用于遞送大分子和水溶性藥物的陰道內(nèi)藥物遞送裝置的制造方法
【專利說明】用于遞送大分子和水溶性藥物的陰道內(nèi)藥物遞送裝置
[0001]發(fā)明背景
[0002] 本發(fā)明涉及用于施用藥學(xué)上活性的水溶性藥物或大分子試劑給雌性人類或動物 的陰道內(nèi)藥物遞送裝置。
[0003] 相關(guān)【背景技術(shù)】
[0004] 用于控制地施用藥物物質(zhì)到陰道的環(huán)狀裝置是本領(lǐng)域已知的。幾種這種產(chǎn)品已經(jīng) 是市售的，如E s 11： i ng% Femr i ng%和Nuva r i ng#其中每個都提供了在幾天內(nèi)控 釋和持續(xù)釋放留類分子(基本上水不溶性藥物）。
[0005] -種陰道環(huán)類型是儲存器環(huán)，其包括一個裝載有藥物物質(zhì)的聚合材料核，藥物物 質(zhì)完全被非藥物外殼包圍。因此，從這種環(huán)釋放藥物物質(zhì)依賴于裝載有藥物物質(zhì)的核透過 (也即，分子溶出和隨后的彌散)外面的外殼。至今，用于制造工業(yè)陰道環(huán)的聚合材料，局限 于疏水有機硅彈性體和聚（乙烯共醋酸乙烯酯）（peva)材料。
[0006] 如上所述的陰道環(huán)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)特別可用于釋放留體，其相對小的分子大小和基本上 不溶于水的性質(zhì)允許有效地透過前面所述的疏水聚合材料，因此可以很容易地在體內(nèi)獲得 有療效的濃度。
[0007] 關(guān)于相對水溶性藥物出現(xiàn)的問題是，這些藥物在陰道內(nèi)藥物遞送裝置的聚合外殼 中不具有足夠的溶出度，和/或其分子大小/體積/重量對于快速彌散來說太大而不允許足 夠的藥物遞送到裝置表面和隨后的釋放。因此，從前面描述的疏水聚合材料制造的儲存器 陰道環(huán)的一個缺點是，它們不容許大分子和水溶性藥物透過，和從而以有療效的濃度持續(xù) 釋放。
[0008] 為了試圖解決持續(xù)釋放有療效濃度的水溶性藥物或大分子試劑的這個問題，已經(jīng) 建議了兩種陰道環(huán)策略。第一個策略涉及將用于釋放的藥物物質(zhì)以很高的裝載量裝載到基 質(zhì)環(huán)中（>20% w/w)。在基質(zhì)環(huán)中，藥物基質(zhì)被分配到整個裝置中。高裝載量和環(huán)裝置表面的 藥物物質(zhì)的可利用性的組合，至少在應(yīng)用后的初期，提供了比較高的釋放率。但是，這種方 法還存在許多缺點。第一，將有效力的和昂貴的治療大分子或水溶性藥物以這么高的裝載 量整合到基質(zhì)環(huán)中，常常是花費過高的。第二，由于釋放發(fā)生自裝置的表面，大部分基質(zhì)環(huán) 內(nèi)顯著比例的藥物物質(zhì)從未被釋放，而是被保留在大部分環(huán)自身內(nèi)。
[0009] 第二種策略涉及將水溶性釋放增強劑摻入到基質(zhì)環(huán)中，以便吸收到環(huán)中的水/液 體促進摻入的水溶性或大分子試劑的釋放。但是，需要高裝載量的水溶性釋放增強劑(一般 地，大于總裝置重量的15%)，以顯著增加藥物物質(zhì)的釋放率。而且，隨后的水/液體通過水 溶性釋放增強劑吸收到裝置內(nèi)，總是導(dǎo)致裝置的過度溶脹和擴展，以致它原來的形狀和大 小不再保持。這種溶脹和擴展將對陰道壁施于過大的壓力，使該裝置不適于使用。
