用于微粒晶體材料的狀態(tài)調(diào)節(jié)的方法和系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本公開總體設(shè)及用于制備和穩(wěn)定微粒材料的系統(tǒng)和方法。更具體而言，本公開設(shè) 及對(duì)微粒材料進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)從而改善該材料物理化學(xué)穩(wěn)定性的系統(tǒng)和方法，W及包括該顆 粒的組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 微粒晶體材料（包括微粉化的結(jié)晶微粒）用于多種情形。例如某些工業(yè)用途的化 合物W干燥微粒粉末的形式方便地大批量?jī)?chǔ)存。此外，當(dāng)某些化合物W微粉化的結(jié)晶微粒 提供時(shí)，運(yùn)些化合物可W更好地用于或包括在商業(yè)產(chǎn)品中。運(yùn)種情況可見于藥物活性化合 物，當(dāng)其W微粉化的結(jié)晶形式提供時(shí)，運(yùn)些藥物活性化合物展現(xiàn)出改善的制劑、傳遞或治療 特征。
[0003] 然而，用于生產(chǎn)某些晶體材料的工藝會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生不希望的物理化學(xué)不穩(wěn)定性水平 的材料特征。用于晶體材料微粉化的技術(shù)通常使用高能研磨、磨削、剪切或者顆粒與顆粒的 碰撞來(lái)縮小顆粒的尺寸。一種此類技術(shù)的實(shí)例為氣流磨，其使用高速度空氣或氣體引起顆 粒與顆粒碰撞并形成微粉化的材料，包括直徑范圍為大約0. 5ym至大約30ym的顆粒。在 高能微粉化工藝過(guò)程中，熱和機(jī)械能量的運(yùn)用會(huì)引起非結(jié)晶、無(wú)定形材料的形成，運(yùn)些材料 會(huì)導(dǎo)致所得的微粉化顆粒形成明顯的物理化學(xué)不穩(wěn)定性。此類無(wú)定形材料會(huì)在其他晶體顆 粒上W無(wú)定形區(qū)域的形式存在，或者作為基本無(wú)定形的顆粒存在。
[0004] 微粉化晶體材料中無(wú)定形材料的存在會(huì)使得所述的顆粒產(chǎn)生烙融、聚集和/或團(tuán) 聚的傾向性。在某些情況下，當(dāng)微粉化的材料暴露在包含能夠溶解或塑化無(wú)定形材料的溶 劑的環(huán)境中時(shí)，即使是極短的一段時(shí)間，不穩(wěn)定性會(huì)出現(xiàn)的非?？焖?。在運(yùn)種情況下，微粉 化材料的暴露通常導(dǎo)致其中所包含的或吸附的無(wú)定形材料重結(jié)晶，蒸氣驅(qū)動(dòng)的從無(wú)定形相 向結(jié)晶相轉(zhuǎn)化，并且伴隨著微粉化顆粒的烙融和團(tuán)聚。微粉化顆粒的烙融、聚集和/或團(tuán)聚 會(huì)導(dǎo)致微粉化材料的顆粒尺寸和顆粒尺寸的整體分布發(fā)生明顯改變，運(yùn)會(huì)對(duì)需要微粉化材 料的長(zhǎng)期物理穩(wěn)定性的應(yīng)用產(chǎn)生問(wèn)題。
[0005] 此外，用于制造和純化晶體材料的工藝會(huì)留下不希望的污染物。例如溶劑（包括 多種有機(jī)溶劑）在制造用于生產(chǎn)藥品產(chǎn)品的藥物活性化合物和賦形劑中起重要作用。在藥 物活性化合物和藥品產(chǎn)品賦形劑的合成過(guò)程中，通常使用溶劑W增加產(chǎn)率或幫助結(jié)晶。在 許多制造工藝中，最終的純化步驟設(shè)及所需化合物的結(jié)晶或重結(jié)晶，并且在此類工藝中形 成的晶體材料會(huì)鎖住溶液中存在的溶劑，所述材料從該溶液中結(jié)晶出來(lái)。即使在所述的材 料經(jīng)歷干燥步驟（如，冷凍干燥或高溫干燥工藝）之后，鎖在晶體材料中的溶劑通常也難W 完全除去，會(huì)保留一定量的殘留溶劑。即使非常少量，存在殘留溶劑也會(huì)有不希望的作用。 特別是，有機(jī)溶劑會(huì)存在健康和安全的危害，并且會(huì)影響產(chǎn)品效力、安全性和穩(wěn)定性。
