專利名稱：香料和風味物質的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及式(2R/S，3R/S)-3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇的新物質，其中相互獨立地-(2R/S，3R/S)代表(2R，3R)，(2R，3S)，(2S，3R)或(2S，3S)和-(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)代表(E，1R，2R，6R，7R)或(E，1S，2S，6S，7S)。
本發(fā)明另外還涉及具有特別突出的感覺特點的所述化合物的優(yōu)選構型異構體(非對映體，對映體)以及相應的混合物。
本發(fā)明還涉及香料和/或風味物質組合物(風味組合物)，該組合物包括感覺(風味)活性(有效)量的上述化合物(包括有關構型異構體在內)或相應的構型異構體混合物。
本發(fā)明還涉及改進香料或風味組合物感覺特點的方法，其中香料或風味組合物的一種或多種組分與感覺有效量的本發(fā)明化合物(包括有關構型異構體在內)或相應的混合物混合。
在香料和香味業(yè)中通常不斷要求合成的香料和風味物質，它們可經濟地以恒定均勻的質量制造，在長期存放時即使與其它物質接觸也盡可能保持穩(wěn)定并具有所希望的嗅覺或味覺性質。香料應具有足夠強度的舒適的盡可能接近天然的香型并能夠有益地影響化妝品和工業(yè)消費品的味道。風味物質應有良好相容性，想起喜愛飲食的典型味覺成分或甚至與其一致并能夠促進有利地影響食品、口服藥物等的味道。尋找滿足這些要求的香料和風味物質已證明是件相當費力的事情并通常要求進行廣泛的研究，特別是要尋求令人感興趣的新型香型或風味時。
對技術人員來講，對合適香料或風味物質的尋找因下列因素而困難—香味或風味的辨別機理不為人知道。
—無法對香味或風味進行客觀定量的表征。
—香味和/或風味的辨別與香料和/或風味物質的化學結構之間的關系研究得還不夠。
—已知香料或風味物質結構構造上的微小變化經常就會強烈改變嗅覺或味覺性質并損害對人體器官的相容性。
因此，對合適香料或風味物質尋找的結果通常根據研究者的直覺。
本發(fā)明的任務是，在考慮到上述的一般性框架條件下給出一種香料和風味物質，它特別地能夠賦予常用香料或風味基礎組合物一種想到天然檀香木的味道或以有利的方式改進這類組合物已有的味道。
所給出的物質在調配香料或風味劑時應提供給化妝品商或香料商一種目前所用或所描述的香料具有檀香型或檀香木氣味的可廣泛使用的替代品。在調配的創(chuàng)造性過程中，即一般僅由專家實施的漫長過程，為了達到介紹時已經存在的香味或風味樣本，因此還不足夠的是千篇一律地使用一種在文獻中屬于一定氣味或風味方面的任意的香料或風味物質。組合物的氣味或風味特性因此不能根據添加物準確預測，因為即使組合物組分是已知的，這些組分在混合時會發(fā)生不可預見的相互作用。因而，重要的是香料或風味物質與組合物的其它組分的相容性和(附加)影響制好的組合物總體特性的伴生的感管感覺到方面的存在或缺失，而從純物質的氣味描述無法進行特定的預測。
本發(fā)明是基于下面意外的發(fā)現，即根據下式rac-1(其描述未給出絕對立體化學數據，rac＝外消旋)的本發(fā)明的化合物(2R/S，3R/S)-3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三環(huán)-[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇和根據下式A，ent-A，B，ent-B，C，ent-C，D，ent-D的它們的構型異構體意外地適合用作為香料或風味物質以及解決上述任務。
所描述的本發(fā)明化合物的構型異構體分別具有非常令人感興趣的氣味，其中具有構型特征(E，1R，2R，6R，7R)的化合物有明顯的檀香型氣味，在個別情況下通過次要方面染色，和其中具有構型特征(E，1S，2S，6S，7S)的構型異構體具有真正木香的氣味。
在屬于特別令人感興趣的具有構型特征(E，1R，2R，6R，7R)的構型異構體中還有構型特征(2S，3R)的化合物，即式A的化合物，或(2S，3S)的化合物，即式D的化合物，由于它們意外的次要香型氣味而對于產生新的香料組合物有特別的意義。這些在下面的實施例中進一步說明。
本發(fā)明化合物(由它的8種構型異構體表示)屬于在WO 86/03737中描述過的一大類化合物。在該文獻實施例2中公開的化合物9-(2-甲基-3-羥基-丁叉基)-2，6-外-三環(huán)[5.2.1.02，6]癸烯-3(4)包括總共32種異構體，它們可根據末端五元環(huán)(碳原子C2-C6)上雙鍵的位置，環(huán)結構C8和側鏈C4之間雙鍵的構型(E或Z構型)和其立體化學性(側鏈中C2和C3的構型和環(huán)結構中手性中心的構型)區(qū)分。在WO 86/03737中沒有描述相應的異構體或甚至構型異構體，而只是講到上述化合物的一般形式。使用該文本范圍內另外情況下使用的命名法，WO 86/03737中已知的化合物用名稱3-甲基-4-[(E/Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇和3-甲基-4-[(E/Z，1RS，2SR，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇來描述(其中E/Z表示E或Z)。意外地表明，在WO 86/03737中已知的化合物的32種異構體中，只有本發(fā)明的物質與感覺相關的。相反，總共24種下式的化合物是感覺上無意義的，這些化合物同時是WO 86/03737中已知化合物的代表。
3-甲基-4-[(E，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(式rac-2)
3-甲基-4-[(Z，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(式rac-3) 和3-甲基-4-[(Z，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(式rac-4) 如果專業(yè)人員例如為了改進香料組合物，不是由本發(fā)明化合物的一種或多種純的構型異構體出發(fā)，而是由實踐中成本低廉得到的不同異構體的混合物開始，則他就要考慮到混合物的感覺性質主要由本發(fā)明化合物的構型異構體決定。24種感覺上無意義的異構體(見上)中可能存在的化合物應在感覺方面退到次要地位。特別是使用構型特征(E，1R，2R，6R，7R)的本發(fā)明構型異構體時，這種異構體顯示出檀香型氣味，所給出的香料組合物可很有效地進行感覺上的改進。應注意到，在WO 86/03737的實施例8和10中公開的改進方法在使用(總共包含32種構型異構體的)化合物3-甲基-4-[(E/Z-三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3/4-烯-8-亞叉基)丁烷-2-醇時得不到如使用感覺活性量的具有構型特征(E，1R，2R，6R，7R)的本發(fā)明化合物得到的改進效果。
下面借助實施例進行解釋本發(fā)明
實施例1合成步驟(參見所附流程1-11)1.1環(huán)狀結構單元的合成醇混合物rac-6/rac-7(流程1)根據H.A.Bruson，T.W.Riener(J.Am.Soc.Chem.61，723(1945))的方法由橋-二環(huán)戊二烯(rac-5)合成。
乙酸酯混合物rac-8/rac-9(流程1)75g(0.5mol)醇混合物rac-6/rac-7，150ml甲苯和6g碳酸鈉在攪拌和回流下與60g(0.59mol)乙酸酐混合。1小時后混合物在80℃與100g水混合并再攪拌15分鐘。分離出水相；有機相用蘇打溶液中和洗滌和在旋轉蒸發(fā)器中除去甲苯。剩下94g乙酸酯混合物，根據1H-NMR譜含有比例3∶2的異構體rac-8和rac-9。純異構體的光譜數據見下面。
氧基乙酸酯rac-10和rac-11(流程1)在156.7g(0.816mol)乙酸酯混合物rac-8/rac-9于1L乙酸和500ml乙酸酐內的溶液中攪拌下加入395g(2.438mol)鉻酸鈉。得到的溶液在30-35℃攪拌3天。反應物料吸收到500ml甲苯和3L水中；有機相用蘇打溶液中和洗滌和在15hPa下除去溶劑。剩下165g粗產物，用一個30cm的維格羅(Vigreux)分餾柱蒸餾；在59.3g乙酸酯混合物rac-8和rac-9的初餾份后在0.5hPa下沸點范圍110-118℃內生成84.6g氧基乙酸酯混合物rac-10和rac-11，為無色液體，根據氣相色譜圖(30m DBWax，100-240℃，6℃/min)含有比例55∶45的異構體rac-10和rac-11。在一個1m的旋轉帶柱上再次蒸餾得到一種餾份(48.3g)，其中富含的低沸點異構體rac-10根據GC分析為93％；而異構體rac-11直到95％富含留在殘余物中(33.2g)；兩種物質在冷卻時硬化。從叔丁基甲基醚重新結晶得到熔點119-119.5℃的純rac-10和熔點84.5-85.5℃的純rac-11，為無色晶體。
