包含溴醋茶堿及親水性緩釋劑的緩釋型藥學(xué)組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及包含溴醋茶堿并同時具有速效性和持續(xù)性的藥學(xué)組合物。本發(fā)明涉及包含溴醋茶堿及粘度為13000cps以下的親水性緩釋劑的緩釋型藥學(xué)組合物。
【專利說明】
包含溴醋茶堿及親水性緩釋劑的緩釋型藥學(xué)組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及包含溴醋茶堿(acebrophy 11 ine)并同時具有速效性和持續(xù)性的藥學(xué) 組合物。本發(fā)明涉及包含溴醋茶堿及粘度為13000cps以下的親水性緩釋劑的緩釋型藥學(xué)組 合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 溴醋茶堿作為利用7-茶堿（7-theophy 11 ine )使氨溴索（ambroxo 1)成鹽 (sal if ying)而合成的化合物，是由酸和堿組成的鹽，當口服給藥時，分離成氨溴索和7-茶 堿而進行代謝。溴醋茶堿選擇性地作用于支氣管及肺組織，來抑制支氣管肺泡的磷脂酶 (phospholipase)的活性，并使肺泡的表面活性作用上升，從而發(fā)揮祛痰作用。并且，通過抑 制白三?。╨eukotrienes，LTs)及前列腺素(prostaglandins，PGs)的生成，來發(fā)揮高效的抗 炎作用，因此通過使支氣管過敏性降低，來使收縮的支氣管恢復(fù)正常狀態(tài)或擴張。
[0003] 在韓國已被允許的溴醋茶堿制劑，例如，產(chǎn)品名為環(huán)丁砜(surfolase)(現(xiàn)代藥品） 的藥物一日可服用兩次且每次l〇〇mg，當與一日服用一次的藥物或一日服用三次(飯前、飯 后）的藥物相比較時，存在如下問題：由于服用時間點不明確，使患者的用藥順應(yīng)性降低，而 且，給藥時間（間隔）不規(guī)定，因此無法實現(xiàn)所希望的治療效果。為了提高用藥順應(yīng)性，優(yōu)選 地，開發(fā)可產(chǎn)生持續(xù)性藥效的緩釋性制劑，但是，在藥效發(fā)揮慢而只產(chǎn)生持續(xù)性藥效的情況 下，在如呼吸道疾病等需要快速的效果發(fā)揮的疾病的情況下，由于服用后無法快速發(fā)揮效 果，因此使患者更加痛苦，并且，相比于市場銷售的制劑，無法期待所希望的治療效果。因 此，為了改善這種問題，需要開發(fā)同時具有服用后能夠快速達到有效血液中濃度而發(fā)揮藥 效的速效性以及能夠長久持續(xù)藥效的持效性特征的溴醋茶堿制劑。
[0004] 對此，本發(fā)明人為了開發(fā)同時具有服用后能夠快速達到有效血液中濃度而發(fā)揮藥 效的快速釋放特征以及能夠長久持續(xù)藥效的持續(xù)釋放特征的溴醋茶堿制劑而進行研究，最 終，通過開發(fā)如下溴醋茶堿制劑，來完成了本發(fā)明，上述溴醋茶堿制劑不僅維持快速藥效發(fā) 揮及持續(xù)性治療效果，而且，通過對一日服用兩次且每次l〇〇mg的溴醋茶堿進行制劑學(xué)上的 改善，以便一日服用一次且每次200mg，從而增大服用便利性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 要解決的問題
[0006] 本發(fā)明的目的在于，提供包含同時具有速效性和持續(xù)性及服用便利性的溴醋茶堿 的藥學(xué)組合物。
[0007] 本發(fā)明的另一目的在于，提供對溴醋茶堿藥學(xué)組合物賦予初期速釋性及后期緩釋 性的方法。
[0008] 解決問題的方案
[0009] 作為用于實現(xiàn)上述目的的一個技術(shù)方案，本發(fā)明涉及包含溴醋茶堿及粘度為 13000cps以下的親水性緩釋劑的緩釋型藥學(xué)組合物。
[0010] 以下，更詳細地說明本發(fā)明。
[0011] 本發(fā)明人為了制備包含溴醋茶堿的藥學(xué)組合物而進行實驗，最終，確認到在利用 親水性緩釋劑的情況下，利用粘度為13000CPS以下的緩釋劑時，初期洗脫率也優(yōu)秀(實驗例 1)，因此，可使服用便利性增大，并能夠期待得到提高的治療效果，從而完成了本發(fā)明。