[0010]已經(jīng)從皮下可植入的裝置獲得水溶性或大分子試劑的持續(xù)釋放，該裝置中水溶性 藥物或大分子和水溶性釋放增強劑被整合到有機硅彈性體核中，該核用聚合外殼部分包 封，以便包含藥物物質(zhì)和釋放增強劑的核的末端被暴露于外界環(huán)境。參見，例如， M.Kajihara et al.,J.Cont.Rel.66(2000)49-61；M.Kajihara et al.,J.Cont.Rel.73 (2001)279-291;J.M.Kemp et al.，Vaccine 20(2002)1089_1098;S.A.Lofthouse et al·， Vaccine 20(2002)1725-1732；M.Maedaet al.,J.Cont.Rel.84(2002)15-25；H.Maeda et al.,Int'1.J.Pharm.261(2003)9-19；M.Kajihara et al.,Chem.Pharm.Bull.51(2003)15-19;H.Maeda et al. J.Cont.Rel.90(2003)59-70。以這種方法，通過吸收周圍的釋放培養(yǎng) 基/體液到核中，溶解和除去水溶性釋放增強劑，和伴隨的溶解和釋放藥物物質(zhì)，而獲得藥 物物質(zhì)的釋放。從藥物物質(zhì)陰道給藥的遠(yuǎn)景來看，該裝置的一個缺點是由于構(gòu)建體的大小 和形狀導(dǎo)致它不可能被保留在陰道內(nèi)，已經(jīng)用組織植入特別開發(fā)了該裝置。
[0011]美國專利6,436,428公開了一種進一步改進的"插入"環(huán)設(shè)計，其中存在一個從環(huán) 表面延伸到環(huán)中的內(nèi)腔，而且存在一種包含奧昔布寧和賦形劑的插入物，該插入物位于內(nèi) 腔中。'428專利建議隨后將內(nèi)腔的每個自由端蓋上，實施例3，4，6和8中舉例說明了密封內(nèi) 腔的兩端。相應(yīng)的國際專利公開號W0 01/70154公開了一種改良的"插入"環(huán)，其中存在一個 從表面延伸到環(huán)中的開放內(nèi)腔，而且裝載有奧昔布寧的插入物然后被插入到開放的內(nèi)腔 中，接著開放內(nèi)腔的末端用蓋密封。因此，在這種改進的"插入"環(huán)設(shè)計中，使用時，核被外面 的外殼完全密封，其控制奧昔布寧釋放率。相信需要蓋以確保插入物被完全包封在裝置內(nèi)， 而且被非治療外殼包圍。通過控制透過機理(分子溶解和隨后的彌散），這種設(shè)計通常是產(chǎn) 生零級釋放(恒定的每天釋放），或接近零級釋放所需的。缺乏蓋將期待導(dǎo)致核的末端被展 現(xiàn)給外部環(huán)境，從而發(fā)生不斷降低的每天釋放率(#· 5釋放動力學(xué)）。這對許多藥物療法是不 適當(dāng)?shù)摹?br>[0012] 美國專利5，972，372和6，126，958公開了帶有包括可插入藥物的插入物的陰道內(nèi) 環(huán)，該發(fā)明的目的是基本上避免留體的初始釋放爆發(fā)。在實施例中，在進行釋放率測定之前 不超過24小時將插入物放置到環(huán)內(nèi)，顯示基本上沒有留類釋放的初始爆發(fā)。
[0013] 沒有現(xiàn)有技術(shù)公開或建議，使用水溶性釋放增強劑促進水溶性或大分子藥物從陰 道內(nèi)藥物遞送裝置的持續(xù)釋放，該陰道內(nèi)藥物遞送裝置包括至少一種含有藥物的插入物， 其插入到至少一個裝置主體。因此，仍然需要新的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其允許以藥學(xué)有效 量從裝置持續(xù)釋放相對水溶性或大分子藥物。
[00M] 發(fā)明概述
[0015] 本發(fā)明涉及一種陰道內(nèi)藥物遞送裝置，其包括：（a) -種包括疏水載體物質(zhì)的裝置 主體，該主體具有至少一個通道，所述至少一個通道限定至少一個到所述裝置主體外部的 開口，所述至少一個通道適合于接受至少一種包含藥物的插入物;和(b)置于所述至少一個 通道中的至少一種包含藥物的插入物，所述包含藥物的插入物能釋放藥學(xué)有效量的至少一 種適于陰道內(nèi)給藥的藥物，并包含至少一種水溶性釋放增強劑，其含量為所述至少一種包 含藥物的插入物的重量的大約1 %到大約70%，所述至少一種藥物和所述至少一種水溶性 釋放增強劑被分散于插入載體材料中；其中所述疏水和插入載體材料可以是相同的或不同 的；而且其中當(dāng)使用所述陰道內(nèi)藥物遞送裝置時，所述至少一種包含藥物的插入物被暴露 于所述裝置主體的所述外部。
