一種超分子藥物及其制備方法、藥物組合物和制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種超分子藥物及其制備方法、藥物組合物 和制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 燈盞花乙素，又稱野黃岑苷，化學(xué)名為4'，5,6-三羥基黃酮-7-0-0 -D-葡萄糖醛 酸苷，其結(jié)構(gòu)為：
[0003]
[0004] 現(xiàn)代藥理研宄表明，燈盞花乙素具有擴張血管、增加動脈流量、降低血液黏度、降 低外周阻力、減少血小板計數(shù)和抑制血小板凝集等作用，臨床主要用于治療冠心病、心絞 痛、心肌缺血損傷及腦血栓形成。但是，燈盞花乙素存在如下缺陷：
[0005] -是溶解性差，導(dǎo)致口服不易吸收，生物利用率低。燈盞花乙素由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)上 的特點，特別是B環(huán)受吡喃環(huán)羰基的立體阻礙影響，在空間上只能形成大的共軛體系而成 為近似的平面結(jié)構(gòu)，晶格排列緊密，剛性強，且5, 6, 4' -位上的三個酚羥基可形成分子間氫 鍵，導(dǎo)致其脂溶性和水溶性均較差，因而口服給藥很難被吸收，生物利用率低。
[0006] 二是穩(wěn)定性差，易氧化變質(zhì)而失去生物活性，并產(chǎn)生毒副作用。燈盞花乙素為一多 個酚羥基黃酮，其5, 6, 4' -位上的三個酚羥基即使在常溫條件下也易被空氣氧化，生成蒽、 醌等雜質(zhì)，導(dǎo)致產(chǎn)品顏色變深，生物活性降低，并產(chǎn)生一定的毒副作用。
[0007] 由于上述兩大問題，嚴(yán)重影響了燈盞花乙素在臨床的推廣使用。
[0008] 為解決燈盞花乙素的溶解性和穩(wěn)定性問題，目前最常采用的是環(huán)糊精包合技術(shù)。 如中國專利CN1739537、CN1759842等采用a-環(huán)糊精，0-環(huán)糊精，y-環(huán)糊精，以及各種 環(huán)糊精衍生物對燈盞花乙素進行包合，以提高燈盞花乙素的溶解性和穩(wěn)定性。
[0009] 環(huán)糊精具有空腔結(jié)構(gòu)，含有一個親水性外表面和一個疏水性內(nèi)孔洞，當(dāng)藥物分子 被包合進入環(huán)糊精的內(nèi)腔后，一方面由于環(huán)糊精的親水性而使得被包合藥物的水溶性提 高，另一方面由于環(huán)糊精腔體的屏蔽作用，使得藥物分子與外界環(huán)境相隔絕，因而提高了包 合藥物的化學(xué)穩(wěn)定性；環(huán)糊精結(jié)構(gòu)式如下：
[0010]
[0011] 但是，由于燈盞花乙素具有平面的和立體的雙向結(jié)構(gòu)，單環(huán)糊精與其在空間結(jié)構(gòu) 和尺寸方面匹配性差，難以形成穩(wěn)定的包合物：燈盞花乙素在結(jié)構(gòu)上可分為兩部分，一部分 為黃酮部分，具有近似平面的空間結(jié)構(gòu)；另一部分為糖基部分，為一椅式的立體空間結(jié)構(gòu)； 兩部分之間通過能夠自由旋轉(zhuǎn)的糖苷鍵相連。由于燈盞花乙素具有上述特殊的雙向空間結(jié) 構(gòu)特點，而單環(huán)糊精如a -環(huán)糊精、0 -環(huán)糊精、y-環(huán)糊精及其衍生物只具有單一取向的空 腔結(jié)構(gòu)，因此單環(huán)糊精僅能將燈盞花乙素很少的一部分結(jié)構(gòu)包合進入其空腔內(nèi)部，無法形 成穩(wěn)定的包合體。實驗測定，單環(huán)糊精對燈盞花乙素的包封比不足20%，包合作用弱，穩(wěn)定 性差，當(dāng)溫度、濕度及環(huán)境介質(zhì)稍有變化，燈盞花乙素就很容易與環(huán)糊精解體分離而失去包 合作用。因此，現(xiàn)有的藥物包合技術(shù)仍未能有效解決燈盞花乙素的溶解性和穩(wěn)定性問題，如 何研宄和采用更好的技術(shù)方法來解決該問題，仍然具有十分重要的現(xiàn)實意義。
