用于治療胰功能異常的方法
【專利說明】用于治療胰功能異常的方法
[0001] 本申請(qǐng)是2009年11月19日提交的名稱為"用于治療胰功能異常的方法"的第 200980155054. 2號(hào)中國專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及在有需要的對(duì)象中改善胰功能的方法。是方法可用于治療和/或預(yù)防 和/或延緩病癥的發(fā)病或進(jìn)展，其中所述病癥由胰功能異常導(dǎo)致或與胰功能異常相關(guān)聯(lián)， 例如，由不正常的胰內(nèi)分泌或外分泌功能所導(dǎo)致。
[0003] 發(fā)明背景
[0004] 胰是脊椎動(dòng)物的消化和內(nèi)分泌系統(tǒng)中的多功能的腺體器官。其既是內(nèi)分泌腺體 (產(chǎn)生若干激素胰島素、胰高血糖素、和促生長素抑制素），也是外分泌腺體（分泌胰液，其 含有傳遞至小腸的消化酶）。胰液中的酶幫助進(jìn)一步分解食糜（chyme)中的碳水化合物、蛋 白、和脂肪。
[0005] 胰具有內(nèi)分泌功能的部分由眾多的細(xì)胞簇構(gòu)成稱作朗格漢斯胰島。根據(jù)其分泌在 胰島中主要由四類細(xì)胞類型：α細(xì)胞分泌胰高血糖素、β細(xì)胞分泌胰島素、δ細(xì)胞分泌促 生長素抑制素、以及PP細(xì)胞分泌胰多肽。胰島是內(nèi)分泌細(xì)胞的緊湊集合，其排列成簇和線 狀（cord)并且還含有毛細(xì)血管網(wǎng)。胰島的毛細(xì)血管以直接與血管接觸的內(nèi)分泌細(xì)胞的層 進(jìn)行排列，并且大部分內(nèi)分泌細(xì)胞直接與血管接觸，這是通過細(xì)胞質(zhì)的過程或者或者通過 直接的并置（apposition)。
[0006] 與分泌激素至血液的內(nèi)分泌胰相反，外分泌胰產(chǎn)生消化酶（例如，胰蛋白酶原、 胰凝乳蛋白酶原、彈性蛋白酶、羧肽酶、胰脂肪酶、和淀粉酶）以及堿性液體，并響應(yīng)小腸激 素而通過外分泌管道系統(tǒng)分泌蘇和膽囊收縮素將這些分泌至小腸。消化酶是由外分泌胰的 腺泡細(xì)胞產(chǎn)生和分泌的。沿胰排列的特定細(xì)胞，稱作泡心細(xì)胞，將碳酸氫鹽-和鹽-富集 的溶液分泌至小腸內(nèi)。
[0007] 胰功能異常可導(dǎo)致胰所產(chǎn)生的激素和/或酶過量生產(chǎn)或生產(chǎn)不足。與胰功能異常 相關(guān)或由其引起的病癥包括糖尿病、極性或慢性胰炎、胰酶缺乏或胰腫瘤。
[0008] 糖尿?。―M)是一種最常見的慢性內(nèi)分泌疾病，遍及所有的年齡組和人群，并且 由胰功能異常所引起。DM在全世界影響超過一億人。單單在美國，就有超過一千二百萬對(duì) 象被診斷為患有DM，每年新增診斷600, 000例。
[0009] DM是一組疾病的診斷術(shù)語，該組疾病特征在于不正常的碳水化合物（例如，葡 萄糖）內(nèi)穩(wěn)態(tài)或代謝，導(dǎo)致血糖升高。這些疾病包括互相關(guān)聯(lián)的代謝、血管、和神經(jīng)病性組 分。DM的各種組分由胰的內(nèi)分泌和/或外分泌功能所引起。例如，代謝組分，通常特征是 高血糖，包括由激素（特別是胰島素）分泌的缺失或顯著降低引起的碳水化合物、脂肪和 蛋白代謝的改造（即，內(nèi)分泌功能）和/或胰島素作用無效。在外分泌水平，胰產(chǎn)生各種 涉及食物消化的酶。例如，胰產(chǎn)生淀粉酶，而在DM中可能分泌不足量的此種酶來消化碳 水化合物，導(dǎo)致外分泌胰機(jī)能不全、營養(yǎng)不良和體重減輕。因此，胰的內(nèi)分泌和外分泌功 能都對(duì)DM的代謝組分有貢獻(xiàn)。DM的血管組分包括血管畸形，導(dǎo)致心血管、視網(wǎng)膜、和腎臟 的并發(fā)癥。外周和自主神經(jīng)系統(tǒng)的畸形也是DM的組分。