[0016] 在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，陰道內(nèi)藥物遞送裝置包括第一和第二(或第一，第二 和第三)通道，和第一和第二(或第一，第二和第三)包含藥物的插入物，其分別置于所述第 一和第二(或第一，第二和第三)通道中，其中所述第一和第二(或第一，第二和第三)包含藥 物的插入物包含相同或不同的藥物。
[0017] 在某些實施方案中，每種疏水和插入載體材料是選自以下的聚合材料:聚二甲基 硅氧烷，聚二甲基硅氧烷和甲基乙烯基硅氧烷的共聚物，聚氨酯和聚（乙烯-共-醋酸乙烯 酯）。在另外的某些實施方案中，每種疏水和插入物載體材料是選自聚二甲基硅氧烷和聚二 甲基硅氧烷的共聚物的聚合材料。
[0018] 仍然在另外的優(yōu)選實施方案中，水溶性釋放增強劑選自糖或它們的水溶性鹽，糖 醇，鹽，甘醇，水溶性或水可溶脹的多糖，有機酸，氨基酸，蛋白質(zhì)，非離子型表面活性劑，膽 汁鹽，有機溶劑，聚乙二醇，脂肪酸酯，親水聚合物及其組合。
[0019] 在某些優(yōu)選的實施方案中，至少一種插入物中的至少一種藥物是水溶性藥物和/ 或是選自蛋白質(zhì)（如作為抗體，抗原，激素或酶的肽和多肽），基于RNA或DNA的分子，疫苗及 其組合的高分子藥物。
[0020] 在其他的任選實施方案中，裝置主體更進一步包括裝置主體藥物，或藥物的組合， 該藥物不認(rèn)為是水溶性的或大分子。這種裝置主體藥物可以選自避孕用品，疼痛和偏頭痛 劑，用于激素代替治療的藥物，焦慮和憂郁劑，用于治療經(jīng)前期綜合征的藥物，用于治療生 殖泌尿紊亂的藥物，用于使子宮頸成熟/引產(chǎn)術(shù)的藥物，抗細(xì)菌劑，抗真菌劑，抗瘧劑，抗原 蟲劑，抗病毒和抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑，用于治療子宮內(nèi)膜異位的藥物，抗嘔吐藥物和骨質(zhì)疏松癥 藥物。
[0021] 本發(fā)明進一步涉及一種制備本發(fā)明的第一個實施方案的陰道內(nèi)藥物遞送裝置的 方法，包括以下步驟：（a)模制所述疏水載體材料，以限定至少一個通道的所述裝置主體的 形式;和(b)將所述至少一種包含藥物的插入物插入到所述的至少一種通道中，以便使包含 所述藥物的插入物暴露于所述裝置主體的所述外部。在一個優(yōu)選的實施方案中，本方法進 一步包括固化裝置主體的步驟。
[0022] 本發(fā)明更進一步涉及一種陰道內(nèi)施用藥物給雌性的方法，包括將第一個實施方案 的陰道內(nèi)藥物遞送裝置插入到陰道的步驟。
[0023] 附圖簡述
[0024] 圖1用示意圖表明了本發(fā)明的陰道環(huán)，其包含1個或者3個插入物。
[0025] 圖2顯示了羊毛罌紅從本發(fā)明的裝置的體外平均累積釋放分布圖，該裝置帶有水 溶性釋放增強劑裝載物（〇）0%PEG，（D)5%PEG，（A)10%PEG(x)20%PEG(A)30%PEG， (?)40%PEG 和( + )50%PEG(分別為劑型1，8,9，10，11，12和13)。
[0026] 圖3顯示了羊毛罌紅從本發(fā)明的裝置的體外平均累積釋放分布圖，該裝置帶有水 溶性釋放增強劑裝載物（〇）〇%HEC，（0)5%HEC，（A)10%HEC(x)20%HEC(A)30%HEC， (?)40%HEC 和( + )5〇%HEC(分別為劑型 1，2〇,21，22,23,24和 25)。