乙酸-(1RS，2RS，6SR，7RS，8SR)-3-氧基三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(rac-10)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.06(dm，J＝11Hz，1H)，1.36(dm，J＝11Hz，1H)，1.57(ddd，J＝13.5，4.25，2.75Hz，1H)，1.86(ddd，J＝13.5，7，2.5Hz，1H)，2.04(s，3H)，2.12(d，J＝5Hz，1H)，2.34(s，1H)，2.48(d，J＝4.25Hz，1H)，
2.75-2.81(m，1H)，4.75(d，J＝7Hz，1H)，6.32(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.53ppm(dd，J＝5.5，2.75Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.2(q)，28.3(t)，37.7(d)，38.2(t)，43.2(d)，46.1(d)，52.2(d)，76.7(d)，137.7(d)，164.1(d)，170.6(s)，210.3ppm(s).
MSm/z(％)＝206(1，M+)，147(11)，146(100)，145(14)，120(17)，118(19)，117(18)，95(47)，91(17)，66(11)，43(38).
乙酸-(1RS，2SR，6RS，7RS，8SR)-5-氧基三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-基酯(rac-11)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.09(dm，J＝11Hz，1H)，1.39(dm，J＝11Hz，1H)，1.59(ddd，J＝13.5，4，2.5Hz，1H)，1.93(ddd，J＝13.5，7，2.5Hz，1H)，2.02(s，3H)，2.14(d，J＝5Hz，1H)，2.30(d，J＝4.5Hz，1H)，2.47(s，1H)，2.70-2.76(m，1H)，4.71(d，J＝7Hz，1H)，6.31(dd，J＝5.5，1.5Hz，1H)，7.55ppm(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.2(q)，28.2(t)，36.9(d)，39.3(t)，43.7(d)，48.4(d)，49.9(d)，75.6(d)，137.6(d)，165.2(d)，170.4(s)，209.9 ppm(s).
MSm/z(％)＝206(7，M+)，164(29)，146(100)，136(29)，135(21)，123(30)，119(24)，118(21)，117(27)，94(28)，91(30)，43(45).
乙酸酯rac-8(流程1)a)14.75g(0.071mol)氧基乙酸酯rac-11在200g乙醇(96體積％)中的溶液與一匙尖碘化銅(I)混合，然后在攪拌和冷卻下在20-25℃在30分鐘內分批與1.86g(0.049mol)硼氫化鈉混合?；旌衔飻嚢?5分鐘，然后小心加入15％鹽酸水解和中和。過濾后在旋轉蒸發(fā)器上蒸餾出乙醇，殘余物吸收到乙醚和水中。分離出水相，有機相用水洗滌和在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。剩下14.25g乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)-5-羥基三環(huán)[5.2.1.0.2，6]癸-8-基酯(rac-12)；根據GC分析不再有起始物。MS(主異構體)m/z(％)＝210(Spur，M+)，150(37)，132(42)，121(29)，109(32)，106(100)，105(29)，91(34)，79(43)，67(34)，66(26)，43(60).
b)14g(0.066mol)上述的羥基乙酸酯和1.2g 4-二甲基氨基吡啶于40ml無水二氯甲烷和14ml無色吡啶中的溶液在0-5℃攪拌下與8.9g(0.078mol)甲磺酰氯混合，在20℃繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔锱c50ml水混合，攪拌1小時并接著用二氯甲烷萃取。有機相與10％硫酸洗滌，用蘇打溶液中和洗滌和在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。剩下19g粗的乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)-5-羥基三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-8-基酯的甲磺酸酯；根據DC分析(環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物。
c)14.4g(0.05mol)上述甲磺酸酯在150ml無水二甲苯(異構體混合物)，1g干燥的溴化鋰和15g 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一烷-7-烯中的溶液回流攪拌3小時。反應物料用水和10％硫酸洗滌，然后用蘇打溶液中和洗滌。用一個20cm的Vigreux柱蒸掉二甲苯。根據DC分析(環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物的殘余物(9.4g)在一個微型Vigreux柱上蒸餾。在114-115℃和2hPa生成7.2g乙酸酯rac-8，為無色液體。
乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(rac-8)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.315(br.s，2H)，1.39(ddd，J＝13.5，4，2.5Hz，1H)，1.76(dd，J＝13.5，7Hz，1H)，1.89(dm，J＝17.5Hz，1H)，1.97-2.09(m，2H)，2.005(s，3H)，2.115(s，1H)，2.50-2.62(m，2H)，4.66(dd，J＝7，2.5Hz，1H)，5.40-5.46(m，1H)，5.66-5.72ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.4(q)，28.8(t)，39.1(t)，39.3(t)，41.9(d)，42.9(d)，45.9(d)，50.9(d)，77.5(d)，130.9(d)，132.7(d)，170.7ppm(s).
MSm/z(％)＝192(40，M+)，124(81)，117(62)，105(30)，91(45)，83(52)，82(47)，67(48)，66(100)，43(65).
酮rac-13(流程1)酮rac-13的制備類似于下面酮rac-15的制備，即將乙酸酯rac-8或對硝基苯甲酸酯rac-16水解成醇rac-6，接著將之氧化。
(1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-酮(rac-13)
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.52(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.655(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.87(dd，J＝17.5，4Hz，1H)，1.99-2.10(m，2H)，2.33-2.42(m，3H)，2.71(ddm，J＝17.5，9.5Hz，1H)，2.90-2.97(m，1H)，5.42-5.48(m，1H)，5.76-5.81ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝31.0(t)，39.6(t)，41.7(d)，42.3(d)，45.3(t)，50.1(d)，54.0(d)，129.4(d)，133.4(d)，217.5ppm(s).
