br>[0044] 3.根據(jù)第1項(xiàng)所述的用于ロ服的藥物組合物，其中相對(duì)于每質(zhì)量份的4- ((1-甲基 吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺， 所述酸添加劑的含量為〇. 5-2質(zhì)量份。
[0045] 4.根據(jù)第1項(xiàng)所述的用于ロ服的藥物組合物，其中所述組合物還包括稀釋劑，并 且相對(duì)于苺質(zhì)量份的所述稀釋劑，所述酸添加劑的含量為〇. 15-6質(zhì)量份。
[0046] 5.根據(jù)第1-4項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的用于ロ服的藥物組合物，其中所述酸添加劑是富 馬酸。
[0047] 6.根據(jù)第1-5項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中包含酸添加劑的藥物制劑的活 性藥物成分與不包含酸添加劑的藥物制劑的活性藥物成分之間的溶出度的差值大于10%， 所述藥物制劑在根據(jù)日本藥典第16版中所述的溶出度測試方法的溶出度測試之后15分鐘 獲得。
[0048]7.根據(jù)第1-5項(xiàng)中任一項(xiàng)所述的用于ロ服的藥物組合物，其中在ロ服所述藥物組 合物之后獲得的活性藥物成分的AUC和Cmax是不含酸添加劑的藥物組合物的AUC和Cmax 的1. 5倍或更多倍。
[0049] 8. -種用于使藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物穩(wěn)定化的方法， 所述方法包括將至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成 之群中的酸添加劑添加到所述藥物組合物中。
[0050] 9. 一種用于改善藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化 物的溶出度的方法，所述方法包括將至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸 和L-谷氨酸所組成之群中的酸添加劑添加到所述藥物組合物中。
[0051] 10. -種用于改善藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化 物的吸收的方法，所述方法包括將至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和 L-谷氨酸所組成之群中的酸添加劑添加到所述藥物組合物中。
[0052] 11.至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群 中的酸添加劑用于使藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物穩(wěn)定化的用途。
[0053] 12.至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群 中的酸添加劑用于改善藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的溶出度的用途。
[0054] 13.至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群 中的酸添加劑用于改善藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的吸收的用途。
[0055] 14.至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群 中的酸添加劑用于制造包括4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰 基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的用于ロ服的藥物組合物的用 途。
[0056] 實(shí)施例
[0057] 參照實(shí)施例詳細(xì)解釋本發(fā)明；然而，本發(fā)明不局限于此。
[0058] 在實(shí)施例2-5中，可以使用以下材料：選自乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、結(jié)晶纖維素、 玉米淀粉和葡聚糖的稀釋劑；選自羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素和聚乙烯醇的粘合剤；選 自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聚維酮和低取代的羥丙基纖維素的崩解劑；選自氫化油、硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、蔗糖脂肪酸酯和硬脂酸的潤滑剤；選自乙基纖維素、羥丙甲纖維素、 羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇和歐巴代的包衣劑；選自食用黃色5號(hào)、食用藍(lán)色2 號(hào)、食用色淀、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵和氧化鈦的著色劑。稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤 滑劑、包衣劑或著色劑基本上不會(huì)影響對(duì)藥物制劑的溶出度或吸收的評(píng)估。
[0059] 實(shí)施例1
[0060] 相容性測試
[0061] 分別稱量0. 5g的4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基 哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺（化合物1) 一水合物和有機(jī)酸。將化合物1 一水合 物與各個(gè)有機(jī)酸在研缽中混合以制備各自獨(dú)立的混合粉末。隨后，単獨(dú)稱量〇. 5g化合物1 一水合物，以根據(jù)制備有機(jī)酸混合粉末相同的方法制備化合物1 一水合物粉末。
[0062] 分別稱量各有機(jī)酸混合粉末0. 04g和各化合物1 一水合物粉末0. 02g，置于密封 和開放的玻璃瓶中。使這些瓶子在60°C和60%的相対濕度下靜置兩個(gè)星期，然后化合物1 一水合物的相關(guān)物質(zhì)的產(chǎn)生通過HPLC檢定以評(píng)估穩(wěn)定性。在該評(píng)估中，使用高速液相色譜 (ShimadzuCorporation)〇表 2 不出結(jié)果。
[0063] 測試條件
[0064] 檢測器：紫外分光光度計(jì)（測量波長：260nm)