[0006] 《個(gè)附圖的簡(jiǎn)沐
[0007] 圖1為示出本申請(qǐng)所公開的系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的圖，其用于對(duì)微粉化晶體材料 進(jìn)行在線狀態(tài)調(diào)節(jié)。
[0008] 圖2為示出本申請(qǐng)所公開的系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)施方式的圖，其用于對(duì)微粉化晶體材料 進(jìn)行在線狀態(tài)調(diào)節(jié)。
[0009] 圖3A為一個(gè)視圖的繪圖，其示出了本公開所述的分散頭組件的一個(gè)實(shí)施方式。
[0010] 圖3B為另一個(gè)視圖的繪圖，其示出了本公開所述的分散頭組件的一個(gè)實(shí)施方式。
[0011] 圖3C為剖視圖的繪圖，其示出了分散頭組件的一個(gè)實(shí)施方式。
[0012] 圖4A為截面圖，其示出了本公開所述的混合頭的一個(gè)實(shí)施方式。
[0013] 圖4B為截面圖，其示出了本公開所述的混合頭的另一個(gè)實(shí)施方式。
[0014] 圖5為描繪不穩(wěn)定的顆粒尺寸的分布圖，所述的顆粒為實(shí)施例1中所討論的微粉 化格隆錠標(biāo)準(zhǔn)樣品。
[0015] 圖6A為電子顯微照片，其示出了實(shí)施例1中所討論的微粉化格隆錠標(biāo)準(zhǔn)樣品的無(wú) 定形形態(tài)。
[0016] 圖6B為電子顯微照片，其示出了實(shí)施例1中所討論的微粉化格隆錠標(biāo)準(zhǔn)樣品在暴 露后的烙融和團(tuán)聚。
[0017] 圖7為描繪穩(wěn)定的顆粒尺寸的分布圖，所述的顆粒為實(shí)施例1中所討論的經(jīng)過(guò)狀 態(tài)調(diào)節(jié)的微粉化格隆錠樣品。
[0018] 圖8A為電子顯微照片，其示出了實(shí)施例1中所討論的經(jīng)過(guò)狀態(tài)調(diào)節(jié)的微粉化格隆 錠樣品的結(jié)晶形態(tài)。
[0019] 圖8B為電子顯微照片，其示出了實(shí)施例1中所討論的經(jīng)過(guò)狀態(tài)調(diào)節(jié)的暴露后的微 粉化格隆錠樣品增加的穩(wěn)定性。
[0020] 圖9提供了在實(shí)施例2中制備的微粉化布地縮松材料的25°C乙醇蒸氣吸附等溫 線。
[0021] 圖10包括在實(shí)施例2中制備的微粉化布地縮松材料的沈M顯微照片。
[0022] 圖11提供了在實(shí)施例3中制備的微粉化氣替卡松丙酸醋材料的25°C乙醇蒸氣吸 附等溫線。
[002引圖12包括在實(shí)施例3中制備的微粉化氣替卡松材料的沈M顯微照片。
[0024]圖13提供了在實(shí)施例4中制備的微粉化薦糖材料的25°C水蒸氣吸附等溫線。 陽(yáng)0巧]圖14包括在實(shí)施例4中制備的微粉化薦糖材料的沈M顯微照片。
[0026] 圖15提供了顯示顆粒尺寸分布的圖，其中所述的顆粒為在實(shí)施例4中制備的經(jīng)過(guò) 狀態(tài)調(diào)節(jié)的微粉化薦糖材料。
[0027] 圖16示出了示例性塑化曲線，其顯示給定的無(wú)定形材料的Tg作為溶劑含量的函 數(shù)。
[0028] 圖17示出了示意性吸附等溫線，其表示在給定溫度下無(wú)定形材料中溶劑的量作 為溶劑活度的函數(shù)。
[0029] 圖18示出了格隆錠的示例性穩(wěn)定性圖。
[0030] 圖19為示出本申請(qǐng)所公開的系統(tǒng)的實(shí)施方式的圖，其中所述的系統(tǒng)被配置成方 便進(jìn)行多個(gè)調(diào)節(jié)步驟。
[0031] 圖20為示出本申請(qǐng)所公開的系統(tǒng)的另一個(gè)實(shí)施方式的圖，其中所述的系統(tǒng)被配 置成方便進(jìn)行多個(gè)調(diào)節(jié)步驟。 陽(yáng)〇扣]發(fā)巧詳沐
