氨溴索沙丁胺醇微丸的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種氨漠索沙下胺醇微丸及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 呼吸系統(tǒng)疾病是一種常見病、多發(fā)病，主要病變在氣管、支氣管、肺部及胸腔，病變 輕者多咳嗽、胸痛、呼吸受影響，重者呼吸困難、缺氧，甚至呼吸衰竭而致死。在城市的死亡 率占第3位，而在農(nóng)村則占首位。更應(yīng)重視的是，由于大氣污染、吸煙、人口老齡化及其他因 素，使國內(nèi)外的慢性阻塞性肺病(簡稱慢阻肺，包括慢性支氣管炎、肺氣腫、肺屯、病）、支氣管 哮喘、肺癌、肺部彌散性間質(zhì)纖維化，W及肺部感染等疾病的發(fā)病率、死亡率有增無減。
[0003] 根據(jù)2006年全國部分城市及農(nóng)村前十位主要疾病死亡原因的統(tǒng)計(jì)數(shù)，呼吸系統(tǒng)疾 病(不包括肺癌)在城市的死亡病因中占第四位（13.1%)，在農(nóng)村占第Ξ位（16.4%)。由于 大氣污染、吸煙、工業(yè)經(jīng)濟(jì)發(fā)展導(dǎo)致的理化因子、生物因子吸人W及人口年齡老化等因素， 使近年來呼吸系統(tǒng)疾病如肺癌、支氣管哮喘的發(fā)病率明顯增加，慢性阻塞性肺疾病居高不 下(40歲W上人群中超過8%)。肺結(jié)核發(fā)病率雖有所控制，但近年又有增高趨勢。肺血栓栓 塞癥已經(jīng)構(gòu)成了重要的醫(yī)療保健問題，肺動(dòng)脈高壓近年來也日益受到關(guān)注。肺部彌漫性間 質(zhì)纖維化及免疫低下性肺部感染等疾病發(fā)病率日漸增多。艾滋病的主要死亡原因?yàn)榉尾扛?染，特別是卡氏肺囊蟲肺炎。從2002年底W來，在我國及世界范圍內(nèi)暴發(fā)的傳染性非典型肺 炎(嚴(yán)重急性呼吸綜合征，SARS)疫情，由于多發(fā)生于中青年，其傳染性強(qiáng)，病死率高，又缺乏 針對性的藥物，因而引起了群眾的恐慌，同時(shí)給國民經(jīng)濟(jì)造成巨大損失。目前在多個(gè)國家出 現(xiàn)的人禽流感病死率超過60%。而禽流感病毒侵人體內(nèi)主要的祀器官也是肺。運(yùn)正說明呼 吸系統(tǒng)疾病對我國人民健康危害仍是很大的，其防治任務(wù)艱巨。
[0004] 鹽酸氨漠索(Ambroxol Hy化ochloride)又稱鹽酸漠環(huán)己胺醇，化學(xué)名為反式-4-[(2-氨基3,5-二漠芐基)氨基]環(huán)已醇鹽酸鹽，它是桂疲藥漠己新的活性代謝物(N-去甲基， 環(huán)己基對位引入反式徑基），毒性低于漠己新，而活性高于漠己新。鹽酸氨漠索是由德國勃 林格殷格翰公司研發(fā)的黏液溶解劑，該藥于20世紀(jì)80年代初首先在德國上市，隨后在法國、 意大利、日本、西班牙等許多國家相繼上市，是新一代黏疲溶解劑，可W改善排疲，并具有促 進(jìn)肺表面活性物質(zhì)和氣道分泌及纖毛運(yùn)動(dòng)的作用。鹽酸氨漠索在臨床上可W調(diào)節(jié)黏液與黏 漿分泌，活化纖毛擺動(dòng)，易于稀釋疲液，強(qiáng)化黏液向外運(yùn)輸，易于排出，它也可W促進(jìn)肺表面 活性物質(zhì)合成，W維持肺泡張力，保證肺部功能指標(biāo);促進(jìn)抗生素向組織滲透，W提高濃度， 增強(qiáng)殺菌作用;抗氧化，減少炎性介質(zhì)釋放，W減輕炎癥反應(yīng);與支氣管解疫物質(zhì)協(xié)同，W提 高解疫藥物的療效。因此，該藥在臨床上可W廣泛用于伴有呼吸道異常分泌的急慢性呼吸 道疾患，特別是慢性支氣管炎的桂疲治療，新生兒呼吸窘迫癥W及肺部手術(shù)的輔助治療，具 有毒性低、療效確切、并能與抗生素并用產(chǎn)生良好的協(xié)同效果等優(yōu)點(diǎn)，為最常用的桂疲藥之 一。近幾年在我國主要城市的重點(diǎn)醫(yī)院用藥排名中，它一直居前。
