注射用多西他賽組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及注射用多西他賽組合物及其制備方法。 技術(shù)背景
[0002] 多西他賽(又稱多西紫杉醇、多締紫杉醇)是一種W微管為祀點(diǎn)的抗腫瘤藥物，它 的前體是從歐洲紫杉的針葉中提取的，多西他賽經(jīng)半合成而獲得，屬于細(xì)胞周期特異性藥 物，且其作用于M期，能促進(jìn)微管異常聚合并保持其穩(wěn)定，從而抑制細(xì)胞有絲分裂時(shí)紡鍵體 的形成W及微管的其他功能，由此導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，具有較高的抗腫瘤活性。與紫杉醇相 比，多西他賽具有更強(qiáng)的微管蛋白親和力和更長(zhǎng)的細(xì)胞內(nèi)停留時(shí)間，約是紫杉醇的2倍，因 此對(duì)腫瘤細(xì)胞的破壞力更強(qiáng)。多西他賽對(duì)乳腺癌、前列腺癌、肺癌、胃癌、卵巢癌、宮頸癌和 頭頸癌等都有良好的臨床療效。而且，多西他賽對(duì)一部分高表達(dá)P-糖蛋白、W及其它多藥耐 藥蛋白的多藥耐藥細(xì)胞株亦具有敏感性。由此可見，多西他賽是目前腫瘤化療研究的熱點(diǎn) 藥物之一，具有廣泛的應(yīng)用前景。
[0003] 目前，多西他賽上市劑型僅為注射液，商品名為泰索帝（axotere)。該注射液由安 萬(wàn)特公司生產(chǎn)，于1995年4月在墨西哥首次上市，現(xiàn)已在我國(guó)獲準(zhǔn)上市。此注射液是將藥物 溶解于吐溫80中分裝。臨床使用前，必須先用13%乙醇水溶液稀釋至lOmg/ml，在給藥時(shí)進(jìn) 一步用0.9 %的生理鹽水或5 %葡萄糖注射液稀釋，使最終藥物濃度達(dá)到0.3mg/mk0.74mg/ ml,稀釋后的注射液應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)使用。但是，該多西他賽注射液存在W下不足：
[0004] (1)臨床使用前多西他賽注射液需進(jìn)行兩步稀釋，對(duì)臨床的使用帶來(lái)極大的不便， 且增加了制劑污染的風(fēng)險(xiǎn)；
[0005] (2)處方中使用吐溫-80溶解藥物，靜脈注射吐溫-80可能引發(fā)患者的嚴(yán)重不良反 應(yīng)，包括嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和外周神經(jīng)病變；
[0006] (3)采用13%的乙醇溶液作為稀釋劑，然而乙醇在注射給藥時(shí)會(huì)產(chǎn)生較大的刺激 性，事實(shí)上，注射劑應(yīng)盡可能降低乙醇的用量(《藥劑學(xué)》第五版，崔福德主編，人民衛(wèi)生出版 社)；
[0007] (4) 2014年6月，F(xiàn)DA多次發(fā)出警告，多西他賽注射液（W往所有廠家生產(chǎn)的多西他 賽注射液在臨床配伍后均含有一定量的乙醇)可能會(huì)引起酒精中毒。
[000引（5)多西他賽注射液稀釋后需盡快使用，應(yīng)在4小時(shí)內(nèi)使用，運(yùn)對(duì)多西他賽的臨床 使用帶來(lái)不便，同時(shí)還有可能造成藥物的極大浪費(fèi)。
[0009]另外，專利文獻(xiàn)1公開了一種多西他賽藥物組合物注射劑，其由多西他賽、無(wú)水乙 醇W及聚山梨醇醋-80組成，該制劑在一定程度上解決了多西他賽注射劑的穩(wěn)定性問(wèn)題，但 是該制劑在使用時(shí)需要配合其專用的稀釋劑才能夠在應(yīng)用時(shí)避免多西他賽藥物的析出，因 此，所用的專用稀釋劑有可能造成在使用時(shí)對(duì)制劑造成污染的風(fēng)險(xiǎn)，另外，使用無(wú)水乙醇作 為溶劑可能會(huì)引起酒精中毒(抑A已多次發(fā)出警告）。