[0012] 本發(fā)明的含有溴醋茶堿的藥學(xué)組合物包含作為有效成分的溴醋茶堿，并包含親水 性緩釋劑，但是，由于呈現(xiàn)出快速洗脫率，因此同時具有速效性和持續(xù)性。
[0013] 在本發(fā)明中，溴醋茶堿作為利用7-茶堿使氨溴索成鹽而合成的化合物(氨溴索[反 式-4-2-氨基-3,5-二溴芐基]氨基環(huán)己醇與茶堿-7-乙酸[1，3-二甲基黃嘌呤-7-乙酸] (ambroxol[trans-4-2-amino-3,5-dibromobenzyl]amino cyclohexanol with theophylline-7-acetic acid[ 1,3-dimethylxanthine-7-acetic acid]))，是指由酉愛和喊 組成的鹽。
[0014] 當口服給藥時，溴醋茶堿分離成氨溴索和7-茶堿而進行代謝，并選擇性地作用于 肺組織，來發(fā)揮祛痰作用，并且，通過抑制白三烯及前列腺素的生成，來發(fā)揮抗炎作用，因此 可使用于急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性氣管炎、慢性氣管炎、支氣管哮喘、副鼻竇 炎或干性鼻炎的預(yù)防或治療。
[0015] 因此，優(yōu)選地，在本發(fā)明中，通過實現(xiàn)溴醋茶堿的快速藥效發(fā)揮及持續(xù)性的藥效維 持，可使用于預(yù)防或治療選自由急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性氣管炎、慢性氣管 炎、支氣管哮喘、副鼻竇炎及干性鼻炎組成的組中的一種以上的疾病。
[0016] 作為優(yōu)選的一例，本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員可根據(jù)患者的年齡、性別、 疾病重癥度、體重等，容易確定包含于本發(fā)明的組合物的溴醋茶堿的含量，但是，優(yōu)選地，能 夠以20至250mg的總含量包含，更優(yōu)選地，能夠以200mg的總含量包含。在以小于20mg的含量 包含溴醋茶堿的情況下，無法充分發(fā)揮所預(yù)料的藥效，在以大于250mg的含量包含溴醋茶堿 的情況下，有可能存在由過度的藥理作用引起的副作用，且組合物本身的質(zhì)量增加，導(dǎo)致難 以給藥，從而存在作為藥學(xué)組合物不實用的問題，因此并不優(yōu)選。
[0017] 在本發(fā)明中，親水性緩釋劑作為親水性的物質(zhì)，是指藥物經(jīng)過長時間被釋放而被 使用的物質(zhì)。親水性具有強烈地與水相互作用而對水有大的親和力并溶解于水的特征，通 常，極性很強或離子性物質(zhì)或原子團具有親水性。
[0018] 上述親水性緩釋劑的粘度為13000cps以下，具體地，粘度為100~13000cps、500~ 13000cps、800~13000cps、1000~13000cps、100~11000cps、500~11000cps、800~ 11000cps或1000~11000cps。在使用達不到上述粘度范圍的親水性緩釋劑的情況下，無法 形成基質(zhì)，或者，即使形成基質(zhì)，也由于形成得細，因此導(dǎo)致初期藥物釋放過大（爆裂 (bursting))，從而有可能出現(xiàn)副作用。并且，在使用超過上述粘度范圍的親水性緩釋劑的 情況下，由于形成過多的基質(zhì)，因此發(fā)生無法釋放藥物（困住(trapping))的現(xiàn)象，從而無法 產(chǎn)生所期待的效果。
[0019] 作為親水性緩釋劑，可使用選自由如瓊脂（agar)、卡波姆（carbomer)、海藻酸 (alginic acid)、海藻酸鈉 （sodium alginate)、卡拉膠（carrageenan )、瓜爾膠（guar gum)、阿拉伯膠（acacia，arabic gum)、輕丙甲纖維素 [hypromel lose，HPMC(Hydroxypropyl methylce 1 lulose)]、醋酸輕丙甲纖維素琥泊酸酯（hypromellose acetate succinate)、輕 丙甲纖維素酞酸酯(hypromellose phthalate)、甲基纖維素 (methylcellulose)、聚氧化乙 ?。╬olyethylene oxide)、聚乙稀醇（polyvinyl alcohol)、透明質(zhì)酸鈉 （sodium hyaluronate)、黃原膠（xanthan gum)、聚卡波非（polycarbophil)、聚乙稀吡啶酮 (povidone)、長角豆屬(ceratonia)、幾丁聚糖（chitosan)及它們的混合物組成的組中的一 種以上，但并不局限于此。