[0033] 本申請(qǐng)公開了用于對(duì)微粒晶體材料進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)的系統(tǒng)和方法。根據(jù)本說(shuō)明書對(duì) 微粒晶體材料進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)通常設(shè)及：（i)提供待進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)的微粒材料；（ii)將待進(jìn) 行狀態(tài)調(diào)節(jié)的材料傳遞至混合區(qū)，在此與狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體結(jié)合；（iii)在狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)保持 材料與狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體接觸所需的停留時(shí)間；（iv)將經(jīng)過(guò)狀態(tài)調(diào)節(jié)的材料與狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體 分離；W及（V)收集經(jīng)過(guò)狀態(tài)調(diào)節(jié)的材料。在實(shí)施根據(jù)本說(shuō)明書的狀態(tài)調(diào)節(jié)工藝時(shí)，待進(jìn)行 狀態(tài)調(diào)節(jié)的材料通常在與狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體共混的傳遞氣體中形成氣流狀懸浮或霧化，并且在 微粒材料通過(guò)狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)時(shí)，其在狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體內(nèi)保持氣流狀懸浮、懸浮或霧化?？刂茽顟B(tài) 調(diào)節(jié)氣體的性質(zhì)和微粒材料在狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)的停留時(shí)間，從而完成材料的退火和相轉(zhuǎn)化。
[0034] 在某些實(shí)施方式中，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法可W適用于對(duì)一種晶體材料進(jìn)行狀 態(tài)調(diào)節(jié)。在其他的實(shí)施方式中，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法可W適用于同時(shí)對(duì)兩種或多種晶 體材料進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)。例如在對(duì)兩種或多種材料同時(shí)進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)的情況下，可W將該材 料作為共混材料或作為通過(guò)獨(dú)立的材料輸入而傳遞的單一材料引入至狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)。
[0035] 此外，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法可W被配置成并適用于提供一個(gè)或多個(gè)狀態(tài)調(diào)節(jié) 步驟。例如在某些實(shí)施方式中，系統(tǒng)和方法可W適用于提供狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體和狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)，該 狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體和狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)使微粒材料經(jīng)歷退火條件，由此無(wú)定形材料被轉(zhuǎn)化成更穩(wěn)定的 結(jié)晶結(jié)構(gòu)，并且晶體材料的無(wú)定形含量可測(cè)量地減少或消除。