一種頭孢噻呋晶體混懸注射液及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種頭孢類藥物注射液及其制備方法，特別是指一種頭孢噻呋晶體混 懸注射液及其制備方法，屬于動(dòng)物醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 頭孢噻呋，化學(xué)名（6R，7R)-7-[2-(2-氨基噻唑-4-基）（甲氧基亞胺基）乙酰胺 基]-3- [ (2-呋喃基羰基）硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4. 2. 0]辛-2-烯-2-甲 酸，第三代半合成動(dòng)物專用頭孢菌素。頭孢噻咲（ceftiofur)是Bernard Labeeuw等人于 1984年首先合成，其結(jié)構(gòu)中具有內(nèi)酰胺環(huán)和呋喃鏈，對(duì)革蘭氏陽性菌、陰性菌均有較強(qiáng)的殺 滅作用，進(jìn)入體內(nèi)后呋喃鏈?zhǔn)紫缺唤到獾?，產(chǎn)生代謝產(chǎn)物一一去呋喃頭孢噻呋，由于內(nèi)酰胺 環(huán)完整，仍具有強(qiáng)烈殺菌作用。
[0003] 根據(jù)《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編2006-2011年》，頭孢噻呋主要有頭孢噻呋鈉凍干粉針 劑、鹽酸頭孢噻呋等劑型，這些劑型的缺點(diǎn)是作用時(shí)間短，其用藥方法每天注射一次，連用 3~5天，這種頻繁注射給藥造成的養(yǎng)殖場(chǎng)人力財(cái)力浪費(fèi)，同時(shí)會(huì)引起動(dòng)物的應(yīng)激反應(yīng)。結(jié) 晶性頭孢噻呋游離酸是頭孢噻呋的結(jié)晶型化合物，不溶于水，熱分解溫度為212°C，比鹽酸 鹽（187°C )高，pH值為7時(shí)的溶解度為8mg/ml，比鹽酸鹽（100mg/ml)低，結(jié)晶性頭孢噻呋 游離酸做成混懸注射液，由于藥物穩(wěn)定性高，溶解速度慢，體內(nèi)釋放時(shí)間長(zhǎng)，具有長(zhǎng)效的特 點(diǎn)（CN1055090)。
[0004] 結(jié)晶性頭孢噻呋游離酸注射液有從碩騰公司進(jìn)口的易速達(dá)（excel)，該藥物 作用時(shí)間比頭孢噻酚鈉凍干粉針和鹽酸頭孢噻呋混懸液長(zhǎng)。根據(jù)《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編 2006-2011年》頭孢噻呋晶體注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，易速達(dá)為頭孢噻呋晶體與中鏈甘油三酯 (Miglyol 182)等制成的無菌混懸液，該藥品存在注射部位局部腫脹等不良反應(yīng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的就是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種低不良反應(yīng)、給藥方便的頭孢 噻呋晶體混懸注射液。
[0006] 一種頭孢噻呋晶體混懸注射液包括以下組分：
[0007] 頭孢噻呋晶體含量為10% -20% (W/V);
[0008] 注射附加劑包含聚維酮、聚乙二醇，聚維酮含量為2~10% (W/V)，聚乙二醇含量 為 10 ~50% (V/V);
[0009] 抑菌劑含量為0· 5-2% (V/V);
[0010] 其余為注射用油。
[0011] 所述聚維酮的規(guī)格為K-12和K-17,優(yōu)選K-17。聚維酮增加藥物在體內(nèi)的藥物維 持時(shí)間，降低對(duì)注射部位組織的副作用。
[0012] 所述聚乙二醇為聚乙二醇300和聚乙二醇400,優(yōu)選聚乙二醇400。聚乙二醇可以 增加注射劑溶媒對(duì)藥物的承載力，提高了藥物的混懸附著效果，提高了混懸液的沉降比和 重分散性。
[0013] 所述抑菌劑為三氯叔丁醇、苯甲醇，優(yōu)選苯甲醇。
[0014] 所述注射用油為大豆油、橄欖油、油酸乙酯，優(yōu)選大豆油。
[0015] 本發(fā)明還提供了上述頭孢噻呋晶體混懸注射液的制備方法，包括以下步驟：
[0016] 1)將聚維酮、聚乙二醇加入注射用油中，獲得注射溶媒；
[0017] 2)向步驟1)的注射溶媒加入抑菌劑；
[0018] 3)惰性氣體保護(hù)下，將步驟2)的混合溶劑在135-140°C高溫下滅菌3~5h ;
[0019] 4)惰性氣體保護(hù)下，向混合溶劑中加入頭孢噻呋晶體，通過高速剪切分散機(jī)攪拌 混勻；
[0020] 5)過膠體磨得到頭孢噻呋晶體混懸注射液。