[0020] 并且，相對于組合物的總重量，可包含小于20重量百分比的上述親水性緩釋劑，但 并不局限于此。優(yōu)選地，可包含3至15重量百分比的親水性緩釋劑。上述親水性緩釋劑可使 本發(fā)明的藥學(xué)組合物在6小時內(nèi)釋放80%以上的活性成分，能夠以一天僅一次的給藥基準 也可以達到藥效，在小于上述含量的情況下，無法充分發(fā)揮如上所述的效果，在大于上述含 量的情況下，因不經(jīng)濟且單位劑型的總重量變大而導(dǎo)致服用不便，因此并不優(yōu)選。
[0021] 作為優(yōu)選的再一技術(shù)方案，本發(fā)明的組合物還可包含涂敷劑。作為其例，可例舉選 自由羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇、聚丙二醇、丙烯酸聚合物、聚甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙 二醇、聚乙酸乙烯酯及它們的混合物組成的組中的一種以上，但并不局限于此。
[0022] 并且，上述組合物還可包含藥學(xué)上接受的賦形劑，在不抑制藥物的生物學(xué)活性及 特性的范圍內(nèi)，可使用能夠提高藥物的制備、外觀、壓縮等的一般的賦形劑。其具體的含量 不僅可根據(jù)活性成分的溶解度和化學(xué)特性、所選擇的給藥途徑而確定，而且還可根據(jù)標準 藥劑學(xué)慣例而確定。作為這種藥學(xué)上接受的賦形劑，可例示在藥學(xué)領(lǐng)域通常使用的稀釋劑、 結(jié)合劑、潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、抗粘結(jié)劑、流動劑或著色劑等。
[0023] 更詳細地，作為稀釋劑，可使用淀粉、微晶纖維素、乳糖，葡萄糖、甘露醇、藻酸鹽、 磷酸二鈣等，作為結(jié)合劑，可使用羥丙基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等， 并且，作為潤滑劑，可使用輕質(zhì)無水硅酸、滑石、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬 脂富馬酸鈉、月桂基硫酸鈉、氫化植物油、苯甲酸鈉、單硬脂酸甘油酯、棕櫚酸硬脂酸甘油 酯、甘油二十二烷酸酯、硬脂富馬酸鈉、聚乙二醇等，但并不局限于此。此外，可根據(jù)本發(fā)明 所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員的選擇，能夠以常規(guī)范圍的用量使用抗氧化劑、著色劑、香味 劑、保鮮劑、掩味劑等多種添加劑。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，在本發(fā)明的藥學(xué)組合物中，洗脫后1小時時間點上的溴醋茶 堿的洗脫率為20~50重量百分比（更具體地為30~50重量百分比，尤其具體地為30~50重 量百分比），洗脫后6小時時間點上的醋酸溴茶的洗脫率為75~100重量百分比（更具體地為 80~100重量百分比，尤其具體地為80~95重量百分比）。由此，當將上述藥學(xué)組合物給藥到 體內(nèi)時，例如，即使減少一日一次的服用次數(shù)，也可以發(fā)揮優(yōu)選的藥效。因此，可利用上述藥 學(xué)組合物來提高患者的服用便利性。
[0025]在本說明書中，對術(shù)語"洗脫率"若無其他特別解釋，所指的含義為如下:使用韓國 藥典(Korean Pharmacopia)第二法（即，paddle方法)在pH為1 · 2的500mL的洗脫液(韓國藥 典的洗脫試驗法中第一液）中以37±0.5°C的溫度且50rpm的轉(zhuǎn)速開始洗脫試驗，開始洗脫 試驗2小時后，向pH為1.2的洗脫液小心地添加 400mL的試驗液2(0.235M的無水磷酸氫二鈉 液(似2冊〇4311117(11'〇118))，來使口!1變成6.8，然后，繼續(xù)進行洗脫試驗。向2.(^的氯化鈉放入 7.0mL的鹽酸及水，并進行溶解，來制備1000mL的上述第一液，向250mL的磷酸二氫鉀液 (0.2mo 1 /L)添加 118mL的氫氧化鈉液(0.2mo 1 /L)及水，來制備100mL的上述第二液。
