阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑及其制備方法
【技術領域】
[0001 ] 本發(fā)明為阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 阿立哌唑（aripiprazole)是喹啉酮衍生物，化學名為"7-[4-[4_(2, 3-二氯苯 基）-1_哌嗪基]丁氧基]-3, 4-二氫-2 (IH)-喹啉酮"，屬第三代非典型抗精神病藥物。該 藥具有獨特的作用機制，是多巴胺D2和5-HT1A受體的部分激動劑，而且為5-HT2A受體拮 抗劑。具有穩(wěn)定多巴胺系統(tǒng)活性的作用。對精神分裂癥陽性和陰性癥狀均有顯著療效，卻 沒有其他抗精神病藥常見的一些副作用。
[0003] 阿立哌唑目前上市的普通劑型有：片劑、口崩片、口服液等，使阿立哌唑成為精神 疾病治療領域的一線用藥及滿足臨床上的需求。但阿立哌唑的普通劑型需要每天服用，這 使得藥物依從性成為治療成功的一個重要因素。當前治療精神分裂癥的首選方式是長期應 用抗精神病藥物，為解決此類問題，研究人員積極進行阿立哌唑長效緩釋制劑的開發(fā)。
[0004] 微粒技術是新型藥物制劑中的尖端技術，具有提高藥物穩(wěn)定性、使藥物緩釋或控 釋釋放等特點，主要用于長效注射給藥系統(tǒng)。
[0005] CN1226821A中公開了一種制備可生物降解的微顆粒的方法，為了減少鹵代溶劑的 使用，加入苯甲醇作為混合溶劑，其中苯甲醇的重量含量小于2%，試驗證明，無法達到理想 的體外釋藥行為。
[0006] CN101742989B公開了具有核/殼結構的藥物微粒，且所述殼包括生物可降解的聚 合物，含有該微粒的可注射水懸浮劑在注射后至少1月內釋放藥物。此微粒中主要的重量 含量為55~95%，即載藥量很高，而釋放相當遲緩，尤其是釋放的后期，藥物無法完全從微 粒中釋放出來，高載藥量易造成微粒的突釋。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明需要解決的技術問題是公開一種阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑及其制備 方法，以克服現(xiàn)有技術存在的缺陷，滿足人們的需求。
[0008] 本發(fā)明首先涉及一種阿立哌唑長效緩釋微粒，包括如下重量百分比的組分：
[0009]
[0010] 所述釋藥特性調控劑為苯甲醇和二甲基亞砜的混合溶劑，苯甲醇占釋藥特性調控 劑的70%~99% ;優(yōu)選的，苯甲醇占釋藥特性調控劑的92~98. 5% ;
[0011] 優(yōu)選的，所述阿立哌唑長效緩釋微粒，包括如下重量百分比的組分：
[0012]
[0013] 各個組分的百分比之和為100% ;
[0014] 所述高分子聚合物選自聚乙交酯、聚丙交酯-乙交酯、聚丙交酯、聚酸酐、聚己內 酯、聚羥基戊酸酯中的一種或一種以上；
[0015] 所述乳化劑選自十二烷基硫酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、硬脂酸鈉中的一種 以及一種以上；
[0016] 所述高分子聚合物的性質也是微粒制備中的一大影響因素，以聚丙交酯-乙交酯 (PLGA)為例，其種類很多，包括不同的分子量、乳酸和羥基乙酸的摩爾比，末端基團等。優(yōu)選 的高分子聚合物的重均分子量Mw為5000~80000,最好為10000~70000 ;
[0017] 其中，釋藥特性調控劑所占的重量，小于上述的范圍，會導致最終制得的微粒中的 釋藥特性調控劑含量過少，對改善藥物的存在形式，從而改善微粒的釋藥行為的作用不明 顯。超出這個范圍，過多的釋藥特性調控劑會使微粒間發(fā)生粘連，影響微粒的外觀和顆粒的 流動性。
