dú)庀吕鋮s到0℃，在30分鐘內(nèi)滴加4(8.40克，42.7毫摩爾)在120毫升二氯甲烷中的溶液并把反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，所得懸浮液溶于700毫升二氯甲烷中并用500毫升鹽酸(1M)萃取。在再萃取水相之后，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)濃縮。用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶得到5a(9.30克，83％)，白色晶體1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.91(d，J＝7.0，3H)；0.93(d，J＝7.0，3H)；1.92(m，1H)；3.45-3.55(m，2H)；3.84-3.92(m，1H)；4.57(t，J＝5.6，1H)；7.37-7.48(m，2H)；7.94(d，J＝9.1，1H)；7.99-8.02(m，1H)；8.34(s，1H)；8.39-8.42(m，1H)。
e)苯并[b]噻吩-3-羧酸(1(S)-氯甲基-2-甲基丙基)酰胺6a將酸5a(9.30克，35.5毫摩爾)溶于145毫升二氯乙烷中，加入亞硫酰氯(6.33毫升，86.1毫摩爾，2.43當(dāng)量)并把混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。冷卻到室溫之后，向所得溶液中加入150毫升飽和碳酸鈉溶液。分離出有機(jī)相，水相用160毫升二氯甲烷再萃取兩次，合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)濃縮，得到6a(9.68克，97％)，白色晶體
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.94(d，J＝6.8，3H)；0.98(d，J＝6.8，3H)；1.86-2.04(m，1H)；3.75(dd，J＝11.1，7.9，1H)；3.85(dd，J＝11.1，3.8，1H)；4.00-4.10(m，1H)；7.38-7.48(m，2H)；8.00-8.04(m，1H)；8.35(d，J＝8.5，1H)；8.37-8.41(m，2H)。
f)2-苯并[b]噻吩-3-基-4(S)-異丙基-4，5-二氫-噁唑啉7a將6a(9.68克，34.4毫摩爾)與氫化鈉(1.44克，36.1毫摩爾，1.05當(dāng)量)在250毫升甲醇中的溶液的混合物在70℃下攪拌2小時(shí)，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，殘余物用300毫升二氯甲烷溶解并用150毫升飽和碳酸氫鈉溶液萃取。有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾和蒸發(fā)濃縮，得到7a(8.48克，100％)，黃色油狀物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.99(d，J＝6.7，3H)；1.11(d，J＝6.7，3H)；1.80-1.95(m，1H)；4.11(dd，J＝15.2，7.6，1H)；4.16-4.23(m，1H)；4.38(dd，J＝9.1，7.4，1H)；7.37-7.52(m，2H)；7.82-7.90(m，1H)；8.07(s，1H)；8.79-8.83(m，1H).
實(shí)施例2[(4S)-叔丁基-2-(2-二苯基phosphanyl-苯并[b]噻吩-3-基)]-4，5-二氫噁唑啉8b以類似于實(shí)施例1的方法制備。從7b(0.72克，2.77毫摩爾)、正丁基鋰(1.9毫升，3.05毫摩爾，1.1當(dāng)量)和氯代二苯基膦(0.51毫升，2.77毫摩爾，1當(dāng)量)開始，得到的8b(0.64克，52％)為白色晶體31P-NMR(124MHz，CDCl3)-12.4；1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.81(s，9H)；3.90-4.15(m，3H)；7.27-7.46(m，12H)；7.64-7.69(m，1H)；8.56-8.63(m，1H)。
原料按如下步驟制備a)苯并[b]噻吩-3-羧酸(1(S)-羥甲基-2，2-二甲基丙基)酰胺5b以類似于實(shí)施例1d)的方法制備。從L-叔亮氨醇((S)-2-氨基-3，3-二甲基-1-丁醇；0.48克，4.07毫摩爾)、三乙胺(0.6毫升，4.47毫摩爾，1.12當(dāng)量)和化合物4(實(shí)施例1c)開始，得到的5b(1.12克，99％)為白色晶體1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)0.93(s，9H)；3.46(ddd，J＝15.0，8.8，6.1，1H)；3.67(ddd，J＝15.0，8.8，5.3，1H)；3.90(ddd，J＝8.8，8.8，3.5，1H)；4.48(t，J＝5.7，1H)；7.34-7.46(m，2H)；7.96(d，J＝9.4，1H)；7.99-8.02(m，1H)；8.34(s，1H)；8.35-8.40(m，1H).