[0026]本發(fā)明的藥學(xué)組合物并不局限于此，但優(yōu)選地，能夠以適合口服的給藥的形態(tài)實 現(xiàn)制劑化，優(yōu)選地，可考慮生產(chǎn)商的生產(chǎn)率及患者的服用便利性和攜帶性而以固體口服用 制劑形態(tài)來提供。
[0027] 作為具體的一例，上述固體口服用制劑可以為如單一片劑、雙層片劑及三層片劑 等多層片劑、有核片劑、涂敷片劑或膠囊劑，但并不局限于此。作為優(yōu)選的一例，上述固體口 服用制劑可以為包含親水性緩釋劑、賦形劑、涂敷劑的單一基質(zhì)型緩釋性片劑，上述親水性 緩釋劑用于控制包含溴醋茶堿或其鹽的活性成分和活性成分的洗脫。
[0028] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，本發(fā)明的組合物為單一基質(zhì)型片劑形態(tài)。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，本發(fā)明的組合物同時具有速釋性及緩釋性。在本說明書中， 若無其他特別解釋，提及本發(fā)明的組合物時所使用的術(shù)語"速釋性"所指的含義為如下:在 給藥后的初期(例如，給藥后1~4小時時間點、1~3小時時間點、1.5~4小時時間點、1.5~3 小時時間點或1.5~2.5小時時間點），藥物迅速釋放。本發(fā)明的組合物同時具有給藥(例如， 口服給藥)后能夠快速達到有效血液中濃度而發(fā)揮藥效的快速釋放特征以及能夠長久持續(xù) 藥效的持續(xù)釋放特征。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，本發(fā)明的組合物在一日一次口服給藥后，在1~4小時時間 點（更具體地，1~3小時時間點、1.5~4小時時間點、1.5~3小時時間點或1.5~2.5小時時 間點）上，呈現(xiàn)氨溴索的最大血液中濃度，從而呈現(xiàn)速釋性，接著呈現(xiàn)緩釋性。
[0031] 本發(fā)明的制劑給藥的特定形式及給藥量可根據(jù)患者的特性，尤其，年齡、體重、生 活方式、癥狀的水平及情況由主治醫(yī)生選擇，優(yōu)選地，為了改善服用順應(yīng)性，可制備一日服 用一次且每次200mg的溴醋茶堿。
[0032] 可通過本發(fā)明所屬技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員知悉的方法來得到在本發(fā)明中可使 用的各個制劑形態(tài)。例如，可使用干法制粒、濕法制粒、熔融制粒、流化床制粒、直接壓縮、注 塑及壓縮成型等方法來執(zhí)行。優(yōu)選地，可使用干法制粒、濕法制粒、熔融制粒的方法來執(zhí)行。 例如，在使用直接壓片方法來制備的情況下，將溴醋茶堿與藥學(xué)上接受的賦形劑相混合后， 進行壓片及涂敷，從而可實現(xiàn)口服制劑化。并且，在使用壓縮制粒方法來制備的情況下，將 溴醋茶堿與藥學(xué)上接受的賦形劑相混合后，可利用壓縮制粒機來制備顆粒進行篩濾后，并 進行壓片及涂敷來制備。并且，在使用濕法制粒方法來制備的情況下，將溴醋茶堿與藥學(xué)上 接受的賦形劑相混合后，利用結(jié)合液來制備濕式顆粒后，進行干燥及篩濾，之后，進行壓片 及涂敷來制備。
[0033] 含有本發(fā)明的溴醋茶堿的制劑經(jīng)口服給藥后，不僅立即發(fā)揮治療效果，而且，活性 成分在血漿中以規(guī)定濃度持續(xù)性地維持相當長的時間，并且，不僅可以將給藥次數(shù)減少為 一日一次，而且，最終提高對患者的藥物適應(yīng)性，來提高給藥順應(yīng)性，因此非常實用。
[0034] 根據(jù)本發(fā)明的另一技術(shù)方案，本發(fā)明提供對溴醋茶堿藥學(xué)組合物賦予初期速釋性 及后期緩釋性的方法，上述方法包括向包含溴醋茶堿的藥學(xué)組合物添加粘度為13000cps以 下的親水性緩釋劑，并進行混合的步驟。
[0035] 本發(fā)明的方法實際上直接與上述的本發(fā)明的藥學(xué)組合物相關(guān)，因此，為了避免本 說明書過于復(fù)雜，省略有關(guān)兩者之間的共同內(nèi)容的記載。