[0012] 超分子藥物技術(shù)是當(dāng)前藥物改造領(lǐng)域的前沿技術(shù)之一。超分子化學(xué)藥物是由具有 某種生物活性的藥物分子與特定結(jié)構(gòu)的其它化學(xué)分子通過分子識別、鑲嵌或化學(xué)作用而結(jié) 合在一起的，具有高度空間結(jié)構(gòu)匹配性和復(fù)雜性的整體。分子識別性、結(jié)構(gòu)尺寸的空間匹配 性和超分子的整體性是超分子化學(xué)藥物的三大基本屬性。在這個整體的超分子結(jié)構(gòu)中，具 有生物活性的藥物分子常稱為客體分子，而對其具有識別功能并與之相匹配的其它化學(xué)分 子則稱為主體分子，它們除保持其自身原有的一些理化性質(zhì)、生物活性及藥理作用外，同時 又因彼此間的相互作用而表現(xiàn)出某些整體性的功能，如特殊的水溶性、穩(wěn)定性和更高的藥 理活性。然而目前，尚無燈盞花乙素超分子藥物方面的文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 有鑒于此，本發(fā)明的目的在于提供一種超分子藥物，使其顯著提高燈盞花乙素的 溶解性；
[0014] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種超分子藥物，使其顯著提高燈盞花乙素的穩(wěn)定 性；
[0015] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種超分子藥物，使其顯著提高燈盞花乙素的生物 利用度；
[0016] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種超分子藥物的制備方法及其藥物組合物和制 劑。
[0017] 為實現(xiàn)上述發(fā)明目的，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：
[0018] -種超分子藥物，以丙三醇橋聯(lián)_ a，Y _雙環(huán)糊精為主體分子，以燈盞花乙素為 客體分子，客體分子燈盞花乙素的黃酮部分，以非共價鍵分子識別連接方式鑲嵌進入主體 分子一側(cè)的a環(huán)糊精空腔內(nèi)；客體分子燈盞花乙素的糖基部分，以非共價鍵分子識別連接 方式鑲嵌進入主體分子另一側(cè)的Y環(huán)糊精空腔內(nèi)；客體分子燈盞花乙素的糖上羧酸基與 主體分子橋架上的醇羥基通過化學(xué)反應(yīng)縮合成酯；
[0019] 主體分子丙三醇橋聯(lián)-a，Y-雙環(huán)糊精具有如下列式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0022] 本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中單環(huán)糊精包合燈盞花乙素的缺陷，選擇丙三醇橋聯(lián)-a， Y-雙環(huán)糊精作為超分子藥物中的主體分子來匹配客體分子的燈盞花乙素，以丙三醇橋 聯(lián)-a，Y-雙環(huán)糊精特有的三維結(jié)構(gòu)，契合燈盞花乙素平面的和立體的雙向結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)溶 解度、穩(wěn)定性以及生物利用度的提高。
[0023] a、Y _環(huán)糊精分別是6個和8個D(+)-吡喃型葡萄糖組成的環(huán)狀低聚物，其分子 呈上寬下窄、兩端開口、中空的筒狀物，腔內(nèi)部呈相對疏水性，而腔外部呈相對親水性，為了 方便表示其結(jié)構(gòu)，在本領(lǐng)域一般按照以下方式表示：
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[0025]本發(fā)明所述丙三醇橋聯(lián)-a，y-雙環(huán)糊精以丙三醇、a-環(huán)糊精、y-環(huán)糊精為主 要反應(yīng)物，通過丙三醇的羥基分別和a-環(huán)糊精、Y-環(huán)糊精的羥基縮合脫水而形成。在本 發(fā)明中，其可按照如下方式制備獲得：