[0018] 所述的阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑，包括如下重量百分比的組分：
[0019]
[0020] 各個組分的百分比之和為100%。
[0021] 所述助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基乙基纖維素、聚乙烯基吡 咯烷酮中的一種以及一種以上；
[0022] 所述滲透壓調節(jié)劑選自甘露醇、木糖醇、山梨醇、乳糖、氯化鈉中的一種以及一種 以上；
[0023] 所述潤濕劑選自聚山梨酯系列（如聚山梨酯80、聚山梨酯60等）、泊洛沙姆系列 (如泊洛沙姆188等）；
[0024] 優(yōu)選的，所述阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑，包括如下重量百分比的組分：
[0025]
[0026] 所述的阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑的制備方法，包括如下步驟：
[0027] (1)微粒的制備：將阿立哌唑長效緩釋微粒和高分子聚合物溶解于有機溶劑和釋 藥特性調控劑中，作為分散相；
[0028] 將分散相在攪拌的狀態(tài)下，加到含有乳化劑和水的混合物中，使阿立哌唑與高分 子聚合物乳化成球，在〇~30°C，優(yōu)選5~15°C，攪拌速度為500~2000轉/分鐘，時間為 10~100分鐘，獲得微粒，然后從體系中收集微粒；
[0029] 各個組分的重量百分比含量為：
[0034] 各個組分的百分比之和為100% ;
[0035] 制備微球常用的有機溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃等。常溫下，阿立 哌唑在上述有機溶劑中的溶解度均不理想，阿立哌唑在二氯甲烷和乙酸乙酯中的溶解度分 別為57mg/ml和6mg/ml，這樣的低溶解度會導致微球的載藥量無法提高，而低載藥量的微 球中聚合物載體所占比例提高，聚合物的降解成為是微球釋藥主要屏障，可能導致微球釋 藥時間過長和釋放不完全的現(xiàn)象。
[0036] 阿立哌唑在苯甲醇中的溶解度為375mg/ml，遠高于藥物在二氯甲烷和乙酸乙酯中 的溶解度。二甲基亞砜即可溶解高分子聚合物，也可溶解阿立哌唑，其增溶效果明顯，但其 水溶性很大，故不宜過多添加。使用苯甲醇和二甲基亞砜的混合溶劑作為釋藥特性調控劑， 大大提高了阿立哌唑的溶解度，XPRD沒有顯示出藥物結晶的特征峰，說明制得微粒中阿立 哌唑以分子，而非結晶的形式存在，釋藥特性調控劑有效改善了微粒突釋和后期釋放緩慢 的現(xiàn)象，且制得的微粒具有較高的載藥量。
[0037] 制備溫度也是影響微粒釋藥的一大因素，制備溫度為0~30°C，優(yōu)選5~15°C。高 溫一方面有利于有機溶劑向水中的擴散，加快微粒的固化，減少藥物的損失，另一方面藥物 在水中的溶解度增大，微粒中藥物向水洗相中萃取的量增加，導致微粒中表層藥物增多，造 成突釋現(xiàn)象。但當制備溫度高到接近PLGA的玻璃化轉化溫度時，由于PLGA的軟化，可能造 成微粒的粘連；
[0038] 阿立哌唑與高分子聚合物溶解于有機溶劑時，溶液總固體濃度過低時，兩相接觸 時，微粒的固化慢，藥物隨著有機溶劑向水中的擴散時間的延長，導致藥物的損失，制得的 微粒載藥量低，包封率低。而過高的溶液總固體濃度會給攪拌帶來困難，且液滴固化快，會 造成液滴還未來得及收縮就固化，影響微粒的外觀形貌。