在其他的實(shí)施方式中，本申請(qǐng) 所述的系統(tǒng)和方法可W通過(guò)減少一種或多種殘留溶劑的存在而適用于將微粒晶體材料退 火。在此類實(shí)施方式中，所述的系統(tǒng)和方法可W適用于提供狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體和狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)，該 狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體和狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)使微粒材料經(jīng)歷退火條件，由此通過(guò)例如蒸發(fā)或通過(guò)溶劑交換 來(lái)減少、除去或替代晶體材料內(nèi)的殘留溶劑。在其他的實(shí)施方式中，本申請(qǐng)所述的方法和系 統(tǒng)可W適用于減少或消除無(wú)定形含量，并減少或消除一種或多種殘留溶劑的存在。在此類 實(shí)施方式中，可W同時(shí)實(shí)施不同的退火工藝（例如使用狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體和狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)，該狀 態(tài)調(diào)節(jié)氣體和狀態(tài)調(diào)節(jié)區(qū)起到減少無(wú)定形含量W及一種或多種溶劑在晶體材料內(nèi)的存在 的作用）或使用第一和第二狀態(tài)調(diào)節(jié)環(huán)境依次實(shí)施。
[0036] 在本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法適用于減少無(wú)定形含量的情況下，不被特定的理論所 束縛，目前認(rèn)為結(jié)晶微粒材料中存在的無(wú)定形材料發(fā)生了無(wú)定形相向結(jié)晶相的轉(zhuǎn)化，此轉(zhuǎn) 化先是塑化或局部溶解，接下來(lái)無(wú)定形材料結(jié)晶化。本申請(qǐng)所述的微粒材料（包括微粉化 材料）的退火會(huì)減少無(wú)定形材料的量，并通過(guò)抑制微粉化顆粒的烙融、聚集和/或團(tuán)聚（由 于塑化或局部溶解的結(jié)果，運(yùn)可W在未退火的材料中發(fā)生）從而保持所需的微粒材料的粒 徑分布。在具體的實(shí)施方式中，相對(duì)于未經(jīng)狀態(tài)調(diào)節(jié)的材料，本申請(qǐng)所述的方法提供了無(wú)定 形含量減少至少50%。例如在此類實(shí)施方式中，相對(duì)于未經(jīng)狀態(tài)調(diào)節(jié)的材料，本申請(qǐng)所述的 方法提供了無(wú)定形含量減少，減少量選自至少75 %和至少90%。
[0037] 本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法適用于對(duì)種類廣泛的微粒晶體材料進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)，其中 所述的微粒晶體材料包括例如無(wú)定形材料（例如由無(wú)定形材料或晶體顆粒形成的顆粒，其 中所述的晶體顆粒包含一個(gè)或多個(gè)無(wú)定形材料區(qū)）和/或殘留溶劑。例如本申請(qǐng)所述的系 統(tǒng)和方法適用于表現(xiàn)出不同的物理和化學(xué)特征的材料（例如水溶性材料和可溶于有機(jī)溶 劑的材料）的應(yīng)用，并且本申請(qǐng)所述的方法和系統(tǒng)適用于在比較廣的范圍內(nèi)用來(lái)制備和應(yīng) 用于多種產(chǎn)品和工藝的材料（包括例如工業(yè)化學(xué)品和工藝，食品產(chǎn)品和添加劑，化妝品產(chǎn) 品，營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品和配制物（例如營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充產(chǎn)品），營(yíng)養(yǎng)食品產(chǎn)品和配制物，藥物活性劑，和藥物 賦形劑）。