一種替米考星固體分散劑及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于獸藥領(lǐng)域，具體涉及一種替米考星固體分散體及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替米考星屬于新型動物專用抗生素，具有與大環(huán)內(nèi)酯類藥物相似的抗菌活性，對 革蘭氏陽性菌、一些革蘭氏陰性菌及支原體均有效。尤其對胸膜肺炎放線桿菌、巴氏桿菌、 金黃色葡萄球菌、化膿鏈球菌、肺炎鏈球菌、化膿棒狀桿菌及畜禽支原體的活性強(qiáng)于泰樂菌 素。臨床上主要用于治療牛、山羊、綿羊、豬、雞等動物由敏感菌引起的感染性疾病，如肺炎、 豬氣喘病、雞慢性呼吸道疾病等，特別是畜禽呼吸道感染及敏感菌引起的奶牛乳房炎。
[0003] 目前，替米考星已在澳大利亞、馬來西亞、法國、巴西、意大利、西班牙、美國等國家 被批準(zhǔn)應(yīng)用于獸醫(yī)臨床，并通過了我國農(nóng)業(yè)部獸藥評審委員會的嚴(yán)格審核，獲得國家三類 新獸藥證書和批準(zhǔn)文號。目前我國農(nóng)業(yè)部已批準(zhǔn)生產(chǎn)的有替米考星原料、預(yù)混劑、溶液劑和 注射液。
[0004] 口服給藥是臨床最常用的給藥方式，具有順應(yīng)性好、給藥方便、藥品生產(chǎn)成本低等 優(yōu)點(diǎn)。但很多藥物由于水溶性差，難以被胃腸道吸收，導(dǎo)致口服生物利用度低。據(jù)報(bào)道，大約 40 %新化學(xué)實(shí)體均為水難溶性或水不溶性物質(zhì)，且高達(dá)50 %的藥物因高疏水性給制劑帶來 困難。
[0005] 固體分散體技術(shù)，是提高難溶性藥物溶出度和口服生物利用度的一種有效方法， 20世紀(jì)60年代由著名的藥劑學(xué)家Sekiguchi等首先提出：難溶性藥物固體分散體是指藥 物以分子、無定形、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一載體中所形成的分散體系，將藥物制成固體 分散體所采用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。在藥物固體分散體中，由于藥物的高分散狀 態(tài)，且因常采用親水性載體材料，增強(qiáng)了藥物的可潤濕性，因而可極大改善藥物的溶出與吸 收特性，提高其口服生物利用度。
[0006] 固體分散體的老化問題仍是制約其產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)的重要因素。在固體分散體的輔料 篩選中，可以利用溶解度參數(shù)的理論選擇與藥物互溶性較好的輔料，提高藥物穩(wěn)定性及生 物利用度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于提供一種替米考星固體分散體及其制備方法，其水溶性提升， 生物利用度提高，藥物殘留減少，可有效治療由敏感菌引起的畜禽細(xì)菌性疾??；同時(shí)提供該 固體分散體的制備方法。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種替米考星固體分散體，由替米考星和混合載體組成，其中所述替米考星和混合載 體的重量份為：替米考星1~3份，混合載體3~9份。
[0009] 上述替米考星固體分散體，其中所述混合載體選自PEG4000、PEG6000和 Poloxamerl88中的一種或多種。
[0010] 上述替米考星固體分散體的制備方法，包括以下步驟： (1) 將載體加熱至適宜溫度，得到充分熔融的載體熔融液； (2) 將替米考星加入到充分熔融的載體中，邊加邊攪拌，至與載體熔融液完全融合，呈 透明混合液； (3) 將（2)中混合液迅速移至（-24)-(-16) °C冰箱中，固化20-28小時(shí)，取出置20-30°C 鼓風(fēng)干燥20-28小時(shí)，取出，切成小塊，粉碎，過篩得成品。
[0011] 上述替米考星固體分散體的制備方法，所述步驟（3)將（2)中混合液迅速移 至-20 °C冰箱中，固化24小時(shí)，取出置25 °C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)，取出，切成小塊，粉碎，過篩得 成品。
[0012] 上述替米考星固體分散體的制備方法，步驟（1)中所述適宜溫度為高于所用載體 熔點(diǎn)溫度3-5°C，多種載體時(shí)以熔點(diǎn)高者為準(zhǔn)。
[0013] 上述替米考星固體分散體的制備方法，步驟（1)中所述適宜溫度為高于所用載體 熔點(diǎn)溫度3°C，多種載體時(shí)以熔點(diǎn)高者為準(zhǔn)。
[0014] 上述替米考星固體分散體的制備方法，步驟（3)中所述過篩所用篩網(wǎng)目數(shù)為 70-90 目。
[0015] 上述替米考星固體分散體的制備方法，步驟（3)中所述過篩所用篩網(wǎng)目數(shù)為80 目。
[0016] 本發(fā)明所制備的替米考星固體分散體，由于混合載體的溶解度參數(shù)與替米考星的 溶解度參數(shù)相近，熔融狀態(tài)時(shí)二者可完全互溶或部分互溶，因此顯著提高了替米考星在水 中的溶解性，改善其口服生物利用度，減少藥物的使用量，降低毒副作用，并且本發(fā)明的產(chǎn) 品穩(wěn)定性較好，可用于制備替米考星預(yù)混劑、片劑、顆粒劑等劑型，具有良好的應(yīng)用前景。
[0017] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于： 1) 大幅度提高替米考星的溶解度和溶出速率，能夠提高生物利用度； 2) 制備過程無需有機(jī)溶劑，避免有機(jī)溶劑的浪費(fèi)，綠色環(huán)保無污染，同時(shí)減少產(chǎn)品中有 機(jī)溶劑的殘留，降低藥物的毒副作用； 3) 操作條件簡單，易于控制，產(chǎn)品重現(xiàn)性好； 4) 藥效作用迅速可靠，是一種療效確切、質(zhì)量可控、安全可靠、穩(wěn)定的現(xiàn)代獸藥新制劑。
