具有改善的溶出度和/或吸收的用于口服的藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】具有改善的溶出度和/或吸收的用于ロ服的藥物組合物
[0001] 相關(guān)摶術(shù)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年9月19日提交的日本專利申請(qǐng)第2012-205681號(hào)的優(yōu)先權(quán)， 其公開內(nèi)容全部并入本文以供參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及包括4- (a-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-ト基-羰基 哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化物的用于ロ服的藥物組合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 生物利用度是顯示所施用的藥物在全身循環(huán)中到達(dá)血液并在其中起作用的程度 的指數(shù)，其是與藥效或毒性密切相關(guān)的臨床重要參數(shù)。對(duì)生物利用度較低的藥物的藥效或 毒性的預(yù)測(cè)或控制是困難的，因?yàn)樗鼈冇袝r(shí)不能達(dá)到預(yù)期的藥效，或者其具有較大的個(gè)體 內(nèi)或個(gè)體間差異。因此，獲得適當(dāng)?shù)纳锢枚仍谒幤烽_發(fā)中是重要的。ロ服藥物受胃腸 道吸收效率以及肝臟和胃腸道中的新陳代謝的影響。具體地，對(duì)于難溶性藥物，改善從藥物 制劑的藥物溶出度或者改善在水中的藥物溶解性對(duì)獲得適當(dāng)?shù)纳锢枚仁侵匾摹?br>[0005] 4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯 基）-1-哌嗪甲酰胺或其鹽是用于預(yù)防和/或治療由前列腺素D合成酶，具體地，造血前列 腺素D合成酶的抑制作用引起的過(guò)敏性疾病、炎癥性疾病、退行性肌肉疾病等的藥物（專利 文獻(xiàn)1)。然而，存在確保適當(dāng)?shù)纳锢枚冗@ー問(wèn)題，因?yàn)樗幬镌谥行訮H范圍內(nèi)的吸收和 溶出度較低。
[0006] 為了改善藥物溶出度和吸收，公知的是添加有機(jī)酸的方法。報(bào)道的技術(shù)包括，例如 結(jié)合苯并咪唑化合物和PH調(diào)節(jié)劑比如富馬酸ー鈉的技術(shù)（專利文獻(xiàn)2)、結(jié)合嗎啡喃衍生物 和有機(jī)酸比如富馬酸的技術(shù)（專利文獻(xiàn)3)等。
[0007] 然而，關(guān)于4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌 啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺，不存在報(bào)道溶出度和/或吸收通過(guò)如在本發(fā)明中添加 作為酸添加劑的特定有機(jī)酸而得到改善的文獻(xiàn)。
[0008] 引用列表
[0009] 專利文獻(xiàn)
[0010] PTL I:WO2010/104024
[0011] PTL 2 :WO2008/123536
[0012] PTL 3 :WO2008/143240

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013]枝術(shù)問(wèn)題
[0014] 本發(fā)明的目的是提供包括4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺的用于ロ服的藥物組合物，該藥物組 合物具有改善的溶出度和/或吸收。
[0015] 問(wèn)題的解決方案
[0016] 本發(fā)明的發(fā)明人將不同類型的有機(jī)酸添加到4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化 物中以評(píng)估其相容性、溶出度和吸收。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)添加特定的有機(jī)酸例如己二酸、琥 珀酸或富馬酸作為酸添加剤，可獲得具有優(yōu)異溶出度和吸收的用于ロ服的藥物組合物，而 不影響4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯 基）-1-哌嗪甲酰胺的穩(wěn)定性。因此完成本發(fā)明。
[0017] 具體地，本發(fā)明提供用于ロ服的藥物組合物，其包括4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其鹽、或其溶劑化 物，以及至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸所組成之群中的 有機(jī)酸。