[0039] 在一個具體實施例中，通過DSC發(fā)現(xiàn)阿立哌唑與高分子聚合物PLGA的相互作用很 弱，當藥物比例增至20%時，混合物中出現(xiàn)藥物的結晶峰，隨著藥物比例的不斷增大，藥物 結晶吸熱峰的熱焓值越大，揭示了當微粒具有高載藥量時，藥物主要以結晶的形式存在和 分散于微粒中，若結晶分布于微粒的表面和近表面則會導致突釋現(xiàn)象的產生。大量的結晶 會使微粒的釋放十分緩慢，且在釋放過程中，結晶與水性釋放介質接觸，還可能造成藥物結 晶的長大。
[0040] 所以，需要通過一種手段一方面提高藥物的溶解度，另一方面增大藥物與輔料的 相容性，改變藥物在微粒中的分散形式，從而達到理想的釋放行為。本發(fā)明加入了一種釋藥 特性調控劑，其特點是能夠同時溶解藥物和輔料，增加兩者的相互作用，且毒性低。苯甲醇 為低毒有機溶劑，根據(jù)毒性數(shù)據(jù)，小鼠靜脈注射LD50是324mg/kg，口服是1360mg/kg。苯甲 醇在體內被氧化為苯甲醛，進而氧化生成苯甲酸，最后與葡萄糖醛酸結合隨尿排除體外。苯 甲醇注射液為消毒防腐藥，用于局部止痛及制劑的防腐。如硫辛酸注射液、鹽酸胺碘酮注射 液、鹽酸大觀霉素注射液中都使用苯甲醇作為溶劑，具有鎮(zhèn)痛作用，可減少注射時的疼痛。 二甲基亞砜屬微毒類，大鼠經口LD50為18g/kg。
[0041] (2)微粒注射劑的制備：將助懸劑、滲透壓調節(jié)劑和潤濕劑用水溶解，將步驟（1) 獲得的微粒混懸其中，即可獲得所述的阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑；
[0042] 本發(fā)明采用混合有機溶劑溶解藥物以及輔料，作為油相進行微粒的制備。混合溶 劑中包含一定比例的釋藥特性調控劑，且在微粒的成品中也含有2~4%的釋藥特性調控 劑，以保證微粒在釋放過程中，其存在形式穩(wěn)定，不會隨著時間的推移，形成大顆粒結晶，導 致釋放的緩慢和不完全。當釋藥特性調控劑含量低于2%時，微粒的釋放速率不理想，后期 緩慢；而當釋藥特性調控劑含量高于4%時，微粒造成嚴重粘連。故需控制最后制得的微粒 中釋藥特性調控劑的含量在2~4%的范圍之內，制得微粒的外觀和釋放行為都比較理想。 [0043] 微粒制備過程中，首先形成乳滴，再伴隨著有機溶劑的揮發(fā)，乳滴固化成球。為了 使乳滴從形成之初到固化的過程中，有良好的分散，且穩(wěn)定不聚集，需要加入乳化劑。乳化 劑一方面起到降低表面張力，穩(wěn)定乳滴的作用；另一方面，增加了水相的黏度，減慢了微粒 的沉降速度，延長了二氯甲烷的萃取時間，有利于微粒的固化。水相中乳化劑為，且含有乳 化劑的水溶液的濃度為0. 1~5wt%。
[0044] 本發(fā)明所提供的微?？梢灾苽涑蔁o菌粉末形式，在給藥前，將微?；鞈遗c一種可 接受的分散溶媒中，所述的分散溶媒有助懸劑、滲透壓調節(jié)劑、潤濕劑中的一種或幾種及注 射用水組成。
[0045] 將阿立哌唑長效注射微粒加入注射用混懸溶液，振搖，混勻，供肌肉或皮下注射。 微粒中藥物通過擴散和高分子聚合物的生物降解而釋放，體外可緩釋釋放一個月，無突釋 現(xiàn)象，且釋放完全，30天的釋放率高達90%以上。
[0046] 本發(fā)明制得的微粒不但具有高載藥量，且克服突釋的問題，釋放較完全。
[0047] 本發(fā)明公開的阿立哌唑長效緩釋微粒注射劑，具有粒徑可控，載藥量高、包封率 高、突釋低、釋放完全、持續(xù)釋藥可達一個月以上等優(yōu)點。本發(fā)明中使用的釋藥特性調控劑 可調控制劑的釋藥特性，使藥物的釋放量達到90%以上，藥物在微粒中的分布均勻、存在形 式以分子為主，解決了藥物在釋放過程中逐步形成結晶，導致釋放變慢的問題。
【附圖說明】
[0048] 圖1為藥物與輔料混合物的DSC圖，其中：實線為20%藥物，虛線為45%藥物。
[0049] 圖2為實施例3制得微粒的