[0005] 硫酸沙下胺醇（Sa化utamol Sulfate)又名舒喘靈，其主要成分是沙下胺醇，化學(xué) 名為1-(4-?基-3-徑甲基苯基)-2-(叔下胺基）乙醇，是一種高選擇性的激動(dòng)支氣管平滑肌 的β-腎上腺受體興奮劑，使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌疫李。對支氣管擴(kuò)張 作用較強(qiáng)，而對屯、臟的m-受體作用較弱，是目前較安全、最常用的平喘藥。適用于防治支氣 管哮喘，喘息性支氣管炎與肺氣腫病人的支氣管疫李，緩解因支氣管哮喘、慢性支氣管炎和 肺氣腫等氣道阻塞性疾病引起的呼吸困難等癥狀，其優(yōu)點(diǎn)是起效快，可迅速改善病人癥狀， 解疫、平喘、桂疲，缺點(diǎn)是作用不持久，僅僅起到緩解病人哮喘癥狀的作用;較長時(shí)間應(yīng)用可 導(dǎo)致β-受體向下調(diào)節(jié)，使患者出現(xiàn)對β受體激動(dòng)劑失敏，甚至對哮喘治療無效的耐藥現(xiàn)象。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在含有鹽酸氨漠索和硫酸沙下胺醇的溶液劑和顆粒劑等劑型， 但是未見微丸的報(bào)道。
[0007] 此外，硫酸沙下胺醇和鹽酸氨漠索為活性成分在同一個(gè)最小制劑單位中，長期保 存時(shí)，由于各成分間可能發(fā)生化學(xué)配伍變化，容易產(chǎn)生副產(chǎn)物，因此會(huì)降低效果或增加副作 用，產(chǎn)品穩(wěn)定性不夠理想。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 考慮到鹽酸氨漠索和硫酸沙下胺醇的協(xié)同作用，本發(fā)明的目的即是提供一種安全 有效，質(zhì)量穩(wěn)定，患者適應(yīng)性強(qiáng)，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng) 疾病的氨漠索沙下胺醇微丸。
[0009] 在研究中，我們意外發(fā)現(xiàn)，在制劑的制備時(shí)適量地加入的泊洛沙姆188、葡甲胺和 甘露醇，能夠顯著提高制劑中鹽酸氨漠索和硫酸沙下胺醇的穩(wěn)定性和生物利用度，對于藥 品的臨床使用具有重要意義。
[0010] 本發(fā)明解決該技術(shù)問題的技術(shù)方案是：
[0011] -種氨漠索沙下胺醇微丸，由下列重量的組分制成：
[001^ 硫酸沙下胺醇：8-10g;
[0013] 鹽酸氨漠索：15-20g;
[0014] 泊洛沙姆 188:8-10g;
[001引葡甲胺：6-8g;
[0016] 甘露醇：2-4g;
[0017] 填充劑:200-400g;
[001引崩解劑：l0-20g;
[0019]粘合劑:適量。
[0020] 優(yōu)選處方為：
[0021] 硫酸沙下胺醇：l〇g;
[0022] 鹽酸氨漠索:20g;
[0023] 泊洛沙姆 188:8g;
[0024] 葡甲胺:始；
[0025]甘露醇:4g;
[0026] 填充劑:400g;
[0027] 崩解劑:20g;
[002引粘合劑:適量。
[0029]所述的填充劑選自淀粉、乳糖、糊精、可壓性淀粉和糖粉中的一種或幾種。
[0030] 所述的崩解劑選自簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)簇甲基 纖維素鋼和海藻酸鋼中的一種或幾種。
[0031] 所述的粘合劑選自淀粉、預(yù)膠化淀粉、徑丙纖維素、徑丙甲纖維素和聚維酬中的一 種或幾種。
[0032] 其制備方法為：
[0033] 1)稱取處方量的原輔料，分別過80-120目篩備用；
[0034] 2)取過篩后的粘合劑加入蒸饋水，制成粘合劑溶液；
[0035] 3)將過篩后的硫酸沙下胺醇、鹽酸氨漠索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、填充劑 和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；
[0036] 4)采用擠出滾圓技術(shù)制備成微丸，50-70°C下干燥20-40min，過篩、包裝即得。
[0037] 即得。
[0038] 優(yōu)選的制備方法為：
[0039] 1)稱取處方量的原輔料，分別過100目篩備用；
[0040] 2)取過篩后的粘合劑加入蒸饋水，制成粘合劑溶液；
[0041] 3)將過篩后的硫酸沙下胺醇、鹽酸氨漠索、泊洛沙姆188、葡甲胺、甘露醇、填充劑 和崩解劑按等量遞增法混合均勻，加入上述粘合劑溶液制成軟材；
[0042] 4)采用擠出滾圓技術(shù)制備成微丸，60°C下干燥30min，過篩、包裝即得。
[0043] 本發(fā)明的有益效果是所述氨漠索沙下胺醇微丸的活性成分含量顯著增加;穩(wěn)定性 大幅提高；因此質(zhì)量穩(wěn)定，效果顯著，可有效治療急慢性支氣管炎和哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病。
【具體實(shí)施方式】
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