[0036] 在本說明書中，術(shù)語"初期速釋性"所指的含義為如下:在按照上述的paddle方法 分析洗脫率的情況下，在pH為1.2的洗脫液中，在1小時時間點上的溴醋茶堿的洗脫率為20 ~50重量百分比，或者，給藥(例如，□服給藥)藥學(xué)組合物(例如，片劑）的情況下，例如，在 給藥后1~4小時時間點、1~3小時時間點、1.5~4小時時間點、1.5~3小時時間點或1.5~ 2.5小時時間點上，藥物快速釋放(例如，呈現(xiàn)最大血液中濃度）。
[0037] 在本說明書中，術(shù)語"后期緩釋性"是指根據(jù)上述的初期速釋性溴醋茶堿洗脫之后 的持續(xù)釋放。例如，在本發(fā)明的藥學(xué)組合物中，在實現(xiàn)初期快速釋放之后，釋放率急劇下降， 接著能夠以下降的釋放率來實現(xiàn)持續(xù)釋放。擇一性地，在本發(fā)明的藥學(xué)組合物中，在實現(xiàn)初 期快速釋放之后，釋放率緩慢地下降，能夠以這種下降的釋放率來實現(xiàn)持續(xù)釋放。
[0038] 能夠以多種方式實施本發(fā)明的方法。
[0039] 例如，在為了制備片劑而實施本發(fā)明的情況下，本發(fā)明的方法可根據(jù)包括如下步 驟的過程來實施，即：步驟a，將作為活性成分的溴醋茶堿與稀釋劑及結(jié)合劑相混合(選擇性 地，可添加潤滑劑及崩解劑），并進行制粒；以及步驟b，向上述步驟a的結(jié)果物添加能夠賦予 初期速釋性及后期緩釋性的粘度為13000cps以下的親水性緩釋劑進行混合(選擇性地，可 添加潤滑劑），并進行壓片。選擇性地，可對壓片后制備而成的片劑進行涂敷。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，在混合有粘度為13000cps以下的上述親水性緩釋劑的藥學(xué) 組合物中，洗脫后1小時時間點上的溴醋茶堿的洗脫率為20~50重量百分比（更具體地為30 ~50重量百分比，尤其具體地為35~50重量百分比），洗脫后6小時時間點上的溴醋茶堿的 洗脫率為75~100重量百分比（更具體地為80~100重量百分比，尤其具體地為80~95重量 百分比）。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，本發(fā)明中所利用的上述親水性緩釋劑為選自由瓊脂、卡波 姆、海藻酸、海藻酸鈉、卡拉膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸 酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、黃原膠、聚卡波 非、聚乙烯吡啶酮、長角豆屬、幾丁聚糖及它們的混合物組成的組中的一種以上。
[0042]根據(jù)本發(fā)明的一實例，混合有上述親水性緩釋劑的藥學(xué)組合物為固體口服用制劑 形態(tài)。
[0043] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，混合有上述疏水性緩釋劑的藥學(xué)組合物為單一基質(zhì)型片劑 形態(tài)。
[0044] 根據(jù)本發(fā)明的一實例，在一日一次口服給藥混合有上述親水性緩釋劑的藥學(xué)組合 物后，在1~4小時時間點上，呈現(xiàn)氨溴索的最大血液中濃度，從而呈現(xiàn)速釋性，接著呈現(xiàn)緩 釋性。
[0045] 發(fā)明的效果
[0046] 含有根據(jù)本發(fā)明提供的溴醋茶堿的單一基質(zhì)型緩釋性制劑的制備工序簡單，并 且，設(shè)計成可同時呈現(xiàn)速效性和持效性，因此，一日僅服用一次也可以確保優(yōu)秀的治療效 果，通過增大服用便利性，可期待得到顯著提高的服藥順應(yīng)性和治療效果。
【附圖說明】
[0047] 圖1以比較的方式表示根據(jù)實施例1-1及比較例1制備的制劑的洗脫試驗結(jié)果。
[0048] 圖2以比較的方式表示實施例1-1的小獵犬體內(nèi)（in vivo)的藥物代謝動力學(xué)(PK， pharmacokinetics)實驗結(jié)果。
【具體實施方式】
[0049]以下，根據(jù)實施例詳細說明本發(fā)明。但是，以下實施例僅用于例示本發(fā)明，本發(fā)明 并不局限于以下實施例。