MSm/z(％)＝148(100，M+)，105(35)，104(26)，92(38)，91(57)，79(49)，78(28)，77(32)，67(21)，66(35).
乙酸酯rac-9(流程1)乙酸酯rac-9的制備類似于上面乙酸酯rac-8的制備，即由氧基乙酸酯rac-10經乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)-3-羥基-三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-8-基酯(rac-14)。
乙酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-基酯(rac-9)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.33(br.s，2H)，1.44(ddd，J＝13.5，4.25，2.5Hz，1H)，1.81(ddd，J＝13.5，7，2Hz，1H)，1.92(dm，J＝17Hz，1H)，2.005(s，3H)，2.02-2.16(m，3H)，2.535(br.d，J＝7.5Hz，1H)，2.62(ddm，J＝17，10Hz，1H)，4.61(dd，J＝7，2.5Hz，1H)，5.42-5.47(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝21.4(q)，28.9(t)，38.9(d)，39.15(t)，39.2(t)，39.5(d)，48.3(d)，54.9(d)，76.9(d)，131.9(d)，132.3(d)，170.8ppm(s).
MSm/z(％)＝192(1，M+)，132(48)，117(22)，104(12)，91(21)，79(14)，77(15)，67(31)，66(100)，43(42)，39(14).
酮rac-15(流程1)a)9.6g(0.05mol)乙酸酯rac-9在50g甲醇中的溶液與5g 50％苛性鈉溶液回流攪拌2小時。在旋轉蒸發(fā)器上蒸去甲醇，殘余物吸收到50ml水中和用乙醚萃取。有機相與水洗滌并在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。剩下7.3g醇rac-7。
MSm/z(％)＝150(32，M+)，132(13)，117(18)，106(27)，91(39)，83(20)，79(26)，78(21)，77(24)，67(46)，66(100)，39(24).
b)1.5g(0.01mol)上述醇在100ml二氯甲烷中的溶液與4.5g吡啶鎓二鉻酸鹽在20-25℃攪拌過夜。反應物料經硅膠過濾，濾液在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑，在1hPa下用球形管蒸餾。根據GC分析不再有起始物。剩下1.3g酮rac-15。
(1RS，2SR，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-酮(rac-15)1H-NMR(300MHz，CDCl3)；δ＝1.53(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.745(dm，J＝10.5Hz，1H)，1.92(dd，J＝17.5，4Hz，1H)，1.98-2.14(m，2H)，2.33(br.s，1H)，2.40-2.49(m，2H)，2.70(ddm，J＝17.5，10Hz，1H)，2.85-2.92(m，1H)，5.55-5.60(m，1H)，5.76-5.81ppm(m，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝31.1(t)， 37.9(d)，38.8(t)，39.7(d)，44.9(t)，54.4(d)，56.2(d)，131.6(d)，133.1(d)，217.3ppm(s).
MSm/z(％)＝148(100，M+)，105(28)，104(34)，92(30)，91(55)，82(52)，79(48)，78(29)，77(34)，66(63).
對硝基苯甲酸酯rac-16和rac-17(流程2)75g(0.5mol)醇混合物rac-6/rac-7溶于250ml無水吡啶中，攪拌下在0-5℃于30分鐘內分批與115g(0.62mol)4-硝基苯甲酰氯混合，在20℃繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔锱c300g水混合、攪拌1小時和然后吸收到300ml甲苯中。分離出水相，有機相用150g 10％的硫酸洗滌兩次，用蘇打溶液中和洗滌和在旋轉蒸發(fā)器上除去甲苯。剩下149g無定型固體粗產物，根據1H-NMR譜含有比例59∶41的異構體rac-16和rac-17。從叔丁基甲醚中重復分級結晶，將過量存在并優(yōu)選結晶的異構體rac-16與富集在母液中的異構體rac-17分開。得到熔點134-134.5℃的純rac-16，為無色粉末。
4-硝基苯甲酸-(1RS，2RS，6RS，7RS，8SR)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(rac-16)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.43(″tm″，J＝11.5Hz，2H)，1.59(ddd，J＝13.5，4，2.5Hz，1H)，1.86-1.99(m，2H)，2.08-2.20(m，2H)，2.30(br.s，1H)，2.54-2.71(m，2H)，4.96(dd，J＝7，2.5Hz，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.70-5.76(m，1H)，8.18(dm，J＝9Hz，2H)，8.27ppm(dm，J＝9Hz，2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝29.1(t)，39.2(t)，39.3(t)，41.9(d)，42.9(d)，46.0(d)，50.8(d)，79.2(d)，123.4(2d)，130.6(2d)，130.7(d)，132.9(d)，136.1(s)，150.4(s).164.3ppm(s).
醇6和乙酸酯ent-8通過對乙酸酯rac-8進行外消旋物酶拆分(流程3)5g脂酶(Porcine Pancreas II型；Sigma公司)攪拌下加入430ml磷酸鹽緩沖液(PH＝7)中。30分鐘后懸浮液用1N的苛性鈉溶液或用稀鹽酸調節(jié)到PH＝7。接著，滴入11.50g(60mmol)乙酸酯rac-8，懸浮液在20-25℃繼續(xù)攪拌11天。在此期間，懸浮液以均勻的間隔時間用1N的苛性鈉溶液調節(jié)到PH＝7和另外補加入總共11g脂酶，反應用氣相色譜跟蹤并在醇/乙酸酯比例為55∶45時終止。加入500ml水后用甲基叔丁基醚萃取三次，每次300ml。合并的有機相用5％的氯化鈉溶液洗滌和之后以硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后在硅膠60(Merck公司，環(huán)己烷/乙酸乙酯95∶5-80∶20)對得到的粗產物進行色譜純化。得到5.2g(60％ee)富集對映體的乙酸酯ent-8和4.9g(48％ee)富集對映體的醇6。經手性氣相色譜法(前柱DBWax，30m，80-240℃，4℃/min；主柱乙基-β-Bicchi，15min，80℃-200℃，1℃/min)測量對映體過量(ee)的6tR＝30.1(74％6)，30.3min(26％ent-6)。
(1R，2R，6R，7R，8S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-醇(6)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.19-1.32(m，2H)，1.38(ddd，J＝10.1，1.4，1.4Hz，1H)，1.67(ddd，13.0，7.0，2.4Hz，1H)，1.87(dm，J＝17.2Hz，1H)，1.96(br.d，J＝1.3Hz，2H)，1.98-2.05(m，1H)，2.40-2.47(m，1H)，2.53(ddddd，J＝17.0，9.6，2.2，2.2，1.3Hz，1H)，3.05(br.s，OH)，3.79(d，J＝6.6Hz，1H)，5.42(dddd，J＝4.6，2.2，2.2，2.2Hz，1H)，5.66ppm(dddd，J＝5.9，2.0，2.0，2.0Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝28.0(t)，39.2(t)，41.7(t)，42.0(d)，42.9(d)，48.7(d)，51.2(d)，74.5(d)，131.2(d)，132.2ppm(d).
MSm/z(％)＝150(45，M+)，132(38)，117(78)，105(31)，91(60)，83(42)，79(30)，77(32)，67(34)，66(100).
