局部銅離子治療物的制作方法
【專利說(shuō)明】局部銅離子治療物
[0001] 發(fā)明背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明大體上涉及含銅離子局部治療物和使用含銅離子局部治療物在身體的各 種解剖區(qū)治療身體病況的方法。更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及使用含銅離子局部治療物治療影 響口腔、呼吸和/或耳部區(qū)域的身體病況。
[0003] 相關(guān)摶術(shù)的簡(jiǎn)要說(shuō)明：
[0004] 許多各種異常的身體病況由有害病原體或微生物引起，其實(shí)例包括細(xì)菌、真菌和 病毒。出現(xiàn)在女性生殖器區(qū)或影響女性生殖器區(qū)的異常身體病況通常影響陰道并且通常被 稱為"陰道炎"。術(shù)語(yǔ)"陰道炎"包括由細(xì)菌、真菌和/或病毒引起的陰道感染和/或炎癥。 陰道炎可以延伸到女性外生殖器區(qū)，即外陰，在這種情況下，其通常被稱為"外陰陰道炎"。 另外，影響女性殖器區(qū)的部分或者全部，即陰道、外陰和/或周圍的解剖區(qū)的細(xì)菌、真菌和 病毒病況也可能會(huì)影響直腸（肛門(mén)）區(qū)的全部或部分，即直腸（肛管）和周圍解剖區(qū)。在 男性中，細(xì)菌、真菌和/或病毒起源的感染和/或炎癥可能影響直腸區(qū)的所有或部分以及生 殖器區(qū)的所有或部分，即陰莖、陰囊和周圍解剖區(qū)。
[0005] 細(xì)菌起源的陰道炎通常稱為"細(xì)菌性陰道病"。許多不同的細(xì)菌導(dǎo)致細(xì)菌性陰道病 以及這些細(xì)菌中的一些是男性和女性的性傳播疾病的原因。影響陰道和周圍解剖區(qū)的性傳 播細(xì)菌性疾病的實(shí)例是淋病和衣原體，其出現(xiàn)在廣泛基礎(chǔ)上的一般人群中。據(jù)疾病控制和 預(yù)防中心（CDC)估計(jì)，僅在美國(guó)每年就有70多萬(wàn)人獲得新的淋病感染。據(jù)CDC，在美國(guó)僅 在2010年就記錄了超過(guò)130萬(wàn)衣原體感染。此外，還有大量的未確診、未經(jīng)治療或未報(bào)告 的淋病和衣原體感染，因?yàn)檫@些疾病可能無(wú)癥狀或只有很輕微的癥狀。通常情況下，淋病和 衣原體一起出現(xiàn)。淋病和衣原體也可能會(huì)出現(xiàn)在男性和女性的口腔、咽喉和直腸（肛門(mén)） 中。如果不進(jìn)行治療，淋病和衣原體可擴(kuò)散到子宮和/或輸卵管并可能導(dǎo)致盆腔炎（PID)、 不育、異位妊娠、慢性骨盆疼痛和感染人類免疫缺陷病毒（HIV)的風(fēng)險(xiǎn)增加。未經(jīng)治療的淋 病也可能會(huì)影響血液、關(guān)節(jié)和心臟瓣膜。淋病和衣原體的通常的治療方法是適當(dāng)?shù)目股兀?但歷史已經(jīng)證明，隨著時(shí)間的推移許多細(xì)菌性疾病會(huì)發(fā)展對(duì)抗生素的耐藥性。事實(shí)上，根據(jù) ⑶C，先前用于治療淋病的許多抗生素已經(jīng)失去了它們的效力，并且目前還只有一個(gè)剩余的 藥物，即可注射的抗生素頭孢曲松，證明有效地用于治療淋病。醫(yī)學(xué)界高度關(guān)注的是淋病開(kāi) 始耐這最后剩下的藥只是時(shí)間早晚的問(wèn)題。其他類型的病原體和微生物，如細(xì)菌鏈球菌和 葡萄球菌和寄生原蟲(chóng)滴蟲(chóng)，也可能會(huì)影響陰道和周圍解剖區(qū)，從而導(dǎo)致異常生物學(xué)病況。對(duì) 于淋病，葡萄球菌感染特別成問(wèn)題，因?yàn)榧?xì)菌的某些菌株已變得抗生素抗性。陰道感染可能 蔓延到子宮，造成PID，其往往是具有可能有害和永久的并發(fā)癥的非常痛苦和嚴(yán)重的病況。