在諸多情形中，W在食品添加劑和營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品的情形中為例，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和 方法可W應(yīng)用于改善W下一種或多種物質(zhì)的物理化學(xué)穩(wěn)定性：阿斯己甜；環(huán)己基氨基橫酸 鹽；糖精；甜葉菊；=氯薦糖；氨基酸；維生素；用于營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的礦物；肌酸；和抗壞血酸。
[0038] 盡管不限于此類應(yīng)用，但是為了方便描述和舉例，本申請(qǐng)?zhí)峁┑墓_和試驗(yàn)實(shí)例 是在用于藥物產(chǎn)品的微粉化晶體材料情形中描述了本系統(tǒng)和方法。結(jié)晶活性劑和藥物賦形 劑材料的微粉化經(jīng)常被采用，并且出于一系列原因的考慮可W被用于藥物組合物的配制。 例如對(duì)于給定的活性劑或賦形劑，結(jié)晶形態(tài)為物理和化學(xué)最穩(wěn)定的形態(tài)，然而降低晶體材 料的粒徑分布通常有利于傳遞（例如，微粉化允許進(jìn)行呼吸或肺傳遞，或者提供改善的制 劑特征、傳遞表現(xiàn)、溶出表現(xiàn)和/或生物利用率）。而且，在使用微粉化材料的情況下，保持 微粉化微粒的物理化學(xué)穩(wěn)定性通常對(duì)于包含此類材料的藥物產(chǎn)品的效力和有效期而言也 是重要的。盡管在微粉化藥物材料的情形中對(duì)它們有所描述，但是根據(jù)本說(shuō)明書的系統(tǒng)和 方法可W用于對(duì)展現(xiàn)出任何粒徑分布的多種晶體材料進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)，運(yùn)允許該材料在狀態(tài) 調(diào)節(jié)區(qū)內(nèi)所包含的狀態(tài)調(diào)節(jié)氣體內(nèi)呈氣流狀懸浮、懸浮或霧化停留足W使所選的材料退火 的停留時(shí)間。
[0039] 可W使用本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法對(duì)能夠作為晶體材料傳遞或配制的活性劑進(jìn) 行處理。根據(jù)本說(shuō)明書的系統(tǒng)和方法適用于水溶性活性劑W及可溶于有機(jī)溶劑的活性劑。 可W根據(jù)本方法進(jìn)行處理的活性劑的實(shí)例包括但不限于P-激動(dòng)劑、毒葦驗(yàn)括抗劑、皮質(zhì) 醬類、P呢4抑制劑、抗感染藥、利尿劑、0-阻斷劑、斯達(dá)汀、抗炎藥（包括非醬類抗炎活性 藥）、止痛劑和展現(xiàn)出一種或多種前述藥理學(xué)作用的組合的活性劑（例如，雙功能或者多功 能分子，如雙功能毒葦驗(yàn)括抗劑和0-激動(dòng)劑）。
[0040] 適用于使用本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法進(jìn)行處理的活性劑的更具體的實(shí)例包括類 固醇、毒葦驗(yàn)括抗劑、0 -激動(dòng)劑和展現(xiàn)出例如毒葦驗(yàn)括抗劑和0 -激動(dòng)劑活性并適用于呼 吸或肺傳遞的雙功能化合物。