本發(fā)明屬于藥物化學
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種依匹唑哌的晶型及其制備方法和用途與藥用組合物。
背景技術(shù)：
：依匹唑哌(brexpiprazole)是日本大冢制藥株式會社研發(fā)的首個多巴胺、部分5-HT1A受體激動劑以及5-HT2A受體拮抗劑化合物，在多個單胺系統(tǒng)具有廣泛的活性，對多巴胺D2受體的部分激動劑活性下降，且對特定5-HT受體(如5-HT1A、5-HT2A、5-HT7)的親和力提高，具有更好的療效和耐受性，可減少患者靜坐不能、不安和/或失眠等不良反應(yīng)。2015年7月10日美國FDA批準其上市。依匹唑哌為大冢制藥開發(fā)的阿立哌唑的下一代產(chǎn)品，是一種很有臨床意義的多靶點抗精神疾病藥物，具有良好的市場前景。依匹唑哌的化學名為：7-(4-(4-(苯并[b]噻吩基)-1-哌嗪基)丁氧基)-2(1H)-喹啉酮。依匹唑哌的化合物合成方法已有CN103717587、CN104447723等多篇專利公開了各種不同的方法。但是關(guān)于依匹唑哌晶型的報道文獻極少。依匹唑哌在制劑中一般以固體形式使用，因此，對其晶型的研究具有十分重要的意義。CN104844586公開了依匹唑哌的無定型物。CN104254530公開了一種依匹哌唑二水合物的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在8.1°、8.9°、15.1°、15.6°和24.4°的衍射角(2θ)處有特征峰。CN104829603公開了一種依匹哌唑鹽酸鹽的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在9.2°、16.0°、17.6°、20.2°、23.8°和25.1°的衍射角(2θ)處有特征峰。技術(shù)實現(xiàn)要素：本發(fā)明的目的是提供一種依匹唑哌的晶型，該晶型穩(wěn)定性好、吸濕性低、方便藥物的長期儲存；本發(fā)明同時提供了依匹唑哌的晶型的制備方法和用途，科學合理、簡單易行；本發(fā)明還提供了一種藥用組合物，用于治療精神病。本發(fā)明所述的依匹唑哌的晶型，其X-射線粉末衍射圖譜在2θ＝6.7±0.2°、12.2±0.2°、14.4±0.2°、17.3±0.2°、19.1±0.2°、20.1±0.2°、21.3±0.2°、23.1±0.2°處具有特征峰。所述的晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ＝10.7±0.2°、13.8±0.2°、14.8±0.2°、26.8±0.2°、29.1±0.2°處具有特征峰。所述的晶型的X-射線粉末衍射圖譜在2θ＝16.4±0.2°、17.0±0.2°、19.3±0.2°、20.7±0.2°、23.3±0.2°、24.4±0.2°、25.6±0.2°、26.2±0.2°處具有特征峰。本發(fā)明所述的依匹唑哌的晶型的制備方法是依匹唑哌在溶劑中攪拌、析晶，即得。所述的溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷、甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、丁酮、甲苯、二甲苯、四氫呋喃、二氧六環(huán)、二甲基亞砜、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、正己烷、正庚烷、環(huán)己烷或水中的一種或幾種。所述的攪拌溫度為40～110℃。所述的析晶溫度為-20～20℃。本發(fā)明所述的依匹唑哌的晶型的用途，其特征在于所述的晶型用于制備抗精神病藥物制劑中的用途。包含本發(fā)明所述的依匹唑哌的晶型的藥用組合物包含有效量的依匹唑哌的晶型及藥學上可接受的賦形劑。