[0027] 圖4顯示了羊毛罌紅從本發(fā)明的裝置的體外平均累積釋放分布圖，該裝置帶有水 溶性釋放增強劑（〇）沒有水溶性釋放增強劑（□ )50 %葡萄糖，（Λ)50 %PEG(x) 50 %BSA (▲)50%冊(：，（#)50%甘氨酸(分別為劑型1，7，13，19和25)。
[0028] 圖5顯示了 BSA從本發(fā)明的裝置的體外平均累積釋放分布圖，該裝置帶有下面的水 溶性釋放增強劑（〇）沒有水溶性釋放增強劑，（口）30%甘氨酸，（Λ)40%甘氨酸(x)50%甘 氨酸(分別為劑型32,33,34和35)。
[0029]圖6顯示了通過2F5從本發(fā)明的裝置的體外累積釋放，2F5裝載對釋放分布圖的影 響，該裝置帶有30 %水溶性釋放增強劑裝載物。
[0030]圖7顯示了通過2F5從本發(fā)明的裝置的體外累積釋放，有機硅彈性體型和賦形劑/ 彈性體裝載比的影響，該裝置帶有30 %水溶性釋放增強劑裝載物。
[0031]圖8顯示了通過2F5從本發(fā)明的裝置的體外累積釋放，固化條件的影響，該裝置帶 有30 %水溶性釋放增強劑裝載物。
[0032]圖9顯示了通過2F5從本發(fā)明的裝置的體外累積釋放，包括液體聚二甲基硅氧烷 (PDMS)的影響。
[0033]圖10顯示了BSA(1%裝載量)從本發(fā)明的裝置的體外累積釋放分布圖，該裝置包含 (?)50%硅，49%甘氨酸，（_)40%硅，49%甘氨酸，10%PDMS;(A)30%硅，59%甘氨酸， 10%PDMS(分別為劑型11，12和13)。
[0034]圖11顯示了 28天的溶出以后，本發(fā)明的羊毛罌紅裝置，其裝載有（1)50%PEG和(2) 50 %甘氨酸。
[0035] 發(fā)明詳述
[0036]本發(fā)明涉及用于藥物施用的陰道內(nèi)藥物遞送裝置，該藥物是水溶性的和/或大分 子，該藥物和/或大分子以前很難配制用于從陰道內(nèi)藥物遞送裝置持續(xù)釋放。根據(jù)本發(fā)明的 陰道內(nèi)藥物遞送裝置結(jié)構(gòu)，可以獲得水溶性和/或大分子試劑的持續(xù)陰道內(nèi)釋放以治療或 預(yù)防疾病。
[0037] 如這里使用的，"藥學(xué)活性劑"，"試劑"，"藥物"，"裝置主體藥物"，"活性劑"，"活性 成分"，等等，可以互換使用，而且指能抵御，或治療人或動物體中的疾病或美容狀態(tài)的任何 藥劑(或其前藥）。這種藥學(xué)活性劑通常是有機的，但是可以是無機，可以親水性的或親脂性 的，可以是預(yù)防，治療和/或美容活性的，系統(tǒng)地或局部地。如這里使用的，"預(yù)防活性"指藥 劑在抵御人或動物體，優(yōu)選人體中的疾病狀況中的效力。如這里使用的，"治療活性"或"藥 學(xué)有效的"指藥劑在治療人或動物體，優(yōu)選人體中的疾病狀況中的效力。如這里使用的，"美 容活性"指藥劑在抵御或治療人或動物體，優(yōu)選人體中的美容疾病中的效力。計劃這種藥劑 通過彌散出陰道內(nèi)藥物遞送裝置被釋放到陰道液體中，而且可以局部或系統(tǒng)地發(fā)揮它們的 作用。
[0038] 如這里使用的，"釋放增強劑"指當(dāng)與藥物聯(lián)合使用時，與缺乏釋放增強劑時藥物 的累積釋放相比較，能增加給定時間內(nèi)藥物的累積釋放的任何材料。這里使用的"水溶性釋 放增強劑"，是37°C任何pH時水溶性大于大約l%w/v，更優(yōu)選大于大約5%w/v，最優(yōu)選大于 大約20%w/v的任何釋放增強劑(如上面所限定的）。如這里使用的，"水溶性藥物"指37°C時 水溶性大于大約5 % w/v，更優(yōu)選大于大約10 % w/v，最優(yōu)選大于大約20 % w/v的任何藥物。如 這里使用的，"高分子"指分子量大于400道爾頓，更優(yōu)選大于1000道爾頓，最優(yōu)選大于2500 道爾頓的分子。如這里使用的，"持續(xù)釋放"