b)2-苯并[b]噻吩-3-基-(4S)-叔丁基-4，5-二氫噁唑7b以類似于實(shí)施例1e)6a的方法制備。從醇5b(1.12克，4.04毫摩爾)和亞硫酰氯(0.7毫升，9.81毫摩爾)開始，直接得到噁唑啉7b(0.80克，70％)，無色油狀物1H-NMR(300MHz，CDCl3)1.02(s，9H)；4.11-4.23(m，2H)；4.26-4.35(m，1H)；7.37-7.52(m，2H)；7.87(d，J＝8.2，1H)；8.08(s，1H)；8.79(d，J＝7.9，1H)。
實(shí)施例32-(2-二苯基phosphanyl-苯并[b]噻吩-3-基)-(4S)-苯基-4，5-二氫噁唑啉8c以類似于實(shí)施例1或2的方法制備。從7c(1.00克，3.36毫摩爾)、正丁基鋰(2.3毫升，3.70毫摩爾，1.1當(dāng)量)和氯代二苯基膦(0.62毫升，3.36毫摩爾，1當(dāng)量)開始，得到的8c(1.22克，78％)為白色晶體31P-NMR(124 MHz，CDCl3)-12.4；1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.96(dd，J＝8.3，8.3，1H)；4.56(dd，J＝10.3，8.3，1H)；5.34(dd，J＝10.3，8.8，1H)；7.04-7.09(m，2H)；7.22-7.52(m，15H)；7.68-7.72(m，1H)；8.60-8.66(m，1H)。
原料按如下步驟制備a)苯并[b]噻吩-3-羧酸(1(S)-羥甲基-1-苯基乙基)酰胺5c以類似于實(shí)施例1d)的方法制備。從L-α-苯基甘氨醇((S)-2-氨基-苯基-乙醇；0.70克，5.09毫摩爾)、三乙胺(0.8毫升，5.60毫摩爾，1.12當(dāng)量)和4c(1.00克，5.09毫摩爾)開始，得到的5c(1.52克，100％)為白色晶體1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)3.61-3.79(m，2H)；4.97(t，J＝5.9，1H)；5.04-5.18(m，1H)；7.20-7.48(m，7H)；7.99-8.02(m，1H)；8.32-8.40(m，1H)；8.48(s，1H)；8.76(d，J＝7.9，1H)。
b)2-苯并[b]噻吩-3-基-(4S)-苯基-4，5-二氫噁唑7c以類似于實(shí)施例1e)的方法制備。從醇5c(1.51克，5.09毫摩爾)和亞硫酰氯(0.9毫升，12.4毫摩爾)開始，直接得到噁唑啉7c(1.35克，84％)，白色晶體
1H-NMR(300MHz，CDCl3)4.24(dd，J＝8.1，8.1，1H)；4.77(dd，J＝8.21，10.0，1H)；5.51(dd，J＝10.0，8.2，1H)；7.30-7.53(m，7H)；7.85-7.92(m，1H)；8.22(s，1H)；8.87-8.92(m，1H)。
用于實(shí)施例4-6的反應(yīng)流程 實(shí)施例42-二苯基phosphanyl-1-甲基-3-[(4S)-甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚13a將N，N，N′，N′-四甲基乙二胺(56微升，0.37毫摩爾)加入到12a(30毫克，0.12毫摩爾)的THF(1毫升)溶液中。該溶液冷卻到-78℃，然后滴加叔丁基鋰(1.5M的戊烷溶液，0.25毫升，0.37毫摩爾)。在-78℃攪拌2小時(shí)，然后加入氯代二苯基膦(70微升，0.37毫摩爾)。之后在6小時(shí)內(nèi)把反應(yīng)混合物慢慢加熱到室溫，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。粗產(chǎn)物通過柱色譜(SiO2，乙醚)純化，得到化合物13a(14毫克，30％)，油狀物1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.83(d，J＝6.6，3H)；0.95(d，J＝6.6，3H)；1.58(sept，J＝6.6，1H)；3.15-3.45(m，3H)；4.00(s，3H)；7.20-8.00(m，14H)。
原料化合物的制備如下
a)1-甲基-1H-吲哚-3-甲醛10將氫化鈉(1.8克60％的礦物油懸浮液，44.9毫摩爾)慢慢加入到9(吲哚-3-甲醛；4.0克，27.5毫摩爾)的THF溶液中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后加入甲基碘(3.34毫升，55.1毫摩爾)。反應(yīng)混合物在室溫下再攪拌8小時(shí)，然后通過加入水(20毫升)猝滅反應(yīng)。之后用乙酸乙酯進(jìn)行萃取。對(duì)合并的有機(jī)相進(jìn)行干燥(硫酸鈉)，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器除去溶劑，得到N-甲基化的醛10(4.3克，98％)，黃色固體1H-NMR(300MHz，CDCl3)3.87(s，3H)；7.27-7.37(m，2H)；7.67(s，1H)；8.3(m，1H)；9.98(s，1H)。