[0021] 所述高速剪切分散機(jī)的工作速度為1200~2000r/min，過高速剪切分散機(jī)的時(shí)間 為 15 ~60min〇
[0022] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：
[0023] 1)本發(fā)明中加入聚維酮，使聚維酮與藥物形成絡(luò)合物，延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，同時(shí)降 低對(duì)注射部位組織的副作用。
[0024] 2)本發(fā)明加入聚乙二醇，能夠增加注射劑溶媒對(duì)藥物的承載力，提高了藥物的混 懸附著效果，提高了混懸液的沉降比和重分散性。
[0025] 3)本發(fā)明的頭孢噻呋晶體混懸注射液具有混合均勻、重分散性好、流動(dòng)性好、沉降 慢等特點(diǎn)，動(dòng)物注射該制劑后消除半衰期長(zhǎng)，。
[0026] 4)本發(fā)明通過高速剪切分散機(jī)和膠體磨處理，對(duì)制備設(shè)備、條件要求低，適合工業(yè) 化大規(guī)模生產(chǎn)，因此其應(yīng)用前景十分廣闊。
【附圖說明】 圖1是豬肌注頭孢噻呋晶體混懸注射液藥時(shí)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 實(shí)施例1
[0028] 10 %的頭孢噻呋晶體混懸注射液配方一：
[0031] 制備方法：
[0032] 1)將聚維酮K-17溶解到聚乙二醇400中，加入大豆油，獲得注射溶媒；
[0033] 2)向步驟1的注射溶媒加入苯甲醇；
[0034] 3)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，將步驟2的混合溶劑在135°C溫度下滅菌5h，放置至室溫備用；
[0035] 4)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，向混合溶劑中加入頭孢噻呋晶體，采用高速剪切分散機(jī)在1200r/ min條件下攪拌30min，混合均勾；
[0036] 5)過膠體磨，得到頭孢噻呋晶體混懸注射液。
[0037] 試驗(yàn)：
[0038] 1)產(chǎn)品質(zhì)量和加速試驗(yàn)
[0039] 根據(jù)《獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)匯編2006-2011年》頭孢噻呋晶體注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和《中國(guó) 獸藥典2010版》附錄標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查產(chǎn)品質(zhì)量和加速試驗(yàn)（溫度40°C ±2°C，相對(duì)濕度75% ± 5 % )，6個(gè)月后的實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：
[0041] 可以看出：該頭孢噻呋晶體混懸注射液符合產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
[0042] 2)生物等效試驗(yàn)
[0043] 將試驗(yàn)用健康大三元雜交豬（30Kg_40Kg/頭）隨機(jī)分成兩組，每組6頭，第一組肌 內(nèi)注射進(jìn)口碩騰公司的易速達(dá)（excel) (100mL:10g)，第二組肌內(nèi)注射上述方法制備得到的 頭孢噻呋晶體混懸注射液。肌內(nèi)注射的給藥方式均為頸部肌內(nèi)一次性注射。給藥前，對(duì)每 只豬進(jìn)行稱重，經(jīng)預(yù)試，根據(jù)藥物在體內(nèi)吸收、分布及消除規(guī)律確定采樣時(shí)間點(diǎn)及肌內(nèi)注射 的間隔時(shí)間，以5mg/kg體重劑量頸部肌內(nèi)注射。由于頭孢噻呋在動(dòng)物體內(nèi)大部分很快代謝 為去呋喃甲酰基頭孢噻呋，所以檢測(cè)血漿樣品中的頭孢噻呋的濃度是通過檢測(cè)其代謝物去 呋喃甲?；^孢噻呋的濃度來計(jì)算。
[0044] 將豬綁定，從前腔靜脈采血，給藥前每只豬分別采集一次空白血樣，給藥后于不同 時(shí)間點(diǎn)分別對(duì)每只豬進(jìn)行采血，其中，給藥動(dòng)物采血時(shí)間點(diǎn)為lh、2h、4h、6h、8h、10h、12h、 24h、48h、72h、96h、120h、144h、168h。每次采血量約5mL，采集完畢后立即移入加有肝素的離 心管中，1500r/min離心15min分離血漿，置于-20°C冰箱保存，待測(cè)