此類活性劑包括例如短效P-激動(dòng)劑，例如比托特羅、卡布特 羅、非諾特羅、海索那林、異丙腎上腺素（異丙基去甲腎上腺素）、左沙下胺醇、奧西那林（二 徑苯基異丙氨基乙醇）、化布特羅、異丙哇喘寧、利米特羅、舒喘靈（沙下胺醇）、間徑叔下腎 上腺素、叔下氯喘通、茶丙喘寧、異丙托錠和腎上腺素；長(zhǎng)效6 2腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如 間徑舒喘靈醋、克侖特羅、福莫特羅和沙美特羅；超長(zhǎng)效62腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如卡 莫特羅、米維特羅、巧達(dá)特羅、W及水楊武或包含嗎I噪及金剛烷基衍生的0 2激動(dòng)劑；皮質(zhì) 醬類，例如氯地米松、布地奈德、環(huán)索奈德、氣尼縮松、氣替卡松、甲基脫氨皮質(zhì)醇、莫米松、 強(qiáng)的松和曲安奈德；抗炎藥，例如氣替卡松丙酸醋、倍氯美松雙丙酸醋、氣尼縮松、布地奈 德、立派迪諾（tripedane)、可的松、潑尼松、潑尼松龍、地塞米松、倍他米松或曲安奈德；鎮(zhèn) 咳藥，例如諾斯卡品；支氣管擴(kuò)張劑，例如麻黃驗(yàn)、腎上腺素、非諾特羅、福莫特羅、異丙腎上 腺素、二徑苯基異丙氨基乙醇、舒喘靈、沙下胺醇、沙美特羅、特布他林；W及毒葦驗(yàn)括抗劑， 包括長(zhǎng)效毒葦驗(yàn)括抗劑，例如葡萄糖化咯、迪西皮羅尼姆（dexipirronium)、東賞窘堿、托化 卡胺、贓侖西平、茶苯海明、嚷托漠錠、達(dá)托錠（darotropium)、阿地漠錠、曲司氯錠、異丙托 錠（ipatropium)、阿托品、苯托品或氧托漠錠。
[0041] 在合適的情況下，使用本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)的活性劑可WW鹽 (例如堿金屬或錠鹽，或者作為酸加成鹽）、醋、溶劑化物（水合物）、衍生物或游離堿的形式 提供。此外，所述的活性劑可W為任何同分異構(gòu)形式或同分異構(gòu)形式的混合物，例如純的對(duì) 映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物、外消旋體或它們的混合物。就此而言，可W選擇活性劑的 形式來(lái)優(yōu)化活性和/或穩(wěn)定性。
[0042] 此外，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法還適用于在藥物制劑中使用的賦形劑、佐劑、載體 等?？蒞根據(jù)本申請(qǐng)所述的方法單獨(dú)地或W適用于制劑的混合物的形式對(duì)此類材料進(jìn)行處 理。本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法可W用于改善薦糖、a-乳糖一水合物、甘露醇、巧樣酸、葡萄 糖、麥芽糖、樹膠醒醋、木糖、核糖、果糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖、海藻糖、山梨醇、木糖醇、 麥芽糊精和異麥芽酪的物理化學(xué)穩(wěn)定性，不過(guò)不限于運(yùn)些具體的實(shí)例。
[0043] 在使用本申請(qǐng)所述的方法或系統(tǒng)對(duì)微粉化晶體材料進(jìn)行狀態(tài)調(diào)節(jié)的情況下，可W 使用任何合適的微粉化技術(shù)制備該材料，使其展現(xiàn)出廣泛的所需的粒徑分布。在本說(shuō)明書 的內(nèi)容中，術(shù)語(yǔ)"微粉化"是指展現(xiàn)出例如500微米中值粒徑的材料，并且"微粉化"工藝是 指可W生產(chǎn)微粉化晶體材料的任何合適的工藝。在眾多因素中，根據(jù)本說(shuō)明書進(jìn)行狀態(tài)調(diào) 節(jié)的晶體材料的所需的粒徑或粒徑分布取決于材料的性質(zhì)，W及材料所需的用途或應(yīng)用。 適用于制備和提供微粉化晶體材料的技術(shù)包括例如研磨或磨削工藝（包括濕磨和噴射研 磨工藝）、由超臨界或幾乎超臨界的溶劑進(jìn)行沉淀、高壓均質(zhì)、噴霧干燥、噴霧冷凍干燥或凍 干法。專利參考文獻(xiàn)教導(dǎo)了適用于獲得微粉化晶體顆粒的方法的實(shí)例包括例如美國(guó)專利 No. 6, 063, 138、美國(guó)專利No. 5, 858, 410、美國(guó)專利No. 5, 851，453、美國(guó)專利No. 5, 833, 891、 美國(guó)專利No. 5, 707, 634和國(guó)際專利公開No.WO2007/009164,每一份文獻(xiàn)的內(nèi)容均通過(guò)引 用并入本申請(qǐng)。