醇ent-6(流程3)5.2g(2.7mmol)富集對映體的乙酸酯ent-8與5ml 50％的苛性鈉溶液和35ml甲醇在攪拌和回流下加熱2小時。加入100ml水后用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的有機相用5％的氯化鈉溶液洗滌和以硫酸鈉干燥。在旋轉蒸發(fā)器上減壓除去溶劑，得到的粗產物在硅膠60(Merck公司，環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1-8∶2)上色譜純化。得到4.06g(60％ee)富含對映體的醇ent-6。
對映體過量的ent-6經手性GC(見上面)測定tR＝30.1(20％6)，30.3min(80％ent-6)。
(1S，2S，6S，7S，8R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-醇(ent-6)光譜數據相應于醇6。
樟腦酸酯ent-19(流程3)向4g(27mmol)富含對映體的醇ent-6(60％ee)在40ml吡啶中的溶液中添加5.96g(28mmol)(S)-(-)-樟腦酰氯(ent-18)以及40mg 4-二甲基氨基吡啶并在20-25℃繼續(xù)攪拌24小時。加入100ml水和用20％硫酸酸化后用乙醚萃取三次，每次50ml。合并的有機相用5％蘇打溶液和5％氯化鈉溶液洗滌并經硫酸鈉干燥。在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑后所得非對映體混合物從乙醚中重結晶，其中優(yōu)選結晶的主要非對映體ent-19被富集(非對映體純度借助對次要非對映體重要的在78.85或167.0ppm處的13C-NMR信號測定)。重復結晶得到4.31g熔點127.5-128℃的純樟腦酸酯ent-19，為無色針狀物。
經單晶的X射線結構分析測量ent-19的絕對構型。
(1S，4R)-3-氧基-4，7，7-三甲基-2-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羧酸-(1S，2S，6S，7S，8R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(ent-19)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.96(s，3H)，1.05(s，3H)，1.11(s，3H)，1.34(s，2H)，1.48(ddd，J＝13.7，4.2，2.2Hz，1H)，1.67(ddd，J＝13.7，4.2，2.2Hz，1H)，1.77-2.00(m，7H)，2.41(ddd，J＝13.3，10.5，4.2Hz，1H)，2.50-2.70(m，2H)，4.83(dd，J＝7.0，2.2Hz，1H)，5.44(dddd，J＝5.1，2.4，2.4，2.4Hz，1H)，5.70ppm(dddd，J＝5.9，2.0，2.0，2.0Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝9.7(q)，16.7(q)，16.8(q)，28.85(t)，28.9(t)，30.5(t)，39.0(t)，39.2(t)，41.8(d)，42.9(d)，46.1(d)，50.7(d)，54.1(s)，54.8(s)，78.9(d)，91.0(s)，130.6(d)，133.0(d)，167.1(s)，178.3ppm(s).
樟腦酸酯19(流程3)類似于ent-19的制備，2.32g(15mmol)富集對映體的醇6(48％ee)與3.4g(16mmol)(R)-(+)-樟腦酰氯(18)酯化。處理后，得到的非對映體混合物從乙醚中重結晶。重復結晶得到2.77g熔點為127.5-128℃的純樟腦酸酯19，為無色針狀物。
(1R，4S)-3-氧基-4，7，7-三甲基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷-1-羧酸-(1R，2R，6R，7R，8S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-基酯(19)光譜數據相應于酯ent-19。
酮ent-13(流程3)a)4.31g(13mmol)非對映體純的樟腦酸酯ent-19在50ml甲醇中的溶液與5g 50％苛性鈉溶液混合并在攪拌和回流下加熱2小時。加入100ml水后用乙醚萃取3次，每次50ml。合并的有機相與5％氯化鈉溶液洗滌和之后經硫酸鈉干燥。除去溶劑后剩下1.95g(＞98％ee)粗醇rac-6。
經手性GC(見上)測量對映體過量的ent-6tR＝30.1(＜1％6)，30.3min(＞99％ent-6)。
b)1.95g上述粗醇在100ml二氯甲烷中的溶液攪拌下分批與總共6.77g(18mmol)吡啶鎓二鉻酸鹽混合，之后在20-25℃繼續(xù)攪拌16小時。反應混合物用硅膠過濾；濾液在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑，粗產物在硅膠60(Merck公司，環(huán)己烷/乙酸乙酯9∶1-8∶2)上色譜純化得到1.74g酮rac-13。
(1S，2S，6S，7S，8R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-酮(ent-13)光譜數據相應于酮rac-13。
酮13(流程3)類似于ent-13的制備，首先水解2.77g(8.4mmol)非對映體純的樟腦酸酯19。處理后剩下1.25g(＞98％ee)粗醇6。經手性GC(見上)測量對映體過量的6tR＝30.1(＞99％6)，30.3min(＜1％ent-6)。
然后，1.2g上述粗醇用3.76g吡啶鎓二鉻酸鹽(10mmol)氧化。處理和硅膠上色譜純化后得到1.03g酮13。
(1R，2R，6R，7R，8S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-酮(13)光譜數據相應于酮rac-13。
1.2側鏈結構單元的合成3-羥基-2-亞甲基-丁酸丁酯(rac-20)(流程4)
根據S.E.Drewes，N.D.Emslie(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1，2079(1982))的方法合成。
3-羥基-2-亞甲基-丁酸丁酯(rac-20)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.955(t，J＝7.5Hz，3H)，1.355(d，J＝6.5Hz，3H)，1.36-1.48(m，2H)，1.62-1.72(m，2H)，3.53(br.s，1H)，4.175(t，J＝6.5Hz，2H)，4.62(q，J＝6.5Hz，1H)，5.855(t，J＝1.25Hz，1H)，6.20ppm(dd，J＝1.25，0.75Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝13.7(q)，19.3(t)，22.5(q)，30.7(t)，64.7(t)，66.6(d)，123.6(t)，144.4(s)，166.7ppm(s).
MSm/z(％)＝157(35，M+-15)，101(100)，99(51)，98(46)，83(53)，73(44)，55(54)，43(56)，41(69)，29(96)，27(79).
(2RS，3RS)-3-羥基-2-甲基-丁酸丁酯(rac-21)(流程4)25g(0.145mol)3-羥基-2-亞甲基-丁酸丁酯(rac-20)溶于100ml無水二氯甲烷中，充入氮氣。加入0.1g[1，4-雙(二苯基膦基)-丁烷]-(2，5-降冰片二烯)-四氟硼酸銠(I)(Aldrich公司)后溶液在0.5-1MPa和20-25℃條件下于氫氣氛下攪拌3小時。反應物料用滑石粉過濾，在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑，在1hPa下經球形管蒸餾。剩下24.7g產物，根據GC/MS分析含有98％de的反酯rac-21。
(2RS，3RS)-3-羥基-2-甲基-丁酸丁酯(rac-21)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.94(t，J＝7.5Hz，3H)，1.165(d，J＝7Hz，3H)，1.205(d，J＝6.5Hz，3H)，1.32-1.46(m，2H)，1.58-1.68(m，2H)，2.465(dq，J＝7，7Hz，1H)，3.26(br.s，1H)，3.905(dq(5 Linien)，J＝6.5，7Hz，1H)，4.11ppm(t，J＝6.5Hz，2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝13.7(q)，13.8(q)，19.2(t)，20.5(q)，30.7(t)，47.2(d)，64.4(t)，69.3(d)，175.9ppm(s).