[0065] 柱子：用于液相色譜（3. 5ym)的苯基化硅膠（XBridgePhenyl,Japan Waters,Inc.)放置在內(nèi)徑為4. 6mm且長度為10cm的不銹鋼管中。
[0066] 柱溫：約40°C恒溫。
[0067] 流動(dòng)相
[0068] 流動(dòng)相A:磷酸鹽緩沖液（pH7)
[0069] 流動(dòng)相B:こ腈
[0070] 流動(dòng)相的轉(zhuǎn)移：濃度梯度通過改變流動(dòng)相A和B的混合比進(jìn)行調(diào)節(jié)，如表1中所 不O
[0071] 表1:流動(dòng)相A和B的混合比
[0072]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于口服的藥物組合物，其包括： 作為活性藥物成分的4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基 哌啶-1-基）-苯基）-1_哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物；以及 至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中的酸 添加劑。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于口服的藥物組合物，其中相對(duì)于每質(zhì)量份的4- ((1-甲基 吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺， 所述酸添加劑的含量為〇. 25-5質(zhì)量份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于口服的藥物組合物，其中相對(duì)于每質(zhì)量份的4- ((1-甲基 吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺， 所述酸添加劑的含量為〇. 5-2質(zhì)量份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于口服的藥物組合物，其中所述組合物還包括稀釋劑，并 且相對(duì)于每質(zhì)量份的所述稀釋劑，所述酸添加劑的含量為〇. 15-6質(zhì)量份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的用于口服的藥物組合物，其中所述酸添加劑是富 馬酸。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中包含酸添加劑的藥物制劑的活 性藥物成分與不包含酸添加劑的藥物制劑的活性藥物成分之間的溶出度的差值大于10%， 所述藥物制劑在根據(jù)日本藥典第16版中所述的溶出度測試方法的溶出度測試之后15分鐘 獲得。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的用于口服的藥物組合物，其中在口服所述藥物組 合物之后獲得的活性藥物成分的AUC和Cmax是不含酸添加劑的藥物組合物的AUC和Cmax 的1. 5倍或更多倍。
8. -種用于使藥物組合物中包含的4-((1_甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物穩(wěn)定化的方法， 所述方法包括： 將至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中的 酸添加劑添加到所述藥物組合物中。
9. 一種用于改善藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的溶出度的方法， 所述方法包括： 將至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中的 酸添加劑添加到所述藥物組合物中。
10. -種用于改善藥物組合物中包含的4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的吸收的方法， 所述方法包括： 將至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中的 酸添加劑添加到所述藥物組合物中。
11. 至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中 的酸添加劑用于使藥物組合物中包含的4-((1_甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物穩(wěn)定化的用途。
12. 至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中 的酸添加劑用于改善藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的溶出度的用途。
13. 至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中 的酸添加劑用于改善藥物組合物中包含的4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的吸收的用途。
14. 至少一種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中的 酸添加劑用于制造包括4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌 啶-1-基）_苯基）_1_哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的用于口服的藥物組合物的用途。
【專利摘要】用于口服的藥物組合物包含作為活性藥物成分的4-((1-甲基吡咯-2-基)-羰基)-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基)-苯基)-1-哌嗪甲酰胺或其鹽或其溶劑化物，并且包含作為酸添加劑的己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、或其任意組合。
【IPC分類】A61K31-5377, A61K47-18, A61P29-00, A61K9-20, A61K47-12, A61P37-08
【公開號(hào)】CN104640547
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380048719
【發(fā)明人】末藤孝志
【申請(qǐng)人】大鵬藥品工業(yè)株式會(huì)社
【公開日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2013年9月18日
【公告號(hào)】CA2884731A1, EP2898886A1, WO2014046129A1