b)1-甲基-1H-吲哚-3-腈11將NH2OH·HCl(3.8克，55毫摩爾)和吡啶(11.1毫升，137毫摩爾)加入到10(4.3克，27.5毫摩爾)的乙醇(15毫升)溶液中并把混合物在回流下攪拌3小時(shí)。在冷卻到室溫后，通過加入鹽酸(1M)猝滅反應(yīng)。蒸發(fā)溶劑，殘余物用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。合并的有機(jī)相用HCl(1M)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮。通過加入乙醇和環(huán)己烷使殘余物結(jié)晶。濾出得到的肟，用環(huán)己烷洗滌，干燥，然后溶于乙酸酐(10毫升)中。反應(yīng)混合物在80℃下在敞開的反應(yīng)器中攪拌48小時(shí)，然后在乙酸乙酯(40毫升)和飽和碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機(jī)相，用乙酸乙酯對(duì)水相進(jìn)行再萃取。合并的有機(jī)相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮，得到11(4.2克，98％)，深紫色油狀物1H-NMR(CDCl3，300MHz)3.80(s，3H)；7.27-7.37(m，2H)；7.67(s，1H)；7.27-7.41(m，3H)；7.58(s，1H)；7.68-7.72(m，1H)。
c)1-甲基-3-[(4S)-甲基-4，5-二氫噁唑-2-基]-1H-吲哚12a把二氯化鋅(ZnCl2)(0.39毫克，2.88毫摩爾)在高真空下在反應(yīng)器中熔融，然后在氬氣保護(hù)下冷卻。之后，把L-纈氨醇(0.3克，3.16毫摩爾)，11(0.45克，2.88毫摩爾)和氯苯(10毫升)加入到所得固體中?；旌衔锘亓鞣序v58小時(shí)，在冷卻到室溫后，混合物用二氯甲烷稀釋，加入飽和碳酸氫鈉溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后過濾。分離出有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)濃縮。所得粗產(chǎn)物通過柱色譜(SiO2，乙醚)純化，得到12a(0.35克，50％)，油狀物1H-NMR(300MHz，CDCl3)0.95(d，J＝6.6，3H)；1.06(d，J＝6.6，3H)；1.8(sept，J＝6.6，1H)；3.81(s，3H)；4.03-4.16(m，2H)；4.30-4.40(m，1H)；7.21-7.34(m，3H)；7.68(s，1H)；8.23-8.27(m，1H)。
實(shí)施例52-二苯基phosphanyl-1-甲基-3-[(4S)-叔丁基-4，5-二氫噁唑-2-基]-1H-吲哚13b該化合物的制備類似于實(shí)施例4，從化合物12b開始，而化合物12b的制備則類似于實(shí)施例5c)中的化合物12a。
實(shí)施例62-二苯基phosphanyl-1-甲基-3-[(4S)-苯基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚13c該化合物的制備類似于實(shí)施例4，從化合物12c開始，而化合物12c的制備則類似于實(shí)施例5c)中的化合物12a。
實(shí)施例7金屬絡(luò)合物的制備及在轉(zhuǎn)移催化中的用途在以下所述配體的存在下(Ph＝苯基)進(jìn)行以下轉(zhuǎn)移加氫 通用的催化方法在氬氣保護(hù)下，將0.010毫摩爾[RuCl2(PPh3)3]和0.013毫摩爾7在回流(82℃)下溶于5毫升干燥、脫氣的異丙醇中。所得溶液回流沸騰30分鐘。然后加入苯乙酮(10毫摩爾)在3毫升干燥、脫氣的異丙醇中形成的溶液并攪拌15分鐘。通過加入10毫克(0.25毫摩爾)NaOH在2毫升異丙醇中的溶液開始反應(yīng)。30分鐘之后，中斷反應(yīng)，蒸發(fā)一半溶劑，殘余物通過柱色譜(己烷/乙酸乙酯9∶1，v/v)純化。
用7a，7b和7c作為催化劑的結(jié)果
