一種新型藥物洗脫球囊導(dǎo)管的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)計(jì)一種醫(yī)療器械，尤其是一種介入治療心血管疾病所使用的一種新型藥 物洗脫球囊。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物洗脫球囊導(dǎo)管是傳統(tǒng)球囊成形術(shù)和先進(jìn)的藥物洗脫技術(shù)相結(jié)合，藥物洗脫球 囊導(dǎo)管在介入治療時(shí)藥物的即時(shí)釋放，避免了金屬支架和多聚物載體的長期滯留造成的副 反應(yīng)，是金屬支架血管成形術(shù)的一種有效補(bǔ)充，在藥物支架植入術(shù)后血管再狹窄過程中具 有良好的應(yīng)用，逐漸顯示其優(yōu)越性，但藥物洗脫球囊還存在著藥物表面的藥物在介入過程 中大量損失而造成藥物在病變組織時(shí)載藥率低和介入治療后仍有部分藥物因表面結(jié)合力 的存在附著在球囊表面（約為10-20% )，影響藥物釋放的問題。因此，如何實(shí)現(xiàn)藥物洗脫 球囊上的藥物在病變位置定時(shí)定量的釋放，是實(shí)現(xiàn)藥物球囊治療效果的關(guān)鍵因素之一。
[0003] CN101785900A公開了一種藥物球囊，該專利中球囊設(shè)計(jì)成為外表面為具有凹凸的 非平面結(jié)構(gòu)，在球囊外表面的凹槽部分及平坦部位涂覆藥物，通過凹槽的留置作用，減少藥 物在輸送過程中的損失。該方法采用具有凹槽的模具，在球囊成型過程中直接使球囊具有 凹槽外觀，但該方法的凹槽留置作用也會(huì)造成治療后球囊表面藥物殘留量較高，影響藥物 利用效率，另一方面，該方法對球囊成型工藝較高，尤其是模具加工精度要求過于苛刻。
[0004] 中國專利CN200951251A公開了一種雙層藥物洗脫球囊導(dǎo)管，該藥物洗脫球囊導(dǎo) 管在球囊外表面覆蓋一層帶有微孔的球囊，所述外層球囊由PE、PC、PEBAX等材料制備。其 采用激光打孔或蝕刻技術(shù)制成微孔，同樣也會(huì)因?yàn)槲⒖椎谋砻嫘?yīng)，增加手術(shù)后藥物球囊 表面的藥物殘留量，且該工藝需要昂貴的儀器設(shè)備，工藝過程復(fù)雜，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] 另外，中國專利CN103990221A公開了一種藥物洗脫球囊裝置，所述聚合物層含有 藥物或藥物與添加劑，并且還公開了一種可萃取的底層結(jié)構(gòu)，該底層經(jīng)萃取后形成多孔狀 結(jié)構(gòu)，可降低藥物層與球囊表面的結(jié)合力，可以使藥物層整塊或片狀脫落后粘結(jié)在血管壁 上。但是，該專利仍存在介入過程中大量損失的問題，在工藝上其選擇涂層噴涂后再進(jìn)行萃 取，萃取工藝復(fù)雜，萃取所用的溶劑也可能對藥物涂層造成損傷，萃取后，有機(jī)溶劑在球囊 上的殘留也是需解決的問題，而且粘結(jié)在血管壁上片狀的藥物層掉塊脫落，有造成血栓的 風(fēng)險(xiǎn)，甚至危及生命。
[0006] 中國專利CN204050424U公開了一種藥物球囊，該藥物球囊采用雙層球囊，球囊外 表面依次涂覆有水溶性底層以及含藥物的生物可降解聚合物層，其外層在擴(kuò)張時(shí)，會(huì)有生 理鹽水等溶液從球囊壁滲出，溶解水溶性底層，從而控制含藥物的可降解聚合物層的釋放。 該球囊結(jié)構(gòu)復(fù)雜，生理鹽水注入球囊壁，一方面生產(chǎn)工藝復(fù)雜，另一方面溶液難以長期穩(wěn)定 地保留在球囊壁內(nèi)，一旦有溶液滲出，就會(huì)嚴(yán)重?fù)p壞涂層完整性。