[0006] 除了易受由細(xì)菌引起的異常的身體病況的影響，陰道和周圍解剖區(qū)很容易受到由 病毒和真菌引起的各種異常的身體病況的影響。出現(xiàn)在陰道和周圍解剖區(qū)或影響陰道和周 圍解剖區(qū)的病毒性疾病包括皰疹（I和II型），人乳頭狀瘤病毒（HPV)和HIV，所有這一切 都是性傳播的。皰疹、HPV和HIV也可在口腔、皮膚和直腸（肛門(mén)）區(qū)發(fā)現(xiàn)。出現(xiàn)在陰道或 影響陰道的真菌疾病包括酵母菌感染，特別是念珠菌和鵝口瘡。真菌也導(dǎo)致身體的其他部 位的異常生物學(xué)病況，例如口腔（鵝口瘡）、腳、皮膚和指甲。還不能治愈皰疹和艾滋病。抗 病毒藥物可用于緩解皰疹癥狀并抑制皰疹病毒，使得活性感染復(fù)發(fā)得較不頻繁并且持續(xù)時(shí) 間較短，但這些藥物都與顯著的副作用有關(guān)。通常用局部藥物、口服藥物和/或手術(shù)去除疣 治療HPV的感染。HPV感染的并發(fā)癥包括宮頸、直腸和外陰癌風(fēng)險(xiǎn)增加。將HIV可用的治療 方案設(shè)計(jì)成抑制病毒和提升免疫系統(tǒng)，希望避免機(jī)會(huì)性感染和延遲或預(yù)防全面的獲得性免 疫缺陷綜合征（AIDS)的發(fā)病。近年來(lái)，人們希望稱為PRO2000的陰道殺菌劑凝膠在性交 前不久使用時(shí)將有效地減少HIV感染，但遺憾的是該化合物據(jù)發(fā)現(xiàn)在大規(guī)模的臨床試驗(yàn)中 無(wú)效。局部和口服藥物可用于治療酵母和其它真菌感染，但效力有限，從而使得真菌感染常 常沒(méi)有根除，所以再次發(fā)生。由細(xì)菌、病毒和真菌引起的影響女性生殖器和/或直腸區(qū)的絕 大多數(shù)的異常的身體病況也影響男性生殖器和/或直腸區(qū)。
[0007] 除了由有害的病原體或微生物引起的病況，痔瘡是影響男性和女性的直腸（肛 門(mén)）的另一種不正常的身體病況，并可能導(dǎo)致直腸疼痛、腫脹、不適和/或瘙癢。痔瘡的常 規(guī)治療包括局部藥物治療和手術(shù)治療。除了有害的微生物和病原體，精子是性交后出現(xiàn)在 陰道中的微生物。眾多的殺精避孕化合物可用于引入陰道內(nèi)。通常，這些必須在性交前不 久引入陰道內(nèi)，因此常常不方便。當(dāng)性交發(fā)生而不避孕并且擔(dān)心意外懷孕時(shí)，有時(shí)開(kāi)具被稱 為"事后避孕藥"或"緊急避孕藥"的藥物以防止懷孕，但這些藥物不是100%有效，并可能 有不良的副作用。
[0008] 細(xì)菌、病毒和真菌起源的異常身體病況通常發(fā)生在身體的皮膚區(qū)中，即皮膚和指 甲。皮膚和軟組織是各種細(xì)菌引起的感染的常見(jiàn)部位，所述細(xì)菌包括葡萄球菌、腸桿菌、假 單胞菌和鏈球菌。通常情況下，感染在皮膚上的切割、劃傷、擦傷、燙傷、分裂、煮沸、丘疹、水 泡、昆蟲(chóng)叮咬或其他傷口或創(chuàng)傷部位處發(fā)展，其損害或破壞皮膚或?yàn)榧?xì)菌和/或其他有害 生物體提供進(jìn)入點(diǎn)。
[0009] 如皰疹、帶狀皰疹和HPV的病毒也是皮膚上的異常的身體病況的原因。特別是，皰 疹導(dǎo)致唇皰疹（單純性皰疹）、帶狀皰疹引起痛苦爆發(fā)和HPV引起皮膚上的疣。其他生物 體也對(duì)皮膚造成疣。皮膚易受各種真菌病況的影響，如"腳氣"，這通常發(fā)生在腳和皮疹如 癬上。指甲感染，尤其是腳趾甲的真菌感染，也是一個(gè)常見(jiàn)和頑固的問(wèn)題。皮膚進(jìn)一步易受 老化、環(huán)境因素和各種外部和內(nèi)部原因引起的各種身體病況的影響，這樣的病況包括太陽(yáng)/ 風(fēng)傷、皮膚干燥、老年斑、色素沉著、疤痕、水泡、膿瘡、囊腫、丘疹、割傷、擦傷、燙傷、擦傷、碎 片、昆蟲(chóng)叮咬、動(dòng)物咬傷和抓傷、潰瘍、表現(xiàn)為皺紋和松弛的皮膚的彈性和膠原蛋白的損失、 痤瘡、和許多類型的皮疹、如麻疹、水痘、濕疹、牛皮癬、膿皰病和酒渣鼻，由于各種潛在的外 部和內(nèi)部原因。各種局部和口服處方藥和非處方藥和產(chǎn)品可用于治療上述的皮膚病。皮膚 也是細(xì)菌、病毒和真菌的載體，取決于皮膚如何經(jīng)常與過(guò)多的病原體和微生物接觸。因此， 許多的產(chǎn)品，如手和身體消毒洗劑和擦拭物市售用于減少皮膚上的細(xì)菌。