MSm/z(％)＝159(4，M+-15)，130(13)，103(13)，101(61)，74(100)，73(13)，57(30)，56(34)，45(16)，41(13).
(2RS，3RS)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的四氫吡喃基醚(rac-23)(流程4)a)17.4g(0.1mol)(2RS，3RS)-3-羥基-2-甲基-丁酸丁酯(rac-21)在100ml無水乙醚中的溶液在攪拌下于20-25℃與對甲苯磺酸混合，然后與10g(0.12mol)3，4-二氫-2H-吡喃混合。4小時后反應物料用蘇打溶液洗滌并在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。借助GC分析，不再含有起始物。剩余25.1g粗的(2RS，3RS)-3-羥基-2-甲基-丁酸丁酯的四氫吡喃基醚。MS(例示性非對映體)m/z(％)＝257(Spur，M+-1)，157(11)，101(63)，83(10)，57(16)，56(10)，55(9)，41(10).
b)25g上述粗酯在50ml無水四氫呋喃中的溶液在攪拌下在0-10℃滴入2.3g(0.06mol)鋁氫化鋰在200ml無水四氫呋喃中的懸浮液中。然后回流下繼續(xù)攪拌1小時。過量的鋁氫化鋰在0℃小心地用水分解，之后混合物用Theorit過濾并在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。根據GC分析不再含有起始物。得到17.9g粗的(2SR，3RS)-2-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇(rac-22；流程4)。MS(例示性非對映體)m/z(％)＝187(Spur，M+-1)，129(7)，101(19)，85(100)，69(12)，67(10)，57(13)，56(25)，45(12)，43(10)，41(16).
c)9.4g上述粗醇(rac-22)在100ml無水甲苯、125g三乙胺和1g N，N，N′，N′-四甲基己烷-1，6-二胺中的溶液攪拌下在0℃與12.5g(0.06mol)對甲苯磺酰氯混合，在20℃繼續(xù)攪拌過夜。混合物與100g水混合并攪拌1小時。分離出水相，有機相用10％的硫酸洗滌，用蘇打溶液中和洗滌并在旋轉蒸發(fā)器上除去甲苯。根據GC分析(環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物。剩余17g(2SR，3RS)-2-甲基-3-(四氫-2H-吡喃-2-基氧基)丁烷-1-醇的對甲苯磺酸酯。
d)17g上述粗的甲苯磺酸酯在150g無水丙酮、17.4g剛干燥的溴化鋰、2.5g碳酸鈉和5g分子篩4中的溶液攪拌和隔絕濕氣下回流3小時。冷卻后混合物用Theorit過濾，濾液與150ml二氯甲烷混合，再用Theorit過濾和在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。根據DC分析(環(huán)己烷/乙酸乙酯4∶1)不再有起始物。對粗產物(12.2g)在1hPa下進行球形管蒸餾得到10.5g溴化物rac-23。
按照NMR分析(2RS，3RS)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的兩種非對映體的四氫吡喃基醚(rac-23)的比例為1∶1。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝0.995(d，J＝7Hz，1.5H)，1.05(d，J＝7Hz，1.5H)，1.11(d，J＝6Hz，1.5H)，1.24(d，J＝6Hz，1.5H)，4.67(dd，J＝4.5，3Hz，0.5H)，4.71ppm(dd，J＝4，3.5Hz，0.5H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝14.9(q)，15.3(q)，15.9(q)，18.6(q)，18.8(t)，19.7(t)，25.5(2t)，31.1(2t)，38.2(t)，38.6(t)，40.8(d)，41.4(d)，62.6(t)，63.0(t)，72.5(d)，77.0(d)，95.2(d)，100.5ppm(d).MS(例示性非對映體)m/z(％)＝251/249(1/1，M+-1)，151/149(5/5)，129(13)，101(19)，85(100)，69(38)，67(10)，56(18)，55(11)，43(11)，41(23).
(S)-(-)-3-羥基-2-亞甲基-丁酸丁酯(20)和(R)-(+)-3-乙酸基-2-亞甲基-丁酸丁酯(ent-24)(流程5)根據K.Burgess，L.D.Jennings(J.Org.Chem.55，1138(1990))方法進行制備。經手性氣相色譜法(前柱DBWax，30m，80-240℃，4℃/min；主柱乙基-β-Bicchi，15min，80℃-200℃，1℃/min)測得3S化合物20的光學純度＞99.5％ee和3R化合物ent-24的光學純度為＞97.5％ee。
(2S，3S)-3-羥基-2-甲基-丁酸丁酯(21)(流程5)通過氫化(S)-(-)-3-羥基-2-亞甲基丁酸丁酯(20)進行制備，類似于上面所述。
(2S，3S)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的四氫吡喃基醚(23)(流程5)類似于上面所述的四步反應步驟由(2S，3S)-3-羥基-2-甲基-丁酸丁酯(21)進行制備。
(2R，3R)-3-羥基-2-甲基-丁酸甲酯(ent-27)(流程5)a)21.4g(0.1mol)(R)-3-乙酸基-2-亞甲基-丁酸丁酯(ent-24)與8.4g氫氧化鈉在90g乙醇和10g水中的溶液一起攪拌下回流2小時。混合物在旋轉蒸發(fā)器上除去乙醇，吸收到150ml水中并用乙醚洗滌。水相用10％的硫酸調節(jié)到pH＝2.5，用食鹽飽和，之后用乙酸乙酯萃取。在旋轉蒸發(fā)器上濃縮萃取物后剩余11.1g粗的(R)-3-羥基-2-亞甲基-丁酸(ent-25)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.40(d，J＝6.5Hz，3H)，4.69(q，J＝6.5Hz，1H)，5.96(s，1H)，6.35(s，1H)，8.22ppm(br.s，2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝22.1(q)，66.7(d)，126，2(t)，143.1(s)，170.5ppm(s).
b)11g上述粗酸在200ml無水乙醚中的溶液在0℃攪拌下與350ml新制的重氮甲烷醚溶液(大約0.12mol CH2N2；根據T.J.de Boer，H.J.Backer，Org.Synth 36，16(1956)制備)混合，在20℃繼續(xù)攪拌15分鐘?；旌衔锱c5g乙酸混合，攪拌5分鐘和之后吸收到100ml水中。分離出水相，有機相用蘇打溶液中和洗滌并在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。在1hPa對粗甲基酯(11.5g)進行球形管蒸餾得到10.9g(R)-(+)-3-羥基-2-亞甲基-丁酸甲酯(ent-26)。
MSm/z(％)＝115(73，M+-15)，98(27)，87(43)，83(1D0)，55(73)，45(29)，43(85)，29 38)，27(55).