[0007] 因此，需要提供一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，不僅可以減少輸送過程中藥物損失，減少 術(shù)后藥物在球囊表面的殘留，提高藥物使用效率，而且加工工藝簡單，使用安全，適合工業(yè) 化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種新型藥物洗脫球囊導(dǎo)管，該藥物洗脫 球囊導(dǎo)管具有結(jié)構(gòu)簡單，生產(chǎn)工藝過程簡單，輸送過程中藥物損失少，且經(jīng)介入手術(shù)后球囊 上藥物殘留量少的特點(diǎn)。
[0009] 一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管，包括導(dǎo)管，球囊本體1和球囊表面2,其特征在于，還包括 親水親脂底層3和載藥涂層4,所述親水親脂底層3位于球囊表面2上面，載藥涂層4位于 親水親脂底層3上面，所述載藥涂層4由聚合物和藥物組成。
[0010] 其中底層3為具有親水親脂性能的聚合物材料層，如圖1所示，聚合物材料既有親 水基團(tuán)又有親脂基團(tuán)。底層在載藥涂層與球囊之間形成一個(gè)隔離層，因藥物與球囊表面因 表面效應(yīng)結(jié)合力較強(qiáng)，可避免載藥涂層的藥物與球囊表面接觸，降低藥物層結(jié)合力，利于藥 物層的快速釋放，并可以減小藥物因與球囊的表面效應(yīng)造成的藥物殘留，底層材料應(yīng)具有 親水親脂性能，底層材料可為聚乙二醇、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚山梨醇酯、聚木糖醇、聚甘 油酯、殼聚糖、甲殼素、葡聚糖、聚硬脂酸酯、磷脂類、聚檸檬酸酯中的一種或幾種。底層厚度 優(yōu)選為0. 1-2 μ m，底層不能太厚，過厚影響藥物球囊整體輸送性能，過薄達(dá)不到隔離球囊與 藥物的效果。
[0011] 所述底層親水親脂聚合物平均分子量優(yōu)選Mv>50K (其中Mv為粘均分子量，K為數(shù) 量單位"千"），該范圍分子量的親水親脂聚合物親水性降低，作為底層時(shí)不易脫落，尤其當(dāng) 藥物球囊涂層具有多層結(jié)構(gòu)時(shí)，能確保藥物球囊治療短時(shí)間內(nèi)（球囊打開后Imin)底層是 難以溶解，并且能在短時(shí)間內(nèi)保持較好穩(wěn)定性，若底層局部脫落，容易造成載藥層的掉塊， 影響藥物向病變組織的轉(zhuǎn)載。其中，更優(yōu)選70Κ〈Μν〈150Κ，因?yàn)榉肿恿窟^大時(shí)，聚合物在血管 內(nèi)的粘度大，影響血流，容易堵塞血管，危及患者生命健康。
[0012] 本發(fā)明優(yōu)先技術(shù)方案，還包括一層親水親脂表層5,表層為聚合物材料層，表層包 裹在載藥涂層表面，在載藥涂層表面形成一層保護(hù)層，可減少藥物在輸送過程中的損失， 在球囊輸送到病變位置時(shí)，表層基本溶解完全，達(dá)到保護(hù)載藥涂層的同時(shí)又不影響藥物涂 層中藥物的釋放，表層材料應(yīng)具有良好的親脂親水性能。因?yàn)樗幬锵疵撉蚰覍?dǎo)管在輸送過 程中需要經(jīng)過一段較長的血管才能到達(dá)狹窄位置，此時(shí)藥物經(jīng)血流沖刷后往往會(huì)大量損 失，不但造成藥物在病變組織時(shí)載藥率低，而且容易引起毒副作用，表層能在藥物球囊輸送 過程中起到保護(hù)藥物涂層的作用，又能不影響藥物達(dá)到病變位置時(shí)的釋放。表層材料可為 聚乙二醇、聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚山梨醇酯、、聚木糖醇、聚甘油酯、、殼聚糖、甲殼素、葡聚 糖、聚硬質(zhì)酸酯、磷脂類、聚檸檬酸酯中的一種或幾種。表層厚度為〇. 1-2 ym，表層不過厚， 在藥物球囊到達(dá)輸送位置時(shí)，表層難以溶解完成，表層太薄難以達(dá)到保護(hù)藥物層的效果。
[0013] 載藥涂層4載體材料和表層5材料均為親水親脂聚合物，平均分子量優(yōu)選Mv〈40K， 載藥涂層需要在球囊打開后Imin內(nèi)釋放完全，需要聚合物具有較好的親水性，因此要求聚 合物具有較低分子量；表層在球囊輸送過程中起保護(hù)藥物涂層的作用，同時(shí)，球囊輸送到病 變位置時(shí)，表層要完全溶解，因此表層也應(yīng)有較好溶解性，也要求較低分子量。其中，更優(yōu)選 1Κ〈Μν〈40Κ。