[0010] DM在遺傳上由循環(huán)胰島素的量的減少和/或?qū)ο笾袑?duì)胰島素相應(yīng)的細(xì)胞的減少 而引起。胰島素在碳水化合物、脂肪、和蛋白質(zhì)的代謝中是必須的。胰島素通過使葡萄糖進(jìn) 入肌肉細(xì)胞和脂肪細(xì)胞以及通過刺激葡萄糖轉(zhuǎn)化成糖原（糖原生成）作為碳水化合物的儲(chǔ) 存，從而降低血液葡萄糖水平。胰島素還抑制所儲(chǔ)存的葡萄糖從肝糖原釋放（糖原分解）， 并減緩了脂肪降解成甘油三酸酯、游離脂肪酸、和酮。此外，胰島素減緩了蛋白分解產(chǎn)生葡 萄糖（糖原異生）。胰島素是由胰的胰島中的β細(xì)胞生成和分泌的。
[0011] 有若干種類型的糖尿病，包括I型（也稱作胰島素-依賴型糖尿病或IDDM)和II 型（也稱作非胰島素-依賴型糖尿病或NIDDM)、妊娠糖尿病和糖尿病前期（或者受損的葡 萄糖代謝）。當(dāng)然，糖尿病最常見的兩種形式是I型和Π 型糖尿病。I型糖尿病（或胰島 素-依賴型糖尿?。籌DDM)是由胰β細(xì)胞的缺失、破壞或損失所引起的，導(dǎo)致胰島素的絕 對(duì)缺乏。II型糖尿?。ǚ且葝u素-依賴型糖尿病；NIDDM)是特征在于胰島素抗性的異型的 疾病。
[0012] I型糖尿病
[0013] I型糖尿病的總發(fā)病率單單在美國大約是每100, 000人15例。在美國大約所有 糖尿病病例中5-15%是I型糖尿病病例，醫(yī)師診斷每年新增病例約10, OOOnew例。國際 上來說，I型糖尿病的分辨率從中國的每100, 〇〇〇人約〇. 61例至撒丁島的每100, 000人 約34. 5例，而在芬蘭每100, 000人超過40例。許多國家也報(bào)道在過去20年I型糖尿病 的分辨率已經(jīng)翻番。
[0014] I型糖尿病的急性臨床發(fā)作的特征在于一些癥狀如高血糖、多尿癥、煩渴、體重降 低、或視力模糊，單獨(dú)的或組合的癥狀，隨后幾天或幾周有酮酸中毒。通常，該疾病的急 性發(fā)作被認(rèn)為之前是長期的無癥狀潛伏期，期間分泌胰島素的β-cells日益被對(duì)象的免 疫系統(tǒng)所破壞。
[0015] 在健康個(gè)體中，胰通常含有1-1. 5百萬個(gè)胰島；并且大約80%的胰島細(xì)胞islet 是產(chǎn)胰島素的β-細(xì)胞。當(dāng)少于10%的這些β-細(xì)胞殘存時(shí)，糖尿病的臨床癥狀開始顯 現(xiàn)。
[0016] 由胰β-細(xì)胞的損失所導(dǎo)致的胰島素供應(yīng)和需求之間的失諧會(huì)引起不正常 的葡萄糖、脂質(zhì)、和蛋白質(zhì)的代謝。胰島素缺乏可以引起高血糖和血糖過多性脫水 (hyperglycemic dehydration)、游離脂肪酸的水平升高、血清酮的水平升高、甘油三酸酯 的水平升高、極低密度脂蛋白（VLDL)的水平升高、支鏈氨基酸水平的升高、蛋白合成的降 低、以及酮酸中毒。具有I型糖尿病的對(duì)象可能會(huì)患有任何的一或多種不同的血管和神經(jīng) 性的并發(fā)癥。例如，I型糖尿病患者心臟病發(fā)作的幾率是非糖尿病患者的兩倍；他們患?jí)木?的幾率是5倍；患有完全腎衰竭的幾率是17倍，失去視力的幾率是25倍。
[0017] I型糖尿病的治療/預(yù)防
[0018] 目前，通過施用外源胰島素、鍛煉和飲食控制來治療I型糖尿病。這些形式的治 療并不糾正對(duì)胰的損害（即，替換被破壞的胰島細(xì)胞），而是替換胰島細(xì)胞所產(chǎn) 生的生長因子或者嘗試避免對(duì)這些因子的需求。
[0019] 大部分患有I型糖尿病的患者需要某種形式的胰島素治療。那時(shí)，此種治療通常 需要監(jiān)測(cè)對(duì)象的血液葡萄糖和/或胰島素水平，并在需要的時(shí)候注射重組的或純化的胰島 素。新形式的胰島素也在開發(fā)中以使得能夠鼻部或口服施用。然而，此種形式的治療需要 對(duì)象連續(xù)不斷地監(jiān)測(cè)以及需要在對(duì)象的一生中每天至少施用一次胰島素。如果對(duì)象忘記施 用胰島素或者施用了過多的胰島素，就會(huì)有發(fā)展出例如，高血糖、低血糖或酮酸癥的風(fēng)險(xiǎn)。