[0010] 由于上述病原體和微生物，身體的口腔-呼吸-耳部區(qū)，即嘴、咽喉、鼻、鼻竇和耳 朵也是異常的身體病況的常見(jiàn)部位。此外，各種過(guò)敏引起影響人體的口腔-呼吸-耳部區(qū)， 特別是咽喉、鼻腔和鼻竇的不希望的身體病況。哮喘是導(dǎo)致不良病況的氣道慢性炎性疾病。 細(xì)菌、病毒、真菌、過(guò)敏和/或哮喘導(dǎo)致出現(xiàn)在身體的口腔-呼吸-耳部區(qū)的許多不想要的 癥狀，包括喉嚨痛、扁桃體炎、感冒、支氣管炎、竇炎、鼻竇炎、氣喘、耳部感染、耳痛、耳壓、唇 皰疹、口腔潰瘍、口瘡、咳嗽、聲音嘶啞或喉炎、鼻塞、流涕、打噴嚏、牙齦腫痛、牙周疾病，齲 齒和口臭（口腔異味）。大量的處方藥和非處方藥市售用于治療口腔-呼吸-耳部病況。 [0011] 用于治療上述多種身體病況的處方藥，甚至許多的非處方藥或產(chǎn)品有許多缺點(diǎn)， 包括不期望的或潛在有害的副作用，藥物過(guò)量或不當(dāng)使用事件中的高傷害風(fēng)險(xiǎn)，成本高，效 果有限，需要密切的醫(yī)療監(jiān)測(cè)和不便。此外，當(dāng)前沒(méi)有單種化合物或產(chǎn)品來(lái)治療影響包括陰 道、直腸（肛門(mén)）和周圍解剖區(qū)的生殖器-直腸區(qū)，包括嘴、咽喉、氣管、鼻、竇和耳朵的口 腔-呼吸-耳部區(qū)，和包括皮膚和指甲的皮膚區(qū)的廣泛身體病況，更不用說(shuō)安全、具有成本 效益、容易和方便地使用并且能夠根據(jù)預(yù)期的解剖區(qū)或使用區(qū)以不同的形式體現(xiàn)的非藥品 局部治療物。
[0012] 先前已證實(shí)，銅具有能夠殺死、中和和預(yù)防人類病原體生長(zhǎng)的屬性。已知的是， 被認(rèn)定為人類病原體的許多細(xì)菌不能在銅金屬的表面上存活。Fuller等的美國(guó)專利第 8135466B2號(hào)公開(kāi)了一種關(guān)節(jié)假體，該關(guān)節(jié)假體的植入主體具有含抗菌金屬的外表面，其 中所述抗菌金屬可以是銅。McClure，Jr.等的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US2012/0071807A1和 US2012/0089068A1公開(kāi)了含有金屬基抗菌劑的傷口敷料，其中所述金屬基抗菌劑可以是 銀離子和銅離子的混合物。于2008年6月13日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)系列號(hào)12/157823 (已 放棄），于2011年10月12日提交的序列號(hào)13/317230,和于2012年5月4日提交的序列 號(hào)13/464005中的申請(qǐng)人已經(jīng)提出一種裝置，該裝置具有銅金屬的外表面用于插入陰道治 療異常生物病況，其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用并入本文。
[0013] 已經(jīng)提出了含有銅或其合金的顆粒的局部物質(zhì)用于健康支持使用。由Purist Colloids公司出售的稱為"MesoCopper_?"的產(chǎn)品是含有銅的納米顆粒用于在皮膚上使 用以減少細(xì)紋和皺紋外觀的膠體銅溶液。該產(chǎn)品的另一個(gè)版本作為可吸收的礦物質(zhì)補(bǔ)充劑 出售。用于在皮膚上使用的銅肽也可商購(gòu)，而且它們需要肽，即蛋白質(zhì)的小片段，其對(duì)它們 所結(jié)合的銅具有非常緊密的親和力。Morariu的美國(guó)專利號(hào)7776915B2公開(kāi)了一種局部用 組合物，其含有至少硫辛酸、肉毒堿和肌肽，其中所述肌肽可螯合鋅或銅離子。