上述酯ent-26(流程5)如對rac-20所述類似地進行氫化。根據GC/MS分析，所得產物含有96％de的反酯ent-27。
(2R，3R)-3-羥基-2-甲基-丁酸甲酯(ent-27)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝1.15(t，J＝7Hz，3H)，1.195(t，J＝6.5Hz，3H)，2.49(dq，J＝7，7Hz，1H)，3.55(br.s，1H)，3.70(s，3H)，3.915ppm(dq(6Linien)，J＝6.5，7Hz，1H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)δ＝13.5(q)，20.4(q)，47.2(d)，51.7(q)，69.2(d)，176.2ppm(s).
MSm/z(％)＝117(9，M+-15)，101(19)，88(100)，87(15)，85(21)，59(12)，57(52)，56(25)，55(16)，45(24)，43(12).
(2R，3R)-4-溴-3-甲基丁烷-2-醇的四氫吡喃基醚(ent-23)(流程5)類似于上面所述的四步反應步驟由(2R，3R)-3-羥基-2-甲基-丁酸甲酯(ent-27)進行制備。
1.3本發(fā)明異構體和對比異構體的合成醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z(流程6)a)在氮氣下87mg(12.5mmol)鋰(細碎顆粒)在5ml無水四氫呋喃中在20-25℃攪拌下于2小時內分批與0.74g(5mmol)酮rac-13和1.38g(5.5mmol)溴化物rac-23在2.5ml無水四氫呋喃中的溶液混合并在同樣溫度下繼續(xù)攪拌過夜?；旌衔镉貌Ａ捱^濾以除去過量鋰，之后用冰水水解和吸收在乙醚中。分離出水相，在旋轉蒸發(fā)器上濃縮有機相后剩余1.6g醇rac-28和rac-29的粗混合物。MS(例示性異構體)m/z(％)＝302(2，M+-18)，219(14)，218(13)，191(22)，149(12)，105(11)，91(10)，85(100)，84(10)，79(11)，67(24).
b)1.6g上述的粗醇混合物在25ml無水吡啶中的溶液在0℃攪拌下與7.67g氯氧化磷混合并在20℃繼續(xù)攪拌過夜。反應物料小心地倒在冰水上，之后吸收在乙醚中。分離出水相，有機相用10％的硫酸洗滌，用蘇打溶液中和洗滌并在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。剩余1.5g粗的醇rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的THP-醚混合物。MS(例示性異構體)m/z(％)＝302(Spur，M+)，174(5)，146(5)，107(10)，86(5)，85(100)，79(7)，67(17)，41(5).
c)1.5g上述粗的THP-醚混合物在15ml無水甲醇、1g分子篩3和50mg對甲苯磺酸中的溶液在20-25℃攪拌2小時。過濾反應物料，之后與0.1g碳酸鈉混合，在旋轉蒸發(fā)器上蒸去甲醇。殘余物吸收在水和乙醚中。分離出水相，有機相在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。得到的粗產物(1.1g)在硅膠60(Merck公司，己烷/乙醚7∶3)上色譜純化，得到0.62g醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z。
氣相色譜(60m HP5，60-250℃，4℃/min)tR＝30.80(rac-30-Z)，30.95(rac-31-Z)，31.00(rac-B＝rac-31-E)，31.05min(rac-A＝rac-30-E).
通過側鏈乙烯基質子在5.08(E-異構體)和4.85ppm(Z-異構體)的表征性1H-NMR信號的積分，測得E/Z比例為55∶45。
NMR分析表明(2SR，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-A＝rac-30-E)和(2RS，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-31-Z)為主異構體和rac-B(＝rac-31-E)和rac-30-Z為次異構體光譜數據參見醇混合物A/30-Z下面和醇混合物B/31-Z下面。
醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z(流程6)a)0.1g醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z，0.22g三苯膦和0.06g苯甲酸在4ml無水四氫呋喃中的溶液攪拌下在20℃與0.1g偶氮二羧酸二乙酯混合并在20-25℃繼續(xù)攪拌3天。反應物料吸收在水和乙醚中。分離出水相，有機相用10％硫酸和蘇打溶液洗滌并在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。得到的粗產物(0.45g)在硅膠60(Merck公司，己烷/乙醚7∶3)上色譜純化，得到82mg純的醇rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的苯甲酸酯混合物。MS(例示性異構體)m/z(％)＝322(Spur，M+)，200(38)，173(22)，134(27)，133(100)，107(26)，106(16)，105(85)，91(17)，79(12)，77(31)，67(32).
b)82mg上述的苯甲酸酯混合物在3ml甲醇和25mg 50％的苛性鈉溶液中的溶液在攪拌下回流2小時?；旌衔镌谛D蒸發(fā)器上除去溶劑，殘余物吸收在水和二氯甲烷中。分離出水相，有機相水洗三次并在旋轉蒸發(fā)器上除去溶劑。剩余52mg醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z。氣相色譜法(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.35(rac-32-Z)，31.40(rac-33-Z)，31.50(rac-D＝rac-33-E)，31.60min(rac-C＝rac-32-E).
通過側鏈乙烯基質子在5.09(E異構體)和4.86ppm(Z異構體)處的表征1H-NMR信號的積分測得E/Z比例為55∶45。
NMR分析表明(2RS，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-C＝rac-32-E)和(2SR，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-33-Z)作為主異構體和rac-D(＝rac-33-E)和rac-32-Z作為次要異構體光譜數據見醇混合物C/32-Z下面和醇混合物D/33-Z下面。
醇混合物rac-36-E/rac-37-Z/rac-37-E/rac-36-Z(流程7)
其制備類似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制備，即由酮rac-15和溴化物rac-23開始經偶合醇混合物rac-34/rac-35和將其脫氫并去保護。氣相色譜(60mDBWax-60N，50-250℃ 4℃/min)tR＝40.50(rac-36-Z)，40.55(rac-37-Z)，40.85(rac-37-E)，40.95min(rac-36-E).
通過側鏈乙烯基質子在5.08(E異構體)和4.835ppm(Z異構體)處的表征1H-NMR信號的積分測得E/Z比例為55∶45。
NMR分析表明(2SR，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-36-E)和(2RS，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2RS，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-37-Z)為主異構體和rac-37-E和rac-36-Z為次要異構體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.37-3.53(m，1H)，5.47-5.53(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
rac-36-E zugeordnetδ＝0.925(d，J＝7Hz)，1.15(d，J＝6Hz)，2.35(br.s)，5.08ppm(dt，J＝10，2.25Hz).
rac-37-Z zugeordnetδ＝0.96(d，J＝7Hz)，1.17(d，J＝6Hz)，2.68(br.s)，4.835ppm(d，J＝10Hz).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)rac-36-E zugeordnetδ＝16.8(q)，20.0(q)，32.45(t)，35.75(t)，39.05(t)，40.9(d)，41.7(d)，43.8(d)，51.8(d)，55.2(d)，71.7(d)，119.7(d)，132.25(d)，132.35(d)，148.25ppm(s).
rac-37-Z zugeordnetδ＝17.4(q)，19.9(q)，32.35(t)，38.35(t)，39.2(t)，40.6(d)，42.45(d)，43.3(d)，47.05(d)，55.1(d)，71.55(d)，120.5(d)，132.15(d)，132.4(d)，147.75ppm(s).