[0020] 目前用于治療I型糖尿病的另外的化合物包括例如，磺酰脲、雙縮胍，α-葡糖苷 酶抑制劑或噻唑烷二酮。然而，每個(gè)這些化合物也具有明顯的缺陷。例如，磺酰脲引起 低血糖和超高胰島素血癥；雙縮胍引起乳酸性酸中毒；α -葡糖苷酶抑制劑引起腸胃副作 用；而噻唑烷二酮具有長期存在的作用，與體重之間相關(guān)聯(lián)并且需要頻繁的測(cè)試肝功能。
[0021] 胰高血糖素樣肽-I (GLP-I)也被鑒定為糖尿病可能的治療劑。此種肽 誘導(dǎo)胰和十二指腸同源異型框因子-I(PDX-I)的表達(dá)，PDX-I是在胰發(fā)育、β-細(xì) 胞分化、和β -細(xì)胞功能保持中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)錄因子（Babu et al.，Mol Endocrinol. 20:3133-3145, 2006)。PDX-I涉及誘導(dǎo)葡萄糖感受和代謝的表達(dá)，如GLUT2， 葡糖激酶和胰島素。GLP-I被建議為潛在的治療劑是因?yàn)槠淇梢哉T導(dǎo)胰β細(xì)胞在對(duì)象 中擴(kuò)展，以及刺激膜島素表達(dá)（Buteau，Diabetes and Metabolism，34:S73-S77,2008)。 然而，使用臨床可用的能夠提高GLP-I細(xì)胞內(nèi)可用性的物質(zhì)，如口服的活性二肽基肽 酶-4 (DPPIV)抑制劑或可注射的GLP-I類似物，已被局限于治療輕度的II型糖尿病。這 些物質(zhì)相對(duì)較短的半衰期、需要頻繁的施用、以及在嚴(yán)重的β細(xì)胞損失的病例中相對(duì)缺乏 效力，已經(jīng)排除了他們被用作胰島素節(jié)約劑用于I型糖尿病或其它胰島素依賴性患者的可 能。即使是可口服的GLP-I類似物也具有短的半衰期并需要每日高劑量施用。
[0022] 其它治療選擇包括胰島移植，其已顯示可降低胰島素依賴性（Shapiro et al.，New Eng. J. Med. ,343:230-238, 2000)。然而，此種治療的應(yīng)用受到了來自捐獻(xiàn)者的原 代人胰島非常有限的可用性的局限，在移植過程中必須具有心跳以確保細(xì)胞存活（Burns et al. , J. Endocrinology, 103:437-443, 2004) 〇
[0023] 干細(xì)胞，例如，胚胎干細(xì)胞（ES)已被建議作為適宜的來源用于產(chǎn)生治療相應(yīng)量 的產(chǎn)胰島素細(xì)胞。然而，分泌胰島素的細(xì)胞還未從干細(xì)胞中產(chǎn)生，更不要說所需的水 平了，估計(jì)每次移植需要2-4χ10 9個(gè)β-細(xì)胞。此種基于細(xì)胞的療法必須克服這樣的困難， 即替代細(xì)胞的增殖能力必須受到嚴(yán)格控制以確保它們不會(huì)擴(kuò)展至某種水平會(huì)引起超高胰 島素血癥或低血糖，而移植的細(xì)胞也必須避免受體免疫系統(tǒng)的破壞。此外，在基于ES細(xì) 胞的療法中，必須去除任何殘留的ES細(xì)胞以避免形成畸胎瘤的風(fēng)險(xiǎn)。
[0024] II型糖尿病
[0025] II型糖尿病占糖尿病病例的約90-95%，并且僅在美國每年就導(dǎo)致約193, 000人 死亡。II型糖尿病在所有死亡原因中排名第7位。在西方社會(huì)，II型糖尿病目前影響成年 人群的6%并且全世界的分辨率預(yù)計(jì)每年增加6%。盡管存在某些遺傳性特點(diǎn)可能使得某 些特定個(gè)體會(huì)偏向于發(fā)展出Π 型糖尿病，但是該疾病發(fā)病率目前增長的主要原因是日益 增加的久坐的生活方式、飲食以及目前在發(fā)達(dá)國際中普遍存在的肥胖癥等。II型糖尿病目 前在國際上被認(rèn)為是人類健康的主要威脅之一。