″e(cuò)e″(對(duì)映異構(gòu)過量)是根據(jù)下式計(jì)算的ee＝100(XR-XS)/(XR+XS)，其中，XR＞XS，其中XR和XS分別是產(chǎn)物R-形式和S-形式的摩爾量。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中X是氧，硫，硒或NQ，其中Q是未取代的或取代的芳基，或者是烷基或取代的烷基；n是0，1，2，3或4；A1和A2各自為能夠鍵合到磷上的有機(jī)基團(tuán)，特別是未取代的或取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜環(huán)基，未取代的或取代的環(huán)烷基，或者-N(D)2，其中D2是烷基或取代的烷基；或者A1和A2與鍵連的磷原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或者取代的；Y，Y′，Y″和Y各自彼此獨(dú)立地為氫或烷基，取代的烷基(包括芳基-低級(jí)烷基，其中芳基是未取代的或取代的，和雜環(huán)基-低級(jí)烷基，其中雜環(huán)基是未取代的或取代的)，未取代的或取代的芳基，或者未取代的或取代的雜環(huán)基，Y，Y’，Y”或Y中至少有一個(gè)是上述基團(tuán)中除氫之外的一個(gè)基團(tuán)；和Z，當(dāng)存在時(shí)，是一個(gè)取代基，當(dāng)有許多個(gè)Z取代基存在時(shí)，對(duì)于那些取代基來說，可以彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇；或者這種化合物的混合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1屬于式I范圍內(nèi)的式IA或IB的化合物 或這種化合物的混合物，其中X是氧，硫或NQ，其中Q是未取代的或取代的芳基，或者是烷基或取代的烷基；n是0，1，2，3或4；A1和A2各自為能夠鍵合到磷上的有機(jī)基團(tuán)，或者A1和A2與鍵連的磷原子一起形成環(huán)，該環(huán)可以是未取代的或者取代的；Y是烷基，取代的烷基，未取代的或取代的芳基，或者未取代的或取代的雜環(huán)基；和Z，當(dāng)存在時(shí)，是一個(gè)取代基，當(dāng)有許多個(gè)Z取代基存在時(shí)，對(duì)于那些取代基來說，可以彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物，特別是根據(jù)權(quán)利要求2的式IA或IB的化合物或者這種化合物的混合物，其中A1和A2是未取代的或者取代的烷基，未取代的或取代的芳基，未取代的或取代的雜環(huán)基，未取代的或取代的環(huán)烷基，或者-0D或-N(D)2，其中D是烷基或取代的烷基，其余的基團(tuán)如權(quán)利要求1中所定義。
4.根據(jù)權(quán)利要求1式I的化合物，特別是根據(jù)權(quán)利要求2的式IA或IB的化合物或者這種化合物的混合物，其中X是氧、硫或NQ，其中Q是烷基；n是0；A1和A2均為未取代的或取代的芳基；和Y，Y′，Y″和Y各自彼此獨(dú)立地為氫、烷基或未取代的或取代的芳基，Y，Y′，Y″或Y中至少有一個(gè)基團(tuán)具有上述意義中除氫之外的一種意義。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的式IA、式IB的化合物或其混合物，其中X是硫或NQ，其中Q是低級(jí)烷基，特別是甲基；n是0；A1和A2均為苯基；m是0；和Y為低級(jí)烷基，特別是異丙基或叔丁基，或苯基。
6.根據(jù)權(quán)利要求2-5中任一項(xiàng)的式IA或式IB的純異構(gòu)體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I的化合物，選自2-(2-二苯基phosphanyl-苯并[b]噻吩-3-基)-(4S)-異丙基-4，5-二氫噁唑啉；[(4S)-叔丁基-2-(2-二苯基phosphanyl-苯并[b]噻吩-3-基)]-4，5-二氫噁唑啉；2-(2-二苯基phosphanyl-苯并[b]噻吩-3-基)-(4S)-苯基-4，5-二氫噁唑啉；2-二苯基phosphanyl-1-甲基-3-[(4S)-甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚；2-二苯基phosphanyl-1-甲基-3-[(4S)-叔丁基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚和2-二苯基phosphanyl-1-甲基-3-[(4S)-苯基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚。