[0014] 載藥涂層4載體材料為親水親脂聚合物和藥物的混合層。所述載藥涂層位于表層 與底層中間，載藥涂層的載體材料具有親水親脂性，以確保球囊貼壁后，藥物能及時(shí)有效釋 放到血管壁。載藥涂層的載藥量優(yōu)選為1-5 μ g/mm2,涂層厚度優(yōu)選為1-50 μ m，上述各載藥 涂層的載藥量和厚度均為大量實(shí)驗(yàn)的優(yōu)選范圍，各載藥涂層的載藥量不宜過高，過高會(huì)對 人體產(chǎn)生較大的副作用，太低達(dá)不到治療效果，各載藥涂層厚度不宜過大，否則會(huì)影響涂層 結(jié)合的牢固性。另外，載藥涂層優(yōu)選涂覆于球囊打開后的全部有效支撐范圍，并且球囊兩端 錐部不應(yīng)有涂層，以免影響球囊整體的藥物含量。
[0015] 載藥涂層的載體材料和藥物如紫杉醇、雷帕霉素及其衍生物、阿昔單抗等中的一 種或兩種以上藥物充分混合，溶于甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲烷、乙腈、四氫呋喃，采用噴涂、 浸涂、涂覆、或折翼注射的方式將涂層負(fù)載到球囊表面。載藥涂層的載體材料為聚乙二醇、 聚乙二醇-聚己內(nèi)酯、聚山梨醇酯、聚木糖醇、聚甘油酯、殼聚糖、甲殼素、葡聚糖、聚硬脂酸 酯、磷脂類、聚檸檬酸酯中的一種或兩種，平均分子量優(yōu)選Mv〈40K，更優(yōu)選1Κ〈Μν〈40Κ。
[0016] 載藥涂層由上述一種或幾種載體材料和藥物組成，載藥涂層的載體材料優(yōu)選與底 層相同，優(yōu)選的藥物與載體材料的重量比例為1:10-10:1。其中，本發(fā)明優(yōu)選的聚合物分子 量、載藥量、組分和涂層厚度可確保藥物能在Imin內(nèi)安全釋放并有效轉(zhuǎn)載至血管壁；藥物 的種類和含量也能達(dá)到治療血管病變的效果。
[0017] 底層選擇較高分子量材料，降低底層材料的親水性，可減少球囊打開時(shí)，因底層局 部材料溶解造成的涂層掉塊風(fēng)險(xiǎn)。載藥涂層和表層要求分子量小，親水性較好，利于球囊打 開后藥物能及時(shí)有效的釋放到病變位置。
[0018] 本發(fā)明進(jìn)一步提供一種藥物洗脫球囊導(dǎo)管的制備方法，包括：
[0019] 首先球囊的表面采用等離子清洗技術(shù)預(yù)處理，然后噴涂一層底層，厚度 0.1 -2 u m ；
[0020] 再噴涂載藥涂層，厚度為1-50 μL?，載藥量為1 μ g/mm2-5 μ g/mm2;
[0021] 涂層干燥后，折疊，卷繞后再噴涂一層表層，厚度為0. 1-2 μm。
[0022] 具體的，首先本發(fā)明對球囊表面進(jìn)行預(yù)處理，采用等離子清洗技術(shù)，清洗球囊表面 雜物，優(yōu)先地所述等離子清洗采用惰性氣體，比如氬氣、氖氣等，功率為ΙΟΚΗζ-100ΚΗz，清洗 時(shí)工作艙內(nèi)的壓力為〇· Olatm-0. 3atm，清洗時(shí)間為5_30min ;
[0023] 底層3制備工藝：稱量一定質(zhì)量的載體材料，并溶解于有機(jī)溶劑中，靜置，待溶解 完全后，得到底層涂層液，然后采用浸涂或噴涂或涂覆工藝，使球囊表面形成一層載體材料 涂層，經(jīng)常溫真空干燥，得到帶有底層的球囊導(dǎo)管。
[0024] 載藥涂層制備工藝：稱量一定質(zhì)量的載體材料和藥物，并溶解于有機(jī)溶劑中，然后 將配置載藥噴涂液采用浸涂或噴涂或涂覆工藝涂覆在底層表面，并控制載藥涂層的厚度到 前述范圍內(nèi)。
[0025] 待涂層干燥后，將球囊折疊，卷繞，以及進(jìn)一步在載藥涂層的表面制備表層，對于 表層制備工藝與底層制備工藝相同。
[0026] 采用等離子清洗技術(shù)減少界面效應(yīng)影響涂層的粘附力，以及等離子體的物理沖擊 作用，使球囊表面變得更為粗糙，增加涂層與球囊表面結(jié)合的牢固性。采用優(yōu)選工藝參