[0026] II型糖尿病，在肌肉、脂肪、肝細(xì)胞不能正常響應(yīng)胰島素的時(shí)候發(fā)展出來。此種不 能響應(yīng)（稱作胰島素抗性）可能是由于這些細(xì)胞上胰島素受體的減少，或者這些細(xì)胞內(nèi)信 號(hào)通路的功能異常，或者二者兼而有之。β_細(xì)胞起初通過提高其胰島素輸出來彌補(bǔ)此種 胰島素抗性。隨著時(shí)間的推移，這些細(xì)胞變得不能夠產(chǎn)生足夠的胰島素以維持正常的葡萄 糖水平，表明進(jìn)展至 II 型糖尿病（Kahn et al，Am. J. Med. 108:2S-8S)，2000)。
[0027] II型糖尿病的治療
[0028] 對(duì)于II型糖尿病的常規(guī)治療是非常有限的，并集中于嘗試控制血液葡萄糖水 平以使并發(fā)癥最小化或者延遲。目前的治療目標(biāo)是胰島素抗性（二甲雙胍，噻唑烷二酮 ("TZD"))，或者β-細(xì)胞釋放胰島素（磺脲，依澤那太（exanatide))。磺脲，以及其它通 過使β_細(xì)胞去極化的化合物，具有低血糖的副作用，因?yàn)樗鼈円鸩灰蕾囉谘h(huán)葡萄糖 水平的胰島素分泌。目前療法的其它副作用包括體重增加、隨時(shí)間推移對(duì)治療無反應(yīng)、胃腸 問題、以及水腫。
[0029] -種目前經(jīng)許可的藥物，Januvia(sitagliptin)提高了腸降血糖素激素的血液 水平，其可以增加胰島素分泌，降低胰高血糖素分泌并且具有其它未經(jīng)有效表征的作。然 而，Januvia和其它二肽基肽酶-IV抑制劑也可以影響其它激素和肽的組織水平，并且此 類廣泛的效果的長期結(jié)果還未經(jīng)完整的研究。此外，此化合物不解決與胰島素抗性相關(guān)的 問題。
[0030] 與I型糖尿病類似，GLP-I已被建議作為潛在的治療劑用于II型糖尿病，這是由 于其誘導(dǎo)胰島素分泌、誘導(dǎo)β_細(xì)胞擴(kuò)展和恢復(fù)葡萄糖抗性細(xì)胞中的葡萄糖耐受的能力。 然而，如上所述，GLP-I及其類似物由于其非常短的半衰期而具有有限的治療潛力。
[0031] 由前文可知，現(xiàn)有技術(shù)中需要用于對(duì)與胰功能相關(guān)的疾病的發(fā)作或進(jìn)展進(jìn)行治 療或預(yù)防或延緩的方法和/或用于改善胰功能的方法。
[0032] 發(fā)明概述
[0033] 在導(dǎo)致本發(fā)明的工作中，發(fā)明人想要確定間充質(zhì)前體細(xì)胞（MPC)的特定亞集對(duì)胰 功能異常的發(fā)展和/或進(jìn)展的作用。本發(fā)明人使用了已知的模型，其中通過對(duì)小鼠施用鏈 脲菌素（STZ)來誘導(dǎo)胰功能異常。此化合物誘導(dǎo)胰島的炎癥和免疫細(xì)胞滲入，最終導(dǎo)致細(xì) 胞死亡和胰功能異常。STZ在胰的內(nèi)分泌功能（例如，降低胰島素產(chǎn)生）和胰的外分泌功 能（例如，降低淀粉酶產(chǎn)生）均引起功能異常。此模型也是葡萄糖代謝病的被接受的模 型，例如，I型糖尿病和II型糖尿病。