8.過渡金屬，特別是銠、釕、還有鈀、鉑、銥、鈷或鎳的絡(luò)合物，其包括權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的式I化合物，特別是如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)定義的式IA或IB化合物，或其混合物作為配體。
9.一種制備權(quán)利要求8的絡(luò)合物的方法，其中使權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式I的一種或多種配體，特別是如權(quán)利要求2-6中任一項(xiàng)所述的式IA或IB的一種或多種配體，或其混合物，在有機(jī)溶劑中，在惰性氣體，比如氮?dú)饣驓鍤鈿夥罩校诖髿鈮汉驮?℃-混合物沸點(diǎn)的溫度下與過渡金屬的絡(luò)合物或過渡金屬離子的溶液反應(yīng)。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的絡(luò)合物作為催化劑用于有機(jī)合成，特別是不對(duì)稱催化反應(yīng)，優(yōu)選不對(duì)稱烯丙基烷基化、加氫、轉(zhuǎn)移加氫、氫化硅烷化、硼氫化、加氫甲?；?、加氫胺化、Diels-Alder反應(yīng)、格氏交聯(lián)反應(yīng)、Heck反應(yīng)和共軛-加成反應(yīng)，或者共聚、三聚、催化胺化或交聯(lián)中的用途。
11.制備權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的式I化合物或者這種化合物的混合物的方法，其中使式II的化合物，或者這種化合物的混合物，其中，Z、n、Y、Y′、Y″、Y和X如權(quán)利要求1式I中所定義， 在金屬有機(jī)基團(tuán)加成之后，與式III的化合物反應(yīng) 其中，A1和A2如式I化合物中定義，L是鹵素，特別是氯或溴，并且，如果希望的話，將得到的式I化合物或者這種化合物的混合物轉(zhuǎn)化為不同的式I化合物或者這種化合物的混合物，和/或?qū)⒌玫降氖絀化合物的異構(gòu)體混合物分離成單獨(dú)的異構(gòu)體。
12.式II的化合物 其中X是氧，硫，硒或NQ，其中Q是未取代的或取代的芳基，或者是烷基或取代的烷基；n是0，1，2，3或4；Y，Y′，Y″和Y各自彼此獨(dú)立地為氫或烷基，取代的烷基，未取代的或取代的芳基，或者未取代的或取代的雜環(huán)基，Y，Y′，Y″和Y中至少有一個(gè)是上述基團(tuán)中除氫之外的一個(gè)基團(tuán)；和Z，當(dāng)存在時(shí)，是一個(gè)取代基，當(dāng)有許多個(gè)Z取代基存在時(shí)，對(duì)于那些取代基來說，可以彼此獨(dú)立地進(jìn)行選擇；或者這種化合物的混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的式II化合物，選自2-苯并[b]噻吩-3-基-4(S)-異丙基-4，5-二氫-噁唑啉；2-苯并[b]噻吩-3-基-4(S)-叔丁基-4，5-二氫-噁唑；2-苯并[b]噻吩-3-基-4(S)-苯基-4，5-二氫-噁唑；1-甲基-3-[(4S)-甲基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚；1-甲基-3-[(4S)-叔丁基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚和1-甲基-3-[(4S)-苯基-4，5-二氫-噁唑-2-基]-1H-吲哚。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型的phosphanyl苯并噻吩基－二氫異噁唑啉、phosphanyl－二氫噁唑基－吲哚和phosphanyl－二氫噁唑基－苯并呋喃型配體，特別是式(I)的化合物和這種化合物的混合物，其中X是氧、硫、硒或NQ，其中A是未取代的或取代的芳基、或者烷基或取代的烷基，本發(fā)明還涉及它們的制備方法、新型的前體和中間體，帶有所述配體的絡(luò)合物、其制備及其作為有機(jī)合成(特別是不對(duì)稱有機(jī)合成)催化劑的用途。
文檔編號(hào)C07F15/06GK1549818SQ02815657
公開日2004年11月24日 申請(qǐng)日期2002年8月1日 優(yōu)先權(quán)日2001年8月9日
發(fā)明者N·恩德, C·斯托塞爾, U·伯恩斯, P·G·庫(kù)滋, N 恩德, 庫(kù)滋, 腥 , 魎 申請(qǐng)人:西巴特殊化學(xué)品控股有限公司