專利文獻(xiàn)2公開了一種供注射用的多西 他賽組合物，其通過(guò)調(diào)整制備工藝而解決了在制備過(guò)程中析出多西他賽的問(wèn)題，但是，其同 樣無(wú)法克服在給藥時(shí)在將該組合物加入到生理鹽水中時(shí)會(huì)導(dǎo)致多西他賽析出運(yùn)一問(wèn)題，同 時(shí)該工藝復(fù)雜，對(duì)長(zhǎng)期穩(wěn)定性也未作考察。專利文獻(xiàn)3公開了一種多西他賽凍干微乳及其制 備方法，原料配比按重量百分比計(jì)包括:多西他賽0.05-5份，油相0.1-40份，表面活性劑5-30份，助表面活性劑0-40份，親水相5-85份，助溶劑0-15份，抗氧化劑0-5份，凍干保護(hù)劑1-40份，其中，表面活性劑為聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油醋、聚氧乙締藍(lán)麻油、聚氧乙締氨化 藍(lán)麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇-12-徑基硬脂酸醋、聚乙二醇硬脂酸醋15和山梨醇酢單油酸醋 中的一種或多種，然而運(yùn)些表面活性劑在臨床應(yīng)用上存在安全隱患，如過(guò)敏反應(yīng)、刺激性 等。
[0010] 另外，雖然作為其他的新技術(shù)例如納米技術(shù)、脂質(zhì)體技術(shù)、微球技術(shù)等已嘗試用于 多西他賽增溶的研究，并從一定程度上改善了現(xiàn)有多西他賽制劑的若干不足，但是運(yùn)些新 制劑仍然存在各自的缺陷：例如脂質(zhì)體制劑包封率低、易泄漏、穩(wěn)定性差;微球制劑存在載 藥量有限、穩(wěn)定性差、難W耐受熱壓滅菌等諸多問(wèn)題等。運(yùn)些難W克服的缺陷嚴(yán)重阻礙了多 西他賽新型制劑的產(chǎn)業(yè)化發(fā)展和臨床實(shí)際應(yīng)用。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [0012]專利文獻(xiàn)
[0013] 專利文獻(xiàn) 1:CN101584659B
[0014] 專利文獻(xiàn) 2:CN101862319B
[0015] 專利文獻(xiàn) 3:CN103301061A

【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明所要解決的課題
[0017] 如上所述，現(xiàn)有多西他賽制劑存在下述問(wèn)題：因存在稀釋步驟而對(duì)臨床使用帶來(lái) 極大的不便，且增加了制劑污染的風(fēng)險(xiǎn)；因使用吐溫-80等表面活性劑來(lái)溶解藥物，所W存 在導(dǎo)致嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)和外周神經(jīng)病變的可能性；因采用較高濃度的乙醇溶液作為稀釋 劑，因而在注射給藥時(shí)對(duì)血管產(chǎn)生較大的刺激性，W及可能會(huì)引起酒精中毒;需稀釋的多西 他賽注射液在稀釋后的保存時(shí)間短，運(yùn)對(duì)臨床使用帶來(lái)不便，且還會(huì)造成藥物的浪費(fèi)；W及 現(xiàn)有的多西他賽制劑例如脂質(zhì)體注射劑等的穩(wěn)定性差，容易出現(xiàn)包封率低、易泄漏、藥物析 出等情況，例如微球制劑等的載藥量有限、穩(wěn)定性差、難W耐受熱壓滅菌等，因此無(wú)法產(chǎn)業(yè) 化生產(chǎn)。
[0018] 本發(fā)明的發(fā)明人等為了克服上述現(xiàn)有多西他賽制劑的不足而進(jìn)行了深入的研究。 具體來(lái)說(shuō)，注射用微乳和注射用凍干微乳為脂肪乳劑，其安全性好，對(duì)靜脈無(wú)刺激性，粒徑 小且分布均勻，乳化后所形成的脂肪微粒與天然乳糜微粒極其相似，容易被人體吸收利用， 穩(wěn)定性好，具有一定的祀向性等優(yōu)點(diǎn)，由此，載藥注射用微乳和注射用凍干微乳作為一種新 型的藥物體內(nèi)傳遞載體，應(yīng)運(yùn)而生。對(duì)于注射用微乳來(lái)說(shuō)，將藥物包裹于作為內(nèi)相的油相或 油相與水相的界面層中，包封率高，可提高藥物穩(wěn)定性并降低藥物刺激性和毒性;能夠耐受 終端高壓蒸汽滅菌，保證了制劑的安全性;且載藥量高，可確保了藥物的療效。注射用微乳 和注射用凍干微乳是脂溶性藥物的良好載體，而多西他賽水溶性較差，注射用微乳和注射 用凍干微乳正是發(fā)揮多西他賽抗癌效果的最佳載體。