[0050] 實施例1.包含粘度為lOOOOcps以下的羥丙甲纖維素的親水性緩釋型制劑的制備
[0051 ]分別混合表1的1至5的成分并進行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表1的6 至8的成分進行混合，并進行壓片。壓片后，利用表1的9的涂敷劑來進行了涂敷。
[0052] 在實施例 1 的制備中所使用的METHOCEL K100LV、METH0CEL E4M及METH0CEL E10MCR的粘度分別為100cps、4000cps及l(fā)OOOOcps的羥丙甲纖維素。
[0053] 表 1
[0056] 實施例2.包含聚氧化乙烯的親水性緩釋型制劑的制備
[0057]分別混合表2的1至5的成分并進行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表2的6 至7的成分進行混合，并進行了壓片。壓片后，利用表2的8的涂敷劑來進行了涂敷。
[0058]在實施例2的制備中所使用的聚氧化乙烯(Polyox WSR N-60K)的粘度為2000cps 至4000cps。
[0059]表 2
[0062] 實施例3.包含卡波姆的親水性緩釋型制劑的制備
[0063 ]分別混合表3的1至5的成分并進行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表3的6 至7的成分進行混合，并進行了壓片。壓片后，利用表3的8的涂敷劑來進行了涂敷。
[0064]在實施例3的制備中所使用的卡波姆71G的粘度為4000cps至llOOOcps。
[0065]表 3
[0067] 實施例4.包含黃原膠及海藻酸的親水性緩釋型制劑的制備
[0068 ]分別混合表4的1至5的成分并進行了制粒。在已制粒的上述制粒物中添加表4的4 至8的成分進行混合，并進行了壓片。壓片后，利用表4的9的涂敷劑來進行了涂敷。
[0069]在實施例4的制備中所使用的黃原膠及海藻酸的粘度分別為1200cps至1600cps及 2000cps〇
[0070]表 4
[0072] 比較例1.包含粘度大于13000cpS的羥丙甲纖維素的親水性緩釋型制劑的制備
[0073] 利用表5的1至9的成分來形成了比較例1的制劑。在比較例1中用作親水性緩釋劑 的HPMC K100M及HPMC K15M的粘度分別為lOOOOOcps及 15000cps。
[0074] 表 5
[0077] 實驗例1.本發(fā)明的制劑和比較例的洗脫率的比較實驗
[0078]針對實施例1 -1及比較例1的制劑，分別使用韓國藥典第二法（即，paddl e方法)在 pH為1.2的500ml的洗脫液（韓國藥典的洗脫試驗法中的第一液）中以37 ± 0.5 °C的溫度且 50rpm的轉(zhuǎn)速開始了洗脫試驗。開始洗脫試驗2小時后，向pH為1.2的洗脫液小心地添加 400mL的試驗液2(0.235M的無水磷酸氫二鈉液(Na2HP〇4anhydrous))，來使pH變成6.8后繼續(xù) 進行了洗脫試驗。在規(guī)定的洗脫時間提取洗脫液，利用高效液相色譜法(HPLC)確認溴醋茶 堿的濃度，并分析了洗脫率。在圖1中示出了隨著時間的經(jīng)過的洗脫率試驗結(jié)果。
[0079]高效液相色譜法分析條件
[0080]-流動相：乙腈:0 · 1 %碳酸銨溶液=570:430
[0081 ]-柱:C18,5ym 4.0mmX 125mm或與其類似的柱
[0082] -流速：1 .Oml/min
[0083] -分析波長:紫外分光光度計(244nm)
[0084] 如圖1所示，從實驗結(jié)果確認如下：相比于使用粘度大于13000cps的緩釋劑的比較 例1的制劑，不僅使用粘度為13000cps以下的緩釋劑的本發(fā)明實施例1-1的初期洗脫率優(yōu) 秀，而且，隨著時間的經(jīng)過，比比較例1更好地洗脫。更詳細地，比較例1的制劑的初期洗脫率 (洗脫1小時時間點上的洗脫率)為約22%，相對于此，本發(fā)明的實施例1-1的制劑的初期洗 脫率為約37%，呈現(xiàn)出優(yōu)秀的洗脫率。并且，經(jīng)過洗脫1小時時間點時，本發(fā)明的實施例1-1 的制劑呈現(xiàn)緩釋性特性。在洗脫6小時時間點上，比較例1的洗脫率為約52%，本發(fā)明實施例 1-1的制劑的洗脫率為約83%，因此在初期洗脫之后，本發(fā)明的制劑也呈現(xiàn)出優(yōu)秀的洗脫特 性。