[0026] 步驟A、按摩爾比為：1. 0 :1. 0 :3. 0~5. 0 :0. 1~0. 3的比例稱取丙三醇、a-環(huán)糊 精、二甲基亞砜（DMSO)和焦磷酸，置于反應(yīng)容器中，冰浴控制溫度-10~0°C攪拌反應(yīng)8h， 至TLC檢測反應(yīng)完全為止；
[0027] 步驟B、步驟A反應(yīng)完全后，反應(yīng)液逐步緩慢升溫至45 °C，邊攪拌邊緩慢投加等摩 爾比例的y -環(huán)糊精，加畢，控制反應(yīng)溫度于40~60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4~5h，至TLC檢測 反應(yīng)完全；
[0028] 步驟C、將步驟B的反應(yīng)液降至室溫，倒入其5~6倍體積量的快速攪拌的乙酸乙 酯中，析出固體，過濾，干燥固體獲得丙三醇橋聯(lián)-a，y-雙環(huán)糊精。
[0029] 同時，本發(fā)明還提供了所述超分子藥物的制備方法，包括：
[0030] 步驟1、稱取丙二醇、a -環(huán)糊精、y -環(huán)糊精制備獲得丙二醇橋聯(lián)-a，y -雙環(huán)糊 精；
[0031] 步驟2、稱取燈盞花乙素、丙三醇橋聯(lián)-a，y-雙環(huán)糊精和N，N_二甲基甲酰胺，攪 拌反應(yīng)并滴加磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH至9~10,控制溫度5-KTC繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h ;
[0032] 然后滴加15%鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH2~4,然后控制溫度70~80°C繼續(xù)反應(yīng)至TLC檢 測反應(yīng)完全為止；反應(yīng)體系降至室溫后，倒入其8~10倍體積量的乙酸乙酯中攪拌，析出固 體，過濾，固體干燥后獲得所述燈盞花乙素超分子藥物。
[0033] 其中，作為優(yōu)選，步驟1為：
[0034] 步驟1. 1、按摩爾比為I. 0 :1. 0 :3. 0~5. 0 :0. 1~0. 3的比例稱取丙三醇、a-環(huán) 糊精、二甲基亞砜（DMSO)和焦磷酸，置于反應(yīng)容器中，冰浴控制溫度-10~0°C攪拌反應(yīng) 8h，至TLC檢測反應(yīng)完全為止；
[0035] 步驟1. 2、步驟I. 1反應(yīng)完全后，反應(yīng)液逐步緩慢升溫至45°C，邊攪拌邊緩慢投加 等摩爾比例的y-環(huán)糊精，加畢，控制反應(yīng)溫度于40~60°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)4~5h，至TLC 檢測反應(yīng)完全；
[0036] 步驟1. 3、將步驟1. 2的反應(yīng)液降至室溫，倒入其5~6倍體積量的快速攪拌的乙 酸乙酯中，析出固體，過濾，干燥固體獲得丙三醇橋聯(lián)-a，y-雙環(huán)糊精。
[0037] 作為優(yōu)選，步驟2為
[0038] 按摩爾比為1.0:1.0 :6. 0~8.0的比例稱取燈盞花乙素、丙三醇橋聯(lián)-a，Y-雙 環(huán)糊精和N，N-二甲基甲酰胺，置于反應(yīng)容器中，冰浴控制溫度在-5°C以下，攪拌下滴加 40%的磷酸氫二鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)液pH值至9~10,控制溫度5-10°C繼續(xù)攪拌反應(yīng)2h ;
[0039] 然后滴加15 %鹽酸溶液調(diào)節(jié)pH值為2~4,然后控制溫度70~80°C繼續(xù)反應(yīng)4~ 5h，至TLC檢測反應(yīng)完全為止；
[0040] 反應(yīng)完全后，反應(yīng)體系降至室溫并倒入其8~1