局部組合物 的預(yù)期用途是改善老化皮膚的外觀。Eagleson等人的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US2008/0195033 A1公開(kāi)了使用金屬物質(zhì)來(lái)治療身體中的疾病。金屬物質(zhì)主要是膠體懸浮物并且輸送物質(zhì)到 身體可能需要使用電力。在本發(fā)明之前，還沒(méi)有認(rèn)識(shí)到提供一種含有銅離子的簡(jiǎn)單溶液用 作局部治療物以直接施用到解剖組織來(lái)治療身體病況和/或用于與各種載體聯(lián)合施用，包 括霜?jiǎng)?、凝膠劑、洗劑、泡沫劑、糊劑、其他溶液、栓劑、棉塞、身體擦拭物、傷口敷料、皮膚貼 片和縫合材料以形成局部治療，其中所述載體根據(jù)解剖區(qū)或身體上使用的區(qū)域促進(jìn)遞送銅 離子以接觸解剖組織。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 本發(fā)明的一個(gè)方面涉及銅離子治療物和用于治療影響口腔的病況的方法，其中， 所述銅離子治療物為由牙膏基質(zhì)材料和與牙膏基質(zhì)材料混合的含銅離子的溶液組成的銅 離子牙膏。所述含銅離子溶液由生物相容性溶液和包含在所述生物相容性溶液中的銅離子 組成。當(dāng)所述銅離子牙膏用于刷牙時(shí)，銅離子接觸牙齒并與口腔內(nèi)的唾液混合，從而提供治 療效應(yīng)。使用銅離子牙膏進(jìn)行的治療方法對(duì)于治療包括口臭、牙齦腫痛、牙齦紅腫、牙齦感 染、牙周病和齲齒中的一種或多種的病況特別有益，帶來(lái)局部和全身治療效應(yīng)。本發(fā)明的另 一方面涉及銅離子治療物和用于治療影響口腔的病況的方法，其中，所述銅離子治療物是 由漱口劑基質(zhì)溶液和與所述漱口劑基質(zhì)溶液混合的含銅離子的溶液組成的銅離子漱口劑。 在使用銅離子漱口劑以含漱或清洗口腔所進(jìn)行的治療方法中，銅離子提供了類似于由銅離 子牙膏所提供的治療效應(yīng)。
[0015] 本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)將含銅離子溶液噴灑在口腔內(nèi)，使得銅離子接觸口腔 內(nèi)的解剖組織并提供局部和全身治療效應(yīng)來(lái)治療影響口腔的病況。取決于要治療的病況 或多種病況，所述含銅離子的溶液可噴灑進(jìn)喉呢里，噴灑在口瘡（acankersore)，口腔瘡 (mouthsore)或口腔潰瘍（mouthulcer)上，噴灑在疼痛的、發(fā)炎的或感染的牙銀區(qū)域，噴 灑在舌頭上和/或在面頰內(nèi)。所述含銅離子溶液也可通過(guò)用所述溶液擦抹口腔區(qū)域而遞 送至所述區(qū)域。通過(guò)將含銅離子溶液噴灑在口腔內(nèi)治療的病況可包括感冒、咽喉痛、支氣管 炎、咳嗽、口瘡、口腔瘡、口腔潰瘍、過(guò)敏癥、扁桃體炎、牙周病、嘶啞、喉炎、口臭、鏈球菌、葡 萄球菌、毛滴蟲(chóng)、真菌疾病、鵝口瘡、皰疹（I和II)、HIV、HPV、衣原體、淋病、牙齦腫痛、牙齦 感染和牙齦發(fā)炎。
[0016] 本發(fā)明的又一個(gè)方面提供了通過(guò)將含銅離子溶液遞送至鼻孔來(lái)治療影響身體的 呼吸區(qū)域的病況的方法。所述含銅離子溶液可通過(guò)噴霧劑、滴劑或通過(guò)用所述含銅離子溶 液擦抹而遞送至鼻孔。所述方法可用于治療影響呼吸區(qū)域的病況，包括感冒、鼻塞、流鼻涕、 流鼻水、過(guò)敏癥、哮喘、氣喘、竇炎、鼻竇炎、竇壓力和打噴嚏中的一種或多種。
[0017] 本發(fā)明的另一方面涉及通過(guò)將含銅離子溶液遞送進(jìn)單耳或雙耳的耳道內(nèi)來(lái)治療 影響耳部區(qū)域的病況。所述含銅離子溶液可以噴霧劑或滴劑的形式或通過(guò)用所述含銅離子 溶液擦抹而遞送至耳道。所述方法對(duì)于治療包括耳痛、耳部感染、耳悶和耳壓力中的一種或