含有索利那新或其鹽的藥物組合物的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物，屬于制藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 索利那新或其鹽對毒蕈堿M3受體具有極佳的選擇拮抗作用，可用作泌尿疾病(例 如神經性尿頻、神經源性膀胱、夜尿癥、不穩(wěn)定膀胱、膀胱攣縮和慢性膀胱炎）以及呼吸疾病 (例如慢性阻塞性肺疾病、慢性支氣管炎、哮喘和鼻炎）的預防劑或治療劑。
[0003] 目前上市銷售的索利那新制劑為2. 5mg、5mg和IOmg的片劑。在由日本的厚生勞動 省公開發(fā)行的非專利文獻中描述了索利那新及其鹽的組合物在穩(wěn)定性試驗中易產生降解 產物。該文獻根據藥品安全質量要求其降解產物的閾值為1.0%(IOmg規(guī)格)和0.5% (5mg 規(guī)格)，但未涉及到提高穩(wěn)定性的方法。
[0004] 專利文獻CN101601673中描述了片劑中索利那新無定形物的含量為77%或更低， 可以使得索利那新的主要降解產物的量與索利那新或其鹽的晶體和無定形的索利那新或 其鹽以及它們的降解產物的總量之比為〇. 4%或更低。該專利中具體描述了流化床濕法制 粒法，在噴灑粘結劑溶液來制粒以及隨后干燥所得顆粒的步驟中，結晶的索利那新或其晶 體鹽溶解到粘結劑的噴霧溶液中，從而產生無定形的產物?？梢酝ㄟ^降低制粒期間粘結劑 溶液的噴霧速度、降低粘結劑溶液的總量、或升高進氣溫度等，來降低索利那新或其鹽在所 述粘結劑溶液中的溶解性，因而減少所生成的無定形的形式，由此可以提供穩(wěn)定的固體制 劑用藥物組合物。但是，通過特殊的工藝參數(shù)控制來提高藥物穩(wěn)定性，對生產操作上要求大 大提商。
[0005] 另外，該專利描述了索利那新或其鹽的無定形物的含量測定方法，包括粉末X-射 線衍射法、DSC法、固體NMR和近紅外分光光度法。對于在含有其它組分的混合組合物中測 量含量較低的藥物的結晶結構而言，特別優(yōu)選地是使用固體NMR或近紅外分光光度法來測 量結晶結構。此檢測手段對檢測設備要求較高，給批量生產帶來不便。
[0006] 針對專利文獻CN101601673提到的關于無定形索利那新的含量影響組合物穩(wěn)定 性的情況，專利文獻CN1934109描述了一種包含結晶的索利那新和無定形的索利那新或其 鹽、以及無定形物抑制劑的固體制劑組合物。其中所述的無定形抑制劑是具有氧化乙烯鏈 的物質聚乙二醇或聚氧化乙烯。該專利描述到索利那新和無定形抑制劑要充分混合在一 起。需要排除這種情況，索利那新和無定形抑制劑不相接觸或不進行混合，使得索利那新以 局部集中的狀態(tài)存在。
[0007] 在專利文獻CN101601673的無定形抑制劑發(fā)現(xiàn)下，專利文獻CNlOl 141961進一步 提供了詳細的研究。該專利文獻描述了一種穩(wěn)定的顆粒狀藥物組合物，其中包含具有穩(wěn)定 作用的粘合劑，如聚乙二醇、聚氧化乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、羥乙基纖維素、 甲基丙烯酸共聚物-L、甲基丙烯酸共聚物-S、玉米淀粉、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物-E、甲 基丙烯酸氨烷基酯共聚物-RS和麥芽糖等，這些粘合劑的特點是玻璃轉變溫度或熔點不足 174°C。該專利實施例的制備方法具體描述為采用流化床制粒，將索利那新和粘合劑一起溶 解在溶劑中，將溶液噴到母核上干燥，制得的顆?；旌衔镌诩铀僭囼炛蟹€(wěn)定。
[0008]但是，以上專利文獻均是圍繞如何控制索利那新的無定形轉化這一問題進行研 究，如通過嚴格控制工藝參數(shù)和無定形抑制劑的加入等方法，來保證藥物組合物的穩(wěn)定性。 如何發(fā)明一種通過常規(guī)的簡單制備工藝來提高含索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn)定性， 成為了本領域內亟待解決的課題。

【發(fā)明內容】

[0009]本發(fā)明的目的在于，提供一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物。本發(fā)明不僅可 以有效地提高含有索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn)定性，而且本發(fā)明采用常規(guī)的簡單制 備工藝，具有工序簡單、操作方便、成本低廉的優(yōu)點。
[0010] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供的技術方案如下：一種含有索利那新或其鹽的 藥物組合物，該藥物組合物主要包括索利那新或其鹽和抗氧劑，且抗氧劑與索利那新或其 鹽的重量比為1:70~1:20。
[0011] 上述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，所述的抗氧劑為2, 6二叔丁基對甲 酚、丁基羥基茴香醚、叔丁基對二苯酚、沒食子酸烷酯、亞硫酸鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、 抗壞血酸的任一種或兩種以上的組合。
[0012] 前述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，所述的抗氧劑為2, 6二叔丁基對甲 酚、丁基羥基茴香醚和沒食子酸烷酯的任一種或兩種以上的組合。
[0013] 前述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，該藥物組合物按重量百分比包括活 性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑0. 1%、填充劑玉米淀粉10%~20%、粘合劑羥丙甲纖維 素2%~5%和潤滑劑硬脂酸鎂0. . 5%~2%，其余為填充劑乳糖。