次要異構體rac-37-E和rac-36-Z由低強度信號顯示。
MSrac-36-Em/z(％)＝218(4，M+)，174(58)，173(82)，131(20)，117(22)，107(100)，105(28)，91(55)，79(53)，77(27)，67(56).
rac-37-Zm/z(％)＝218(2，M+)，174(72)，173(98)，131(27)，117(35)，107(100)，105(35)，91(66)，79(74)，77(34)，67(77).
醇混合物rac-38-E/rac-39-Z/rac-39-E/rac-38-Z(流程7)其制備類似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制備由醇混合物rac-36-E/rac-37-Z/rac-37-E/rac-36-Z進行。氣相色譜(60mDBWax-60N，60-250℃ 4℃/min)tR＝40.85(rac-38-Z)，41.00(rac-39-Z)，41.45(rac-39-E)，41.475min(rac-38-E).
通過側鏈乙烯基質子在5.085(E異構體)和4.85ppm(Z異構體)處的表征1H-NMR信號的積分測得E/Z比例為55∶45。
NMR分析表明(2RS，3RS)-3-甲基-4-[(E，1RS，2SR，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-38-E)和(2SR，3SR)-3-甲基-4-[(Z，1RS，2SR，6RS，7RS)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(rac-39-Z)為主異構體和rac-39-E和rac-38-Z為次要異構體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.54-3.64(m，1H)，5.48-5.54(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
rac-38-E zugeordnetδ＝0.965(d，J＝7Hz)，1.12(d，J＝6Hz)，2.34(br.s)，5.085ppm(ddd，J＝10，5，2Hz).
rac-39-Z zugeordnetδ＝1.00(d，J＝7Hz)，1.115(d，J＝6.5Hz)，2.67(br.s)，4.85ppm(d，J＝9.5Hz).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)rac-38-E zugeordnetδ＝16.6(q)，20.15(q)，32.3(t)，35.75(t)，39.1(t)，40.8(d)，40.95(d)，43.85(d)，51.8(d)，55.2(d)，72.05(d)，119.3(d)，132.25(d)，132.4(d)，146.85ppm(s).
rac-39-Z zugeordnetδ＝17.3(q)，19.95(q)，32.25(t)，38.4(t)，39.2(t)，40.65(d)，41.25(d)，43.35(d)，47.0(d)，55.1(d)，72.0(d)，119.75(d)，132.2(d)，132.45(d)，146.45ppm(s).
次要異構體rac-39-E和rac-38-Z由低強度信號顯示。
MSrac-38-Em/z(％)＝218(2，M+)，174(58)，173(83)，131(24)，117(26)，107(100)，105(27)，91(56)，79(56)，77(25)，67(67).
rac-39-Zm/z(％)＝218(2，M+)，174(54)，173(86)，131(24)，117(25)，107(100)，105(28)，91(62)，79(57)，77(27)，67(69).
醇混合物A/30-Z(流程8)其制備類似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制備，即由酮13和溴化物23經偶合醇28和將其脫氫和去保護。氣相色譜(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30.80(19％30-Z)，31.05min(81％A).
(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(A＝30-E)，(2S，3R)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(30-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.41-3.55(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.64-5.70ppm(m，1H).
A(＝30-E)δ＝0.925(d，J＝7Hz)，1.145(d，J＝6Hz)，2.41(br.s，0.8H)，5.08ppm(d″d″，J＝10，2.5Hz，0.8H).
30-Zδ＝0.94(d，J＝7Hz)，1.17(d，J＝6Hz)，4.85ppm(d，J＝10Hz，0.2H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)A(＝30-E)δ＝16.8(q)，20.0(q)，32.4(t)，35.7(t)，39.7(t)，41.65(d)，43.15(d)，43.2(d)，49.3(d)，55.8(d)，71.7(d)，119.6(d)，131.4(d)，132.25(d)，148.45ppm(s).
30-Zδ＝17.3(q)，19.95(q)，32.3(t)，38.15(t)，39.75(t)，42.35(d)，42.95(d)，43.15(d)，44.35(d)，55.2(d)，71.55(d)，120.4(d)，131.4(d)，132.35(d)，147.5ppm(s).
MSA(＝30-E)m/z(％)＝218(8，M+)，174(17)，173(53)，151(18)，108(14)，107(100)，91(22)，79(24)，67(55).
30-Zm/z(％)＝218(8，M+)，174(15)，173(49)，151(16)，108(13)，107(100)，91(22)，79(23)，67(57).
醇混合物C/32-Z(流程8)類似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制備由醇混合物A/30-Z制備。氣相色譜(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.35(20％32-Z)，31.55min(80％C).
(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(C＝32-E)，(2S，3R)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(32-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.54-3.66(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
C(＝32-E)δ＝0.965(d，J＝7Hz)，1.12(d，J＝6Hz)，2.39(br.s，0.8H)，5.09ppm(dt，J＝10，2Hz，0.8H)32-Zδ＝0.985(d，J＝7Hz)，1.16(d，J＝6Hz)，4.86ppm(d，J＝9.5Hz，0.2H)13C-NMR(75MHz，CDCl3)C(＝32-E)δ＝16.65(q)，20.15(q)，32.25(t)，35.7(t)，39.7(t)，40.8(d)，43.15(d)，43.25(d)，49.3(d)，55.85(d)，72.05(d)，119.15(d)，131.5(d)，132.25(d)，147.1ppm(s).
32-Zδ＝17.3(q)，20.55(q)，32.3(t)，38.15(t)，39.7(t)，41.55(d)，42.95(d)，43.15(d)，44.3(d)，55.0(d)，72.0(d)，119.9(d)，131.35(d)，132.45(d)，146.2ppm(s).
MSC(＝32-E)m/z(％)＝218(8，M+)，174(17)，173(52)，151(14)，108(14)，107(100)，91(26)，79(30)，67(67).
32-Zm/z(％)＝218(5，M+)，174(15)，173(47)，151(12)，108(12)，107(100)，91(25)，79(30)，67(72).
醇混合物B/31-Z(流程9)其制備類似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制備，即由酮13和溴化物ent-23經偶合醇29和將其脫氫和去保護。氣相色譜(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30.95(70％31-Z)，31.00min(30％B).
(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(B＝31-E)，(2R，3S)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(31-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.38-3.53(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.65-5.71ppm(m，1H).
B(＝31-E)δ＝0.925(d，J＝7Hz，0.9H)，1.155(d，J＝6Hz)，2.42(br.s)，5.075ppm(dt，J＝10，2Hz，0.3H).
31-Zδ＝0.97(d，J＝7Hz，2.1H)，1.17(d，J＝6Hz)，2.34(ddq(10 Linien)，J＝7，7，10Hz，0.7H)，2.73(br.s)，4.85ppm(d，J＝10Hz，0.7H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)B(＝31-E)δ＝16.7(q)，19.95(q)，31.95(t)，35.45(t)，39.65(t)，41.45(d)，43.1(d)，43.15(d)，49.5(d)，56.4(d)，71.65(d)，119.35(d)，131.35(d)，132.3(d)，148.65ppm(s).
31-Zδ＝17.4(q)，19.95(q)，32.35(t)，38.3(t)，39.7(t)，42.25(d)，42.9(d)，43.05(d)，44.55(d)，55.25(d)，71.5(d)，120.25(d)，131.25(d)，132.45(d)，147.85ppm(s).