[0085]如上所述，在使用粘度為13000cps以下的緩釋劑的情況下，由于初期洗脫率優(yōu)秀， 因此不僅可發(fā)揮快速藥效，而且，時間經(jīng)過后，洗脫率也比比較例1優(yōu)秀，因而一日服用一 次，也可以確?？焖傩Ч统掷m(xù)性效果，從而同時增大服用便利性，并可期待得到改善的治 療效果。
[0086] 實驗例2.小獵犬體內(nèi)的藥物代謝動力學(xué)
[0087]以12只小獵犬(雄性，9~12kg，20至23個月）為對象，對一日空腹服用一次本發(fā)明 的實施例1_1(粘度為13000CPS以下的羥丙甲纖維素）制劑(200mg)時的血液中氨溴索濃度 進行了測定(表7及圖2)。
[0088]作為用于測定血液中氨溴索濃度的預(yù)處理過程，將50mL的血漿試樣放入微型管 (micro tube)，其中添加作為內(nèi)部標準物質(zhì)的10mL的枸橡酸西地那非（sildenafil citrate)溶液（50% 的甲醇（methanol)中含有10ug/mL)和100mL的NaOH溶液（0 ·05M)，并進 行了5秒鐘的禍旋混合(vortex mixing)。其中添加2mL的提取溶劑（甲基叔丁基醚(methyl tert-butyl ether))來進行禍旋混合2分鐘后，以4000rpm進行了5分鐘的離心分離。提取上 清液，并在氮濃縮機（nitrogen evaporator)進行完全濃縮、干燥后，在由0.1 %的甲酸 (formic acid)和50 %的甲醇以1:1 (v/v)的比例混合而成的300mL的溶液中再次進行溶解， 并在其中提取5mL來注入于液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀(LC-MS/MS)中。
[0089] <液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜儀分析條件>
[0090] -檢測儀:串聯(lián)質(zhì)譜(電噴霧(ESI)負離子，質(zhì)譜多反應(yīng)監(jiān)測(MRM)模式）
[0091] 氨溴索：m/z 378·99>263·91
[0092] 枸櫞酸西地那非（內(nèi)部標準物質(zhì)）:m/z 475.22>100.19
[0093] 脫溶劑溫度（Desolvation temp.) :500°C
[0094] 脫溶劑氣體流量(Desolvation gas flow) :600L/hr
[0095] 毛細管電壓（Capillary voltage): 1000V
[0096] 碰撞氣體（Collision gas):氣(Argon)
[0097] 霧化氣體（Nebulizing gas):氮（Nitrogen)
[0098] 柱：Fortis C18(2.1 X5.0mm，l .7mm粒徑（particle size)，F(xiàn)or tis)
[0099] 數(shù)據(jù)處理裝置：Target Lynx 4.1
[0100] 流動相:0.1%的甲酸：甲醇= 30:70(v/V)
[0101 ]流速:0.2mL/min
[0102]注入量：5mL
[0105]其結(jié)果顯示，一日僅服用一次包含粘度為13000cps以下的親水性緩釋劑的本發(fā)明 的藥學(xué)組合物也呈現(xiàn)出相當高的血液中氨溴索濃度。并且，可確認到給藥實施例1-1的制劑 后，在約1.8小時時間點上達到約210ng/mL的血液中濃度，從而呈現(xiàn)初期速釋性，接著呈現(xiàn) 緩釋性。
【主權(quán)項】
1. 一種緩釋型藥學(xué)組合物，其特征在于，包含溴醋茶堿及粘度為13000CPS以下的親水 性緩釋劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型藥學(xué)組合物，相對于緩釋型藥學(xué)組合物的總重量，包含 小于20重量百分比的上述親水性緩釋劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型藥學(xué)組合物，其特征在于，在上述緩釋型藥學(xué)組合物 中，洗脫后1小時時間點上的溴醋茶堿的洗脫率為20~50重量百分比，洗脫后6小時時間點 上的醋酸溴茶的洗脫率為75~100重量百分比。