[0018] 發(fā)曰月的有益效果
[0019] 本發(fā)明為患者和醫(yī)護(hù)專業(yè)人員提供了具有優(yōu)異溶出度和吸收的用于ロ服的藥物 組合物，因?yàn)榛钚运幬锍煞值姆€(wěn)定性沒有受到不利影響，并且藥物組合物保證了其穩(wěn)定性。
【附圖說(shuō)明】
[0020] 圖1示出實(shí)施例2中溶出度測(cè)試的結(jié)果。
[0021] 圖2示出實(shí)施例3中溶出度測(cè)試的結(jié)果。
[0022] 圖3示出實(shí)施例4中吸收測(cè)試的結(jié)果。
[0023] 圖4示出實(shí)施例5中吸收測(cè)試的結(jié)果。
[0024] 圖5示出實(shí)施例5中吸收測(cè)試的結(jié)果。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 如貫穿本公開內(nèi)容所使用的，単數(shù)形式"ー個(gè)"、"ー種"和"該"包括単數(shù)和復(fù)數(shù)兩 種，除非本文另外指明或上下文明顯矛盾。
[0026] 本發(fā)明的用于ロ服的藥物組合物的活性藥物成分是4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰 基）-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺。4-((1-甲基吡 咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺可以 是鹽。本發(fā)明的化合物的鹽的實(shí)例包括有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域中通常使用的鹽，例如酸加成鹽。
[0027] 酸加成鹽的實(shí)例包括無(wú)機(jī)酸鹽，例如鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽和高氯酸鹽； 有機(jī)酸鹽，例如醋酸鹽、甲酸鹽、馬來(lái)酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽和三 氟こ酸鹽；磺酸鹽，例如甲烷磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽；等。
[0028] 4- ((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯 基）-1-哌嗪甲酰胺可以是溶劑化物，優(yōu)選地為水合物，并且更優(yōu)選地為一水合物。
[0029] 本發(fā)明的用于ロ服的藥物組合物包括酸添加劑。該酸添加劑是己二酸、琥珀酸、富 馬酸、L-天冬氨酸或L-谷氨酸。這些酸添加劑可以単獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。
[0030] 相對(duì)于每質(zhì)量份的活性藥物成分4-((1-甲基吡咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎 啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺，酸添加劑的混合量為約0. 25-5質(zhì)量 份，優(yōu)選地約0. 5-2質(zhì)量份，更優(yōu)選地約0. 8-1. 5質(zhì)量份，并且最優(yōu)選地約1質(zhì)量份。當(dāng)添 加兩種或更多種酸添加劑時(shí)，酸添加劑的總量被認(rèn)為是酸添加劑的量。
[0031] 本發(fā)明的用于ロ服的藥物組合物可包括多種通常用于藥物制劑的賦形劑，只要不 損害本發(fā)明的效果即可。用于藥物制劑的賦形劑沒有特別的限制，只要它們是通常使用的 賦形劑即可。這樣的賦形劑的實(shí)例包括稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑剤、調(diào)味劑、包衣劑、著 色劑、矯味劑等。
[0032] 當(dāng)包含稀釋劑作為賦形劑時(shí)，相對(duì)于每質(zhì)量份的稀釋劑，酸添加劑的混合量為約 〇. 15-6質(zhì)量份，優(yōu)選地約0. 2-2質(zhì)量份，并且更優(yōu)選地約0. 5-2質(zhì)量份。當(dāng)使用兩種或更多 種酸添加劑時(shí)，酸添加劑的總量被認(rèn)為是酸添加劑的量。
[0033] 稀釋劑的實(shí)例包括乳糖、白糖、蔗糖、甘露醇、結(jié)晶纖維素、玉米淀粉、葡聚糖等。粘 合劑的實(shí)例包括羥丙基纖維素、羥丙甲纖維素、聚乙烯醇等。崩解劑的實(shí)例包括交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、交聚維酮、低取代的羥丙基纖維素等。潤(rùn)滑劑的實(shí)例包括氫化油、硬脂酸鎂、硬脂 酸鈣、滑石粉、脂肪酸蔗糖酯和硬脂酸。包衣劑的實(shí)例包括乙基纖維素、羥丙甲纖維素、羥丙 甲纖維素鄰苯二甲酸酯、聚乙二醇、歐巴代等。著色劑的實(shí)例包括食用黃色5號(hào)、食用藍(lán)色 2號(hào)、食用色淀（foodlakedye)、三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、氧化鈦等。調(diào)味劑的實(shí)例 包括橙、檸檬等的各種香料。矯味劑的實(shí)例包括1-薄荷醇、樟腦、薄荷等。這些賦形劑可以 単獨(dú)使用或者兩種或更多種組合使用。