MSB(＝31-E)m/z(％)＝218(7，M+)，174(12)，173(40)，151(18)，108(13)，107(100)，91(21)，79(24)，67(51).
31-Zm/z(％)＝218(8，M+)，174(19)，173(58)，151(12)，108(14)，107(100)，91(25)，79(28)，67(61).
醇混合物D/33-Z(流程9)類似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制備由醇混合物B/31-Z制備。氣相色譜(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.40(70％33-Z)，31.50min(30％D).
(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(D＝33-E)，(2S，3S)-3-甲基-4-[(Z，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(33-Z)1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ＝3.54-3.64(m，1H)，5.44-5.50(m，1H)，5.66-5.72ppm(m，1H).
D(＝33-E)δ＝0.965(d，J＝7Hz，0.9H)，1.14(d，J＝6.5Hz)，2.40(br.s)，5.07ppm(dt，J＝10，2.25Hz，0.3H.
33-Zδ＝1.005(d，J＝7Hz，2.1H)，1.12(d，J＝6.5Hz)，2.50(ddq(10 Linien)，J＝6.5，6.5，10Hz)，2.73(br.s)，4.86ppm(d，J＝10Hz，0.7H).
13C-NMR(75MHz，CDCl3)D(＝33-E)δ＝16.65(q)，20.35(q)，32.0(t)，35.55(t)，39.7(t)，40.8(d)，43.15(d)，43.2(d)，49.45(d)，56.05(d)，72.25(d)，119.2(d)，131.4(d)，132.35(d)，147.25ppm(s).
33-Zδ＝17.35(q)，19.95(q)，32.25(t)，38.3(t)，39.7(t)，41.2(d)，42.95(d)，43.05(d)，44.55(d)，55.3(d)，72.0(d)，119.5(d)，131.3(d)，132.45(d)，146.75ppm(s).
MSD(＝33-E)m/z(％)＝218(6，M+)，174(12)，173(43)，151(14)，108(13)，107(100)，91(24)，79(28)，67(68).
33-Zm/z(％)＝218(7，M+)，174(18)，173(56)，151(11)，108(14)，107(100)，91(24)，79(31)，67(75).
醇混合物ent-A/ent-30-Z(流程10)其制備類似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制備，即由酮ent-13和溴化物ent-23經偶合醇ent-28并將其脫氫和去保護。氣相色譜(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30.80(20％ent-30-Z)，31.05min(80％ent-A).
(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-A)，(2R，3S)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-30-Z)光譜數據相應于醇混合物A/30-Z。
醇混合物ent-C/ent-32-Z(流程10)類似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制備由醇混合物ent-A/ent-30-Z制備。氣相色譜(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.35(20％ent-32-Z)，31.55min(80％ent-C).
(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-C)，(2S，3S)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-32-Z)光譜數據相應于醇混合物C/32-Z醇混合物ent-B//ent-31-Z(流程11)其制備類似于上面醇混合物rac-A/rac-31-Z/rac-B/rac-30-Z的制備，即由酮ent-13和溴化物23經偶合醇ent-29并將其脫氫和去保護。氣相色譜(60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝30,95(71％ent-31-Z)，31,00(29％ent-B).
(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-B)，(2S，3R)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-31-Z)光譜數據相應于醇混合物B/31-Z。
醇混合物ent-D/ent-33-Z(流程11)類似于上面醇混合物rac-C/rac-33-Z/rac-D/rac-32-Z的制備由醇混合物ent-B/ent-31-Z制備。氣相色譜 (60mHP5，60-250℃ 4℃/min)tR＝31.40(71％ent-33-Z)，31.50(29％ent-D).
(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-D)，(2R，3R)-3-甲基-4-[(Z，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-33-Z)光譜數據相應于醇混合物D/33-Z。
實施例2本發(fā)明異構體的感覺評價2.1(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(A) 氣味極強檀木香，動物味氣味波動值5μg/L水2.2(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-A) 氣味弱木香味氣味波動值168μg/L水2.3(2R，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(B) 氣味檀木，動物性氣味波動值70μg/L水2.4(2S，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-B) 氣味木香味氣味波動值72μg/L水2.5(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(C) 氣味檀木，花香味氣味波動值137μg/L水2.6(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-C) 氣味極弱花香味氣味波動值591μg/L水2.7(2S，3S)-3-甲基-4-[(E，1R，2R，6R，7R)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(D) 氣味強檀木，花香味氣味波動值46μg/L水2.8(2R，3R)-3-甲基-4-[(E，1S，2S，6S，7S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇(ent-D) 氣味弱花香味氣味波動值204μg/L水附圖中示出了借助反應流程表達的實施例中使用的具體合成步驟，其中

圖1示出了流程1；圖2示出了流程2；圖3示出了流程4；圖4示出了流程3；圖5示出了流程5；圖6示出了流程6；圖7示出了流程7；圖8示出了流程8；圖9示出了流程9；圖10示出了流程10；和圖11示出了流程11。
權利要求
1.式(2R/S，3R/S)-3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]丁烷-2-醇的化合物，其中相互獨立地-(2R/S，3R/S)代表(2R，3R)，(2R，3S)，(2S，3R)或(2S，3S)和-(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)代表(E，1R，2R，6R，7R)或(E，1S，2S，6S，7S)。
2.如權利要求1的化合物，具有構型特征(E，1R，2R，6R，7R)。
3.如權利要求2的化合物，具有構型特征(2S，3R)或(2S，3S)。
4.如權利要求1的化合物，具有構型特征(E，1S，2S，6S，7S)。
5.如前述權利要求之一的化合物的多種構型異構體的混合物。
6.混合物，包括如權利要求1-4之一的一種化合物的一種或多種構型異構體以及一種或多種下式的化合物式3-甲基-4-[(E，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]-丁烷-2-醇，或式3-甲基-4-[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-4-烯-8-亞叉基]-丁烷-2-醇，或式3-甲基-4-[(E，1R/S，2S/R，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.02，6]癸-3-烯-8-亞叉基]-丁烷-2-醇，其中選擇混合比，使混合物的感覺性質主要由權利要求1-4之一的化合物的構型異構體確定。
7.香料或風味組合物，包括一種感覺有效量的按權利要求1-4之一的化合物或權利要求5或6的混合物。
8.按權利要求1-4之一的化合物或權利要求5或6的混合物，作為香料或風味物質的用途。
9.改進一種香料或風味組合物的感覺性質的方法，其中一種或多種香料或風味組合物的組分與感覺有效量的按權利要求1-4之一的化合物或權利要求5或6的混合物混合。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(2R/S，3R/S)－3－甲基－4－[(E，1R/S，2R/S，6R/S，7R/S)三環(huán)[5.2.1.0
文檔編號C11B9/00GK1429801SQ0213169
公開日2003年7月16日 申請日期2002年9月12日 優(yōu)先權日2001年9月12日
發(fā)明者C－H·卡皮, B·霍斯徹, M·梅埃爾, N·A·布朗, B·韋伯, W·皮肯哈根 申請人:德拉戈科格伯丁股份有限公司