二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域，具體涉及一種新型CD44特異靶向性光敏劑二碘代苯 乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸及其合成和其智能光動(dòng)力抗腫瘤治療的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥又稱為惡性腫瘤，是威脅人類健康與生命的重大疾病之一。在各種疾病中，惡 性腫瘤的死亡率高居第二位，僅次于心腦血管病。隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展，以手術(shù)和放、 化療為主的治療手段有了長足進(jìn)展，但由于惡性腫瘤發(fā)病機(jī)理復(fù)雜、治療難度大，尋找高效 低毒的治療惡性腫瘤的藥物和方法一直是當(dāng)今治療領(lǐng)域的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。
[0003] 光動(dòng)力治療是一種氧分子參與的伴隨生物效應(yīng)的光敏化反應(yīng)，是一種有著重要 意義的腫瘤治療新方法，其基本原理是借助富集在腫瘤組織中的光敏劑在特點(diǎn)波長光的 激發(fā)下發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)：處于基態(tài)（S tl)的光敏劑吸收激發(fā)光子的能量躍迀到單重激發(fā)態(tài) (S1),隨后系間竄越到三重激發(fā)態(tài)（T 1)。三重激發(fā)態(tài)壽命比較長，可通過不同的光致敏化 機(jī)理敏化氧氣生成單線態(tài)氧（1O2)或者超氧自由基（〇/)等活性氧物質(zhì)（Reactive Oxygen Species, R0S)來破壞腫瘤組織中的生物大分子，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡，達(dá)到腫瘤治療目的。
[0004] 光敏劑是光動(dòng)力治療的核心部分，設(shè)計(jì)合成高效的光敏劑是提高光動(dòng)力抗腫瘤 性能得到關(guān)鍵所在。然而，當(dāng)前商品化和臨床試驗(yàn)的光敏劑存在的主要問題有：1)光敏劑 固有的疏水性導(dǎo)致其在緩沖溶液或者血液循環(huán)中團(tuán)聚，使活性氧物種淬滅；2)主動(dòng)靶向性 差，無法區(qū)分正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞，在光光動(dòng)力治療過程中選擇性差，副作用大；3)在臨床 和實(shí)際應(yīng)用過程中，給藥后需要避光以減少光敏劑對(duì)人體正常器官的副作用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種新型⑶44特異靶向性光敏劑二碘代苯乙烯型氟化硼 二吡咯-透明質(zhì)酸，并將其有效應(yīng)用于智能化光動(dòng)力抗腫瘤中。
[0006] 本發(fā)明的目的是通過以下方式實(shí)現(xiàn)的：
[0007] -種二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸（DBHA)，其結(jié)構(gòu)式如下：
[0008]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸，其結(jié)構(gòu)式如下：
2. -種二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的制備方法，其特征在于二碘代苯乙 烯型氟化硼二吡咯通過酯化反應(yīng)接到透明質(zhì)酸分子鏈上。
3. 如權(quán)利要求2所述的二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的制備方法，其特征 在于具體步驟如下：
(i )3，_溴-1-丙醇和對(duì)羥基苯甲醛反應(yīng)得到4-(3-羥基-1-丙氧基）-1-苯甲醛； (ii )苯甲酰氯和2, 4-二甲基吡咯反應(yīng)得到氟化硼二吡咯； (iii)氟化硼二吡咯再與N-碘代丁二酰亞胺合成得到二碘代氟化硼二吡咯； (iv )二碘代氟化硼二吡咯和4- (3-羥基-1-丙氧基）-1-苯甲醛合成得到二碘代苯乙 烯型氟化硼二吡咯； (V)二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯通過酯化反應(yīng)接到水溶性透明質(zhì)酸分子鏈上。
4. 如權(quán)利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的制備方法， 其特征在于步驟（i )中，3，-溴-1-丙醇和對(duì)羥基苯甲醛的摩爾比為0.5-4,反應(yīng)溫度范 圍為 40-80 °C。
5. 如權(quán)利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的制備方法， 其特征在于步驟（ii )中，苯甲酰氯和2, 4-二甲基吡咯在20°C -30°C下攪拌反應(yīng)12-36小 時(shí)，在冰浴下分別緩慢加入三乙胺和三氟化硼乙醚溶液，滴加結(jié)束后，恢復(fù)到30-50°C后繼 續(xù)攪拌6-24小時(shí)，用飽和食鹽水洗滌；苯甲酰氯和2, 4-二甲基吡咯的摩爾比為I :1. 5-4。
6. 如權(quán)利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的制備方法， 其特征在于步驟（iii)中，氟化硼二吡咯與N-碘代丁二酰亞胺的摩爾比是1 :5-10。
7. 如權(quán)利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的制備方法， 其特征在于步驟（iv)中：二碘代氟化硼二吡咯和4-(3-羥基-1-丙氧基）-1-苯甲醛分別 溶于N，N-二甲基甲酰胺中，依次加入冰醋酸和哌啶，在微波條件下，100-180°C反應(yīng)2-10分 鐘；二碘代氟化硼二吡咯和4-(3-羥基-1-丙氧基）-1-苯甲醛的摩爾比為1-4。
8. 如權(quán)利要求3所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的制備方法， 其特征在于步驟（V)的合成包括以下步驟： 在惰性氣體保護(hù)下，二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯和透明質(zhì)酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)溶 劑為無水無氧四氫呋喃，反應(yīng)時(shí)間為48-96小時(shí)。
9. 一種如權(quán)利要求1所述的二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸自組裝制備納米 顆粒的方法，其特征在于具體制備步驟如下：將二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸 溶解于少量的超純水中，在超聲下逐滴加到大量的超純水中，滴加結(jié)束后，冷凍干燥，得到 自組裝的二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸納米顆粒。
10. 權(quán)利要求1所述的化合物二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸在制備抗腫瘤 的光敏劑中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸及其制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明是將生物相容性差、靶向性差的疏水性光敏劑二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯接到透明質(zhì)酸上得到兩親分子，通過自組裝得到二碘代苯乙烯型氟化硼二吡咯-透明質(zhì)酸的納米粒子，這種納米顆粒除了具有良好的水溶性，生物相容性以及CD44特異靶向性外，還具有以下優(yōu)點(diǎn)：1)實(shí)現(xiàn)被動(dòng)靶向性，提高光敏劑到達(dá)腫瘤部位的準(zhǔn)確性，實(shí)現(xiàn)光動(dòng)力治療腫瘤；2)實(shí)現(xiàn)光敏劑納米顆粒是否準(zhǔn)確達(dá)到腫瘤部位的智能監(jiān)測(cè)；3)當(dāng)納米顆粒進(jìn)入細(xì)胞后，自組裝發(fā)生解離，光照下活性氧物種恢復(fù)，智能控制活性氧物種的產(chǎn)生，解決臨床光動(dòng)力治療腫瘤給藥需要避光的缺點(diǎn)。
【IPC分類】A61K9-14, A61K41-00, A61P35-00, A61K47-48
【公開號(hào)】CN104758947
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510161765
【發(fā)明人】董曉臣, 張琪, 史華夏, 顧桂英, 劉長兵, 黃維
【申請(qǐng)人】南京工業(yè)大學(xué)
【公開日】2015年7月8日
【申請(qǐng)日】2015年4月7日