[0014] 前述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物中，該藥物組合物按重量百分比包括活 性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑2, 6二叔丁基對甲酚0. 1%、填充劑玉米淀粉10%~ 20%、粘合劑羥丙甲纖維素2%~5%和潤滑劑硬脂酸鎂0. . 5%~2%，其余為填充劑乳糖。
[0015] 前述的藥物組合物的制備方法，將羥丙甲纖維素與水混合配制成濃度為5%~15% 的粘合劑溶液A;稱取琥珀酸索利那新、乳糖、2, 6二叔丁基對甲酚和玉米淀粉，按等量遞加 法混合均勻得到混合物B，混合物B通過粘合劑溶液A制粒后，在40°C~60°C溫度下通風干 燥，顆粒整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻后，壓制成片，得到成品。
[0016] 與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明可以有效地提高含有索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn) 定性，使得索利那新的主要降解產物的量與索利那新或其鹽以及它們的降解產物的總量之 比為0. 3%或更低，效果非常優(yōu)越。本發(fā)明包括索利那新或其鹽和抗氧劑，并采用簡單的濕 法制粒工藝即可，大大地簡便了操作工序，提高了生產效率，同時也降低了生產成本，適合 工業(yè)化生產。
【具體實施方式】
[0017] 下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。
[0018] 本發(fā)明所用的術語"索利那新的鹽"包括：索利那新與無機酸(例如鹽酸、氫溴酸、 氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸）或有機酸(例如甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、 馬來酸、乳酸、草果酸、檸檬酸、酒石酸、碳酸、苦味酸、甲磺酸、乙磺酸和谷氨酸）形成的酸加 成鹽、及其季銨鹽。具體而言，在提供藥品時優(yōu)選琥珀酸索利那新，根據本發(fā)明，琥珀酸索利 那新還可以達到最顯著的穩(wěn)定效果。因此，特別選擇索利那新的琥珀酸鹽，即琥珀酸索利那 新。
[0019]實施例1 :一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其按重量比包括以下成分：
【主權項】
1. 含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于：該藥物組合物主要包括索利那新 或其鹽和抗氧劑，且抗氧劑與索利那新或其鹽的重量比為1:70~1:20。
2. 根據權利要求1所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于：所述的抗 氧劑為2, 6二叔丁基對甲酚、丁基羥基茴香醚、叔丁基對二苯酚、沒食子酸烷酯、亞硫酸鈉、 焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、抗壞血酸的任一種或兩種以上的組合。
3. 根據權利要求2所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于：所述的抗 氧劑為2, 6二叔丁基對甲酚、丁基羥基茴香醚和沒食子酸烷酯的任一種或兩種以上的組 合。
4. 根據權利要求1至3任一項所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于： 該藥物組合物按重量百分比包括活性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑0. 1%、填充劑玉 米淀粉10%~20%、粘合劑羥丙甲纖維素2%~5%和潤滑劑硬脂酸鎂0. . 5%~2%，其余為填 充劑乳糖。
5. 根據權利要求1至4任一項所述的含有索利那新或其鹽的藥物組合物，其特征在于： 該藥物組合物按重量百分比包括活性成分琥珀酸索利那新3. 33%、抗氧劑2, 6二叔丁基對 甲酚0. 1%、填充劑玉米淀粉10%~20%、粘合劑羥丙甲纖維素2%~5%和潤滑劑硬脂酸鎂
0. . 5%~2%，其余為填充劑乳糖。
6. 如權利要求1至5任一項所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于：將羥丙甲纖 維素與水混合配制成濃度為5%~15%的粘合劑溶液A ;稱取琥珀酸索利那新、乳糖、2, 6二 叔丁基對甲酚和玉米淀粉，按等量遞加法混合均勻得到混合物B，混合物B通過粘合劑溶液 A制粒后，在40°C~60°C溫度下通風干燥，顆粒整粒后，加入硬脂酸鎂混合均勻后，壓制成 片，得到成品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有索利那新或其鹽的藥物組合物。該藥物組合物主要包括索利那新或其鹽和抗氧劑，且抗氧劑與索利那新或其鹽的重量比為1:70～1:20。本發(fā)明不僅可以有效地提高含有索利那新或其鹽的藥物組合物的穩(wěn)定性，而且本發(fā)明采用常規(guī)的簡單制備工藝，具有工序簡單、操作方便、成本低廉的優(yōu)點。
【IPC分類】A61K31-49, A61K47-20, A61K9-20, A61P11-00, A61K47-10, A61P13-10, A61K47-22, A61K47-14, A61P13-00
【公開號】CN104739789
【申請?zhí)枴緾N201310755005
【發(fā)明人】歐陽梅, 洪赟飛, 朱云姣
【申請人】浙江京新藥業(yè)股份有限公司, 上海京新生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月31日