[0044] 盡管微粉化材料的中值粒徑可W大至500ym，但是通常在需要微粉化材料的情況 下，該材料的粒徑分布會(huì)明顯更小。例如在需要微粉化材料的許多情形中，該材料會(huì)展現(xiàn)出 IOOym或更小的中值粒徑。在制備用于藥物制劑中的藥物活性劑或材料的情形中，微粉化 材料的中值粒徑可W低于50ym，或者甚至10ym。在用根據(jù)本申請(qǐng)所述的方法進(jìn)行狀態(tài)調(diào) 節(jié)的微粉化材料是用于肺傳遞的藥物產(chǎn)品的賦形劑或活性劑的情況下，制備微粉化材料使 其展現(xiàn)出有利于肺傳遞的粒徑分布。在此類實(shí)施方式中，例如微粉化材料可W展現(xiàn)出W下 粒徑分布：其中至少90%體積百分比的活性劑顆粒展現(xiàn)出大約10ym或更低的光學(xué)直徑。 在其他此類的實(shí)施方式中，微粉化材料可W展現(xiàn)出W下粒徑分布：其中至少90%體積百分 比的活性劑顆粒展現(xiàn)出光學(xué)直徑選自大約IOym至大約lym、大約9ym至大約lym、大 約8Jim至大約1Jim、大約7Jim至大約1Jim、大約5Jim至大約2Jim、和大約3Jim至大約 2ym。在微粉化材料制備用于肺傳遞的藥物產(chǎn)品的其他實(shí)施方式中，微粉化材料可W展現(xiàn) 出W下粒徑分布：其中至少90%體積百分比的活性劑顆粒展現(xiàn)出光學(xué)直徑選自IOym或更 低、9Jim或更低、SJim或更低、7Jim或更低、6Jim或更低、5Jim或更低、4Jim或更低、3Jim或 更低、2Jim或更低、或者1Jim或更低。
[0045] 容易理解的是本申請(qǐng)通常描述的實(shí)施方式是示例性的。本申請(qǐng)所提供的系統(tǒng)和方 法的更詳細(xì)的描述無(wú)意于限定本公開的范圍，而僅僅是多種實(shí)施方式的代表。
[0046] I.定女
[0047] 除非明確作出另外的說(shuō)明，否則本申請(qǐng)所用的術(shù)語(yǔ)具有本技術(shù)領(lǐng)域所理解的常規(guī) 的含義。明確地定義W下術(shù)語(yǔ)W達(dá)到清楚的目的。
[0048] 如本申請(qǐng)所用，術(shù)語(yǔ)"活性劑"包括為了任何目的可W用于或者施用于人類或動(dòng)物 的任何試劑、藥品、化合物、組合物或其他物質(zhì)，包括可W提供營(yíng)養(yǎng)、治療、藥物、藥理學(xué)、診 斷、美容、預(yù)防劑和/或免疫調(diào)節(jié)作用的任何試劑、藥品、化合物、組合物或其他物質(zhì)。術(shù)語(yǔ) "活性劑"可W與術(shù)語(yǔ)"藥品"、"藥物"、"醫(yī)藥"、"藥品物質(zhì)"、"活性藥物組分"、"藥物活性劑" 或"治療劑"交換使用。如本申請(qǐng)所用的"活性劑"還可W涵蓋并非通常所認(rèn)為的治療劑的 天然或順勢(shì)療法的產(chǎn)品。
[0049] 術(shù)語(yǔ)"退火"是指導(dǎo)致物理化學(xué)穩(wěn)定性得W改善的材料中的物理化學(xué)改變或相轉(zhuǎn) 化。在某些實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"退火"是指使得結(jié)晶微粒材料中的無(wú)定形含量被減少或消除 的工藝。在其他的實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"退火"是指使得結(jié)晶微粒材料中所包含的殘留溶劑通 過(guò)例如溶劑蒸發(fā)和/或交換而減少或消除的工藝。在其他的實(shí)施方式中，本申請(qǐng)所述的方 法和系統(tǒng)可W通過(guò)減少無(wú)定形含量和減少殘留溶劑的存在而使結(jié)晶微粒材料退火。
[0050] 如本申請(qǐng)所用，術(shù)語(yǔ)"狀態(tài)調(diào)節(jié)"通常是指可W用于改善微粒晶體材料的物理化學(xué) 穩(wěn)定性的方法和工藝。在具體的實(shí)施方式中，術(shù)語(yǔ)"狀態(tài)調(diào)節(jié)"是指使得微粒材料可W受控 地退火的方法。
[0051] 術(shù)語(yǔ)"相轉(zhuǎn)化"是指在微粒晶體材料中