[0019] 進(jìn)而，本發(fā)明的發(fā)明人經(jīng)反復(fù)深入的研究后發(fā)現(xiàn)，通過(guò)采用特定的組成成分，從而 能夠提供下述的注射用多西他賽組合物，其載藥量高、脂質(zhì)濃度低、穩(wěn)定性好(例如粒徑較 小且分布窄、不易分層、包封率高、可耐受高壓滅菌等）。另外，在本發(fā)明的注射用多西他賽 組合物中，無(wú)需利用稀釋劑進(jìn)行稀釋，因此可減少對(duì)制劑造成污染的機(jī)會(huì)。而且，在本發(fā)明 的注射用多西他賽組合物中，并未使用吐溫-80運(yùn)樣的表面活性劑，因此可避免導(dǎo)致嚴(yán)重的 過(guò)敏反應(yīng)和外周神經(jīng)病變的可能性，提高了患者的順應(yīng)性。再者，在本發(fā)明中，雖然在制備 過(guò)程中采用了無(wú)水乙醇，但是在最終制劑中會(huì)在真空條件下將無(wú)水乙醇揮去，因此，還能夠 避免因乙醇溶液作為稀釋劑而在注射給藥時(shí)對(duì)血管產(chǎn)生較大的刺激性W及發(fā)生酒精中毒 的情況。進(jìn)而，本發(fā)明的注射用多西他賽組合物易于產(chǎn)業(yè)化。至此，完成了本發(fā)明。另外，本 發(fā)明還提供上述注射用多西他賽組合物的制備方法。
[0020]用于解決課題的手段
[0021 ] [ 1 ] -種注射用多西他賽組合物，其特征在于，
[0022] 包含多西他賽、注射用油、乳化劑、和穩(wěn)定劑，
[0023] 所述注射用油為選自大豆油、橄攬油、慧仁油、中鏈甘油S醋、W及維生素 E及其衍 生物中的至少一種，
[0024] 所述的乳化劑為選自蛋黃卵憐脂、大豆憐脂和合成憐脂中的至少一種、W及氨基 酸。
[0025] [2]根據(jù)上述[1]所述的注射用多西他賽組合物，其特征在于，
[00%]所述注射用油至少含有維生素 E及其衍生物中的至少一種。
[0027] [3]根據(jù)上述[1]或[2]所述的注射用多西他賽組合物，其特征在于，
[0028] 所述氨基酸為選自組氨酸、谷氨酸、精氨酸、賴氨酸、鄉(xiāng)氨酸和亮氨酸中的至少一 種。
[0029] [4]根據(jù)上述[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的注射用多西他賽組合物，其特征在于，為注 射用多西他賽微乳，其中，按重量百分比計(jì)，含有下述成分： 多西他賽 CU~0.8%、 注射用油 2~12〇瓜
[0030] 乳化荊 1~8%、 穩(wěn)定齊I] 5~25%、 其余為注射捕氷。
[0031] [5]根據(jù)上述[4]所述的注射用多西他賽組合物，其特征在于，按重量百分比計(jì)，含 有下述成分： 多西他賽 0.2~0.6%、 注射巧油 3~10%、
[003^ 乳化濟(jì)1 2~60瓜 穂矩荊 ]()~20%、 其余為注射廟水。
[0033] [6]根據(jù)上述[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的注射用多西他賽組合物，其特征在于，為注 射用多西他賽凍干微乳，其中，按重量百分比計(jì)，含有下述成分： 多賴他賽 1~3%、 途射用袖 1.2~40絲、
[0034] 乳化韻 8~'25〇/〇、 穩(wěn)定荊 35~75%。
[0035] [7]根據(jù)上述[6]所述的注射用多西他賽組合物，其特征在于，按重量百分比計(jì)，含 有下述成分： 多西化賽 '1.5~12%、 注射用油 ]5-、-35%、
[0036] 竄L化劑 10~22%:、 穂定荊 40~70%。
[0037] [引根據(jù)上述[1]~[7]中任一項(xiàng)所述的注射用多西他賽組合物，其特征在于，