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型藥學(xué)組合物，其特征在于，一日服用一次上述緩釋型藥 學(xué)組合物。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型藥學(xué)組合物，上述親水性緩釋劑為選自由瓊脂、卡波 姆、海藻酸、海藻酸鈉、卡拉膠、瓜爾膠、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸 酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、甲基纖維素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、黃原膠、聚卡波 非、聚乙烯吡啶酮、長角豆屬、幾丁聚糖及它們的混合物組成的組中的一種以上。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型藥學(xué)組合物，上述緩釋型藥學(xué)組合物為固體口服用制 劑形態(tài)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型藥學(xué)組合物，上述緩釋型藥學(xué)組合物用于預(yù)防或治療 選自由急性呼吸道疾病、慢性呼吸道疾病、急性氣管炎、慢性氣管炎、支氣管哮喘、副鼻竇炎 及干性鼻炎組成的組中的一種以上。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋型藥學(xué)組合物，其特征在于，上述緩釋型藥學(xué)組合物同時 具有速釋性及緩釋性。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的緩釋型藥學(xué)組合物，其特征在于，一日一次口服給藥上述緩釋 型藥學(xué)組合物后，在1~4小時時間點上，呈現(xiàn)氨溴索的最大血液中濃度，從而呈現(xiàn)速釋性， 接著呈現(xiàn)緩釋性。10. -種對溴醋茶堿藥學(xué)組合物賦予初期速釋性及后期緩釋性的方法，包括向包含溴 醋茶堿的藥學(xué)組合物添加粘度為13000cps以下的親水性緩釋劑，并進行混合的步驟。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的對溴醋茶堿藥學(xué)組合物賦予初期速釋性及后期緩釋性的方 法，其特征在于，在混合有上述親水性緩釋劑的藥學(xué)組合物中，洗脫后1小時時間點上的溴 醋茶堿的洗脫率為20~50重量百分比，洗脫后6小時時間點上的溴醋茶堿的洗脫率為75~ 100重量百分比。12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的對溴醋茶堿藥學(xué)組合物賦予初期速釋性及后期緩釋性的方 法，其特征在于，上述親水性緩釋劑為選自由瓊脂、卡波姆、海藻酸、海藻酸鈉、卡拉膠、瓜爾 膠、阿拉伯膠、羥丙甲纖維素、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素酞酸酯、甲基纖維 素、聚氧化乙烯、聚乙烯醇、透明質(zhì)酸鈉、黃原膠、聚卡波非、聚乙烯吡啶酮、長角豆屬、幾丁 聚糖及它們的混合物組成的組中的一種以上。13. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的對溴醋茶堿藥學(xué)組合物賦予初期速釋性及后期緩釋性的方 法，其特征在于，混合有上述親水性緩釋劑的藥學(xué)組合物為固體口服用制劑形態(tài)。14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的對溴醋茶堿藥學(xué)組合物賦予初期速釋性及后期緩釋性的方 法，其特征在于，一日一次口服給藥混合有上述親水性緩釋劑的藥學(xué)組合物后，在1~4小時 時間點上，呈現(xiàn)氨溴索的最大血液中濃度，從而呈現(xiàn)速釋性，接著呈現(xiàn)緩釋性。
【文檔編號】A61K9/28GK105916494SQ201480065653
【公開日】2016年8月31日
【申請日】2014年12月19日
【發(fā)明人】P·S·李, C·L·李, S·Y·金, Y·W·南
【申請人】現(xiàn)代藥品株式會社