[0034] 本發(fā)明的用于ロ服的藥物組合物可形成為顆粒狀產(chǎn)品、壓縮成型產(chǎn)品（例如，無(wú) 衣片和膜包衣片）、粉末等。本發(fā)明的用于ロ服的藥物制劑可形成為片劑、顆粒、粉末、細(xì)顆 粒等。片劑的實(shí)例包括咀嚼片、錠劑、滴劑、在口腔中迅速溶解或崩解并且可不用水服用的 片劑、以及使用時(shí)溶解的泡騰片。顆粒、粉末和細(xì)顆粒的實(shí)例包括使用時(shí)溶解的干漿料，以 及在口腔中迅速溶解并且可不用水服用的粉狀或顆粒狀產(chǎn)品。
[0035] 本發(fā)明的用于ロ服的藥物組合物或藥物制劑可通過(guò)使用已知的制造ロ服藥物制 劑的方法來(lái)制造。該方法的實(shí)例包括混合組分然后壓片的直接壓片法以及制造包含組分的 顆粒狀產(chǎn)品然后壓片的方法。制粒方法的實(shí)例包括流化床制粒、撹拌制粒、流化床旋轉(zhuǎn)制 粒、擠壓制粒、噴霧制粒、破碎制粒等。所得的片劑可以是膜包衣的，例如通過(guò)將包衣液噴灑 到片劑上。
[0036] 本發(fā)明的組合物施用于哺乳動(dòng)物，例如人、猴子、狗、貓、兔子、小鼠、大鼠和豚鼠， 并且優(yōu)選施用于人。
[0037] 本發(fā)明的用于ロ服的藥物組合物的日劑量可根據(jù)患者的狀況、年齡、體重和性別、 給藥方式等適當(dāng)選擇。對(duì)于成年人（體重：50kg)，作為活性藥物成分包含的4-((1-甲基[!比 咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺的日 劑量通常為約1-lOOOmg，并且優(yōu)選地為10-800mg。該組合物可每天以單劑量施用或以約兩 個(gè)到三個(gè)分開的劑量施用。
[0038] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物中的活性藥物成分化合物1、其鹽、或其溶劑 化物是穩(wěn)定的。表迷"穩(wěn)定的"表明當(dāng)使活性藥物成分化合物1和酸添加劑的混合粉末靜 置特定的時(shí)間（例如，兩個(gè)星期）時(shí)獲得的化合物1 一水合物的分解量小于當(dāng)沒有添加酸 添加劑時(shí)獲得的量。
[0039] 在另ー個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物改善溶出度。本文中的表述"改善溶出度" 表明根據(jù)本發(fā)明的包含酸添加劑的藥物組合物或制劑的溶出度等于或高于不包含酸添加 劑的藥物組合物或制劑的溶出度。一個(gè)實(shí)施例是如下情況，即包含酸添加劑的藥物制劑中 的活性藥物成分與不包含酸添加劑的藥物制劑中的活性藥物成分之間的溶出度差值高于 10%，其中兩個(gè)制劑都是在根據(jù)日本藥典第16版中所述的溶出度測(cè)試（具體地，槳法）執(zhí) 行的溶出度測(cè)試后15分鐘獲得。
[0040] 在又一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物可以獲得改善的吸收。本文中的表述"改善 的吸收"表明根據(jù)本發(fā)明的包含酸添加劑的藥物組合物或制劑的體吸收等于或高于不包含 酸添加劑的藥物組合物或制劑的吸收。例如，在施用本發(fā)明的藥物組合物或制劑后獲得的 血液濃度-吋間曲線（AUC)下面積是在施用不包含酸添加劑的藥物制劑后獲得的AUC下面 積的1.5倍或更多倍。此外，在施用本發(fā)明的藥物組合物或制劑后獲得的活性藥物成分的 最大藥物濃度（Cmax)是在施用不包含酸添加劑的藥物制劑后獲得的活性藥物成分的Cmax 的1. 5倍或更多倍。
[0041] 下面示出實(shí)施方式，包括本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式。
[0042] 1. 一種用于ロ服的藥物組合物，其包括作為活性藥物成分的4-((1-甲基吡 咯-2-基）-羰基）-N-(4-(4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺、其 鹽、或其溶劑化物；以及至少ー種選自由己二酸、琥珀酸、富馬酸、L-天冬氨酸和L-谷氨酸 所組成之群中的酸添加剤。
[0043] 2.根據(jù)第1項(xiàng)所述的用于ロ服的藥物組合物，其中相對(duì)于每質(zhì)量份的4- ((1-甲基 吡咯-2-基）-羰基）-N- (4- (4-嗎啉-1-基-羰基哌啶-1-基）-苯基）-1-哌嗪甲酰胺， 所述酸添加劑的含量為〇. 25-5質(zhì)量份。<