[0034] 如本文所示例的，本發(fā)明人證明了向經(jīng)過STZ處理的小鼠施用STRO-Γ細(xì)胞提高 了血清胰島素水平以及減低了血液葡萄糖水平（與經(jīng)過STZ處理的但未接受STRO-Γ細(xì)胞 的小鼠相比）。本發(fā)明人也證明了 STRO-Γ細(xì)胞在胰中誘導(dǎo)或增加表達(dá)PDX-I的細(xì)胞的數(shù) 目，和/或增加對(duì)象中胰β細(xì)胞和/或胰島的數(shù)目（例如，促進(jìn)胰β細(xì)胞再生）。本發(fā) 明人也發(fā)現(xiàn)STRO-Γ細(xì)胞通過提高β細(xì)胞數(shù)目和/或降低α細(xì)胞從而恢復(fù)了胰β細(xì)胞 對(duì)胰α細(xì)胞的比率。本發(fā)明人此外還發(fā)現(xiàn)用STRO-Γ細(xì)胞治療可在對(duì)象的胰中誘導(dǎo)血管 形成。這些數(shù)據(jù)一起，表明了 STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或由其所分泌的因子誘 導(dǎo)或促進(jìn)胰再生和/或改善胰功能。因此，所述STRO-Γ細(xì)胞或其后代細(xì)胞或源自其的因 子能夠治療和/或預(yù)防和/或降低胰的STZ毒性作用。因此這些數(shù)據(jù)表明所述STRO-Γ細(xì) 胞或其后代細(xì)胞或源自其的一或多種因子能夠治療或預(yù)防或延緩胰功能異常的發(fā)作或者 降低胰功能異常的嚴(yán)重性和/或改善胰功能和/或誘導(dǎo)胰或其細(xì)胞的再生和/或醋精葡萄 糖代謝（例如，通過提高循環(huán)胰島素水平）。
[0035] 本發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)為用于治療和/或預(yù)防和/或延緩胰功能異常的發(fā)作和/或延緩 胰功能異常的進(jìn)展的方法提供了基礎(chǔ)，所述胰功能異常如糖尿病。
[0036] 因此，本發(fā)明提供了用于在有需要的對(duì)象中改善胰功能的方法，該方法包括給所 述對(duì)象施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子。
[0037] 本發(fā)明另外或者作為選擇還提供用于促進(jìn)或者誘導(dǎo)對(duì)象中胰再生的方法（例如， 在患有胰功能異常的對(duì)象中），所述方法包括給所述對(duì)象施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代 細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子。例如，該方法誘導(dǎo)或促進(jìn)新的β細(xì)胞和/或胰中微血 管的產(chǎn)生。
[0038] 本發(fā)明另外或者作為選擇還提供用于誘導(dǎo)或促進(jìn)胰β細(xì)胞和/或胰島的再生的 方法，該方法包括給所述對(duì)象施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶 因子。
[0039] 本發(fā)明另外或者作為選擇還提供用于在對(duì)象中降低的血液葡萄糖水平和/或增 加血液/血清胰島素水平的方法，該方法包括給所述對(duì)象施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代 細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子。
[0040] 本發(fā)明另外或者作為選擇還提供用于在對(duì)象中增加胰β細(xì)胞的數(shù)目和/或用于 增加胰β細(xì)胞相對(duì)于胰α細(xì)胞的數(shù)目和/或用于降低胰α細(xì)胞的數(shù)目和/或用于增加 胰島的數(shù)目的方法，該方法包括給所述對(duì)象施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍 生自其的可溶因子。
[0041] 本發(fā)明另外或者作為選擇還提供用于在對(duì)象的胰中增加胰和十二指腸同源異型 框因子-I(PDX-I)的表達(dá)和/或用于增加表達(dá)的rox-ι的細(xì)胞的數(shù)目的方法，該方法包括 給所述對(duì)象施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子。