本發(fā)明的包含有效治療量的依匹唑哌的晶型和藥用輔料的藥用組合物是將治療有效量的依匹唑哌的晶型與一種或多種藥用輔料混合或接觸制成藥用組合物或制劑，該藥用組合物或制劑是以制藥領(lǐng)域中熟知的方式進行制備的。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下有益效果：本發(fā)明的晶型穩(wěn)定性好，吸濕性低；該晶型制備簡單，成本低廉，適合工業(yè)化生產(chǎn)，對未來開發(fā)藥物制劑具有重要的價值。附圖說明圖1為實施例1依匹唑哌晶型的XRPD圖。圖2為實施例1依匹唑哌晶型的DSC圖。圖3為實施例1依匹唑哌晶型的TGA圖。具體實施方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明做進一步描述。下述實施例中，所述的試驗方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實施；所述的依匹唑哌通過市售的方法獲得。本發(fā)明所用的檢查儀器XRPD：X-射線粉末衍射輻射源：Cu靶Ka輻射樣品處理：樣品研細后，置于標準樣品架中測定。DSC/TGA：差示掃描量熱分析儀器型號：METTLERTGA/DSC測試條件：30℃10℃/min實施例1依匹唑哌晶型的制備方法：將500.0mg依匹唑哌的粉末置于試管中，80℃條件下緩慢加入異丙醇，直到其恰好完全溶解(約加入12mL異丙醇)，慢慢冷卻至20℃，逐漸析晶，抽濾，85±5℃鼓風干燥4h得白色粉末。本實施例得到樣品的晶型的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)如表1所示。晶型的X-射線粉末衍射圖譜(XRPD圖)如圖1所示；晶型在加熱至184.3℃附近開始出現(xiàn)吸熱峰，其差示掃描量熱分析圖(DSC圖)如圖2所示；晶型在加熱至340℃時，具有重量損失梯度，其熱重分析圖(TGA圖)如圖3所示。表1依匹唑哌晶型的X-射線粉末衍射數(shù)據(jù)實施例2依匹唑哌晶型的制備方法：將500.0mg依匹唑哌的粉末置于試管中，65℃條件下加入四氫呋喃10毫升，溶清，慢慢冷卻至0℃，逐漸析晶，抽濾，85±5℃鼓風干燥5h得白色粉末。實施例3依匹唑哌晶型的制備方法：將500.0mg依匹唑哌的粉末置于試管中，78℃條件下緩慢加入25mL乙酸乙酯，溶清，緩慢冷卻至-10℃，逐漸析晶，抽濾，85±5℃鼓風干燥4h得白色粉末。穩(wěn)定性試驗：取實施例1得到的晶型的樣品放置在30℃的條件下，考察在1個月、3個月、6個月的穩(wěn)定性，結(jié)果見表2。表2依匹唑哌晶型的穩(wěn)定性試驗結(jié)果由上述實驗可以看出，本發(fā)明制備得到的晶型具有良好的化學穩(wěn)定性和晶型穩(wěn)定性，在室溫條件能夠長時間穩(wěn)定存在，能夠更好地用于存放。引濕性試驗：取干燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50mm，高為15mm)于前一天置于適宜的25℃±1℃恒溫恒濕箱(設(shè)定溫度為25℃±1℃，相對濕度為80％±2％)內(nèi)，精密稱重(m1)。分別取實施例1、實施例2、實施例3所得的樣品(分別命名樣品1、樣品2、樣品3)適量，置上述稱量瓶中并平鋪于稱量瓶內(nèi)，供試品厚度一般約為1mm，精密稱重(m2)。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24小時。蓋好稱量瓶蓋子，精密稱重(m3)。增重百分率＝(m3-m2)/(m2-m1)×100％。結(jié)果見表3。表3依匹唑哌晶型的引濕性試驗結(jié)果樣品增重百分率(％)引濕性樣品10.11％無引濕性樣品20.09％無引濕性樣品30.13％無引濕性在高濕條件下敞口放置24小時后，引濕增重百分率均小于0.2％，按照引濕性特征描述和引濕增重的界定，此依匹唑哌晶型無引濕性。當前第1頁1 2 3