【附圖說明】
[0018] 圖1是替米考星溶出曲線圖。 具體實(shí)施例
[0019] 下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的解釋說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于 此。 實(shí)施例1 替米考星固體分散體由以下重量份的原料組成：替米考星1份、PEG4000 3份。
[0020] 替米考星固體分散體的制備方法，包括以下步驟： (1) 將PEG4000加熱至61°C，得到充分熔融的PEG4000熔融液； (2) 將替米考星加入到充分熔融的PEG4000中，邊加邊攪拌，至與PEG4000熔融液完全 融合，呈透明混合液； (3)將混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小時(shí)，然后取出置25°C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)， 取出切成小塊，粉碎并過80目篩得成品。
[0021] 實(shí)施例2 替米考星固體分散體由以下重量份的原料組成：替米考星2份、PEG6000 6份。
[0022] 替米考星固體分散體的制備方法，包括以下步驟： (1) 將PEG6000加熱至66°C，得到充分熔融的PEG6000熔融液； (2) 將替米考星加入到充分熔融的PEG6000中，邊加邊攪拌，至與PEG6000熔融液完全 融合，呈透明混合液； (3) 將混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小時(shí)，然后取出置25°C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)， 取出切成小塊，粉碎并過80目篩得成品。
[0023] 實(shí)施例3 替米考星固體分散體由以下重量份的原料組成：替米考星1份、P〇l〇xamerl88 3份。
[0024] 替米考星固體分散體的制備方法，包括以下步驟： (1) 將Poloxamerl88加熱至55°C，得到充分恪融的Poloxamerl88恪融液； (2) 將替米考星加入到充分恪融的Poloxamerl88中，邊加邊攪拌，至與Poloxamerl88 熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 將混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小時(shí)，然后取出置25°C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)， 取出切成小塊，粉碎并過80目篩得成品。
[0025] 實(shí)施例4 替米考星固體分散體由以下重量份的原料組成：替米考星2份、PEG4000 3份、 Poloxamerl88 3 份。
[0026] 替米考星固體分散體的制備方法，包括以下步驟： (1) 將PEG4000加熱至61 °C，得到充分熔融的PEG4000熔融液，然后加入 Poloxamerl88攪拌至完全恪融，得到PEG4000 - Poloxamerl88恪融液； (2) 將替米考星加入到充分熔融的PEG4000 - Poloxamerl88中，邊加邊攪拌，至與 PEG4000 - Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 將混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化24小時(shí)，然后取出置25°C鼓風(fēng)干燥24小時(shí)， 取出切成小塊，粉碎并過80目篩得成品。
[0027] 實(shí)施例5 替米考星固體分散體由以下重量份的原料組成：替米考星3份、PEG4000 3份、PEG6000 3 份、Poloxamerl88 2 份。
[0028] 替米考星固體分散體的制備方法，包括以下步驟： (1) 將PEG6000加熱至67°C，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入PEG4000、 Poloxamerl88 攪拌至完全熔融，得到 PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88 熔融液； (2) 將替米考星加入到充分熔融的PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88中，邊加邊攪拌， 至與PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 將混合液迅速移至-20°C冰箱中，固化28小時(shí)，然后取出置20°C鼓風(fēng)干燥22小時(shí)， 取出切成小塊，粉碎并過70目篩得成品。
[0029] 實(shí)施例6 替米考星固體分散體由以下重量份的原料組成：替米考星2份、PEG4000 2份、PEG6000 3 份、Poloxamerl88 2 份。
[0030] 替米考星固體分散體的制備方法，包括以下步驟： (1) 將PEG6000加熱至68°C，得到充分熔融的PEG6000熔融液，然后加入PEG4000、 Poloxamerl88 攪拌至完全熔融，得到 PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88 熔融液； (2) 將替米考星加入到充分熔融的PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88中，邊加邊攪拌， 至與PEG6000-PEG4000 - Poloxamerl88熔融液完全融合，呈透明混合液； (3) 將混合液迅速移至