[0042] 本發(fā)明另外或者作為選擇還提供用于在對(duì)象的胰中誘導(dǎo)或促進(jìn)動(dòng)脈發(fā)生或血管 發(fā)生的方法，該方法包括給所述對(duì)象施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其 的可溶因子。
[0043] 本發(fā)明另外或者作為選擇還提供用于在對(duì)象中增加胰β細(xì)胞前體的數(shù)目或者誘 導(dǎo)或促進(jìn)胰β細(xì)胞前體的增殖的方法，該方法包括給所述對(duì)象施用STRO-r細(xì)胞和/或 其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子。
[0044] 在一個(gè)實(shí)例中，對(duì)象患有胰功能異常。
[0045] 在一個(gè)實(shí)例中，所述胰功能異常與胰的內(nèi)分泌功能和/或胰的外分泌功能的功能 異常相關(guān)或由其所引起。優(yōu)選地，所述胰功能異常導(dǎo)致胰功能降低或與胰功能降低相關(guān)， 例如，胰的內(nèi)分泌功能減低或胰的外分泌功能降低。
[0046] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，胰功能異常關(guān)聯(lián)或引起碳水化合物代謝病。此種碳水化 合物代謝病可由胰的內(nèi)分泌和/或外分泌功能異常所引起。在一個(gè)實(shí)例中，所述碳水化合 物代謝病由胰的胰島素生產(chǎn)降低所引起。在另一個(gè)實(shí)例中，所述碳水化合物代謝病是由胰 高血糖素水平升高所引起（例如，α細(xì)胞的數(shù)目增加和/或胰高血糖素的表達(dá)和/或產(chǎn)生 和/或分泌增加）。在另一個(gè)實(shí)例中，所述碳水化合物代謝病是由胰的淀粉酶生產(chǎn)降低所 引起。技術(shù)人員根據(jù)本文的說明會(huì)意識(shí)到，碳水化合物代謝?。ɑ蛞裙δ墚惓＃┪幢貎H由 胰的功能來表征。例如，碳水化合物代謝病也可以由胰島素抗性和/或由血管組分和/ 或由神經(jīng)病變的組分來進(jìn)行表征。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)例中，所述胰功能異常是糖尿病，例 如，I型糖尿病或Π 型糖尿病。
[0047] 優(yōu)選地，本發(fā)明的方法包括施用有效量的或者治療有效量的或者預(yù)防有效量的 STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子。在一個(gè)實(shí)例中，該方法包括 施用STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子的量足以誘導(dǎo)對(duì)象中胰島 素生產(chǎn)，優(yōu)選誘導(dǎo)胰島素的生產(chǎn)至少約1周或2周或3周或4周。
[0048] 在一個(gè)實(shí)例中，將所述STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因 子直接施用至對(duì)象的血流中，然而并不排除其它的施用部位。優(yōu)選地，將所述STRO-Γ細(xì) 胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子全身性地施用。例如，將所述STRO-Γ細(xì) 胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其的可溶因子靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、施用至大動(dòng)脈內(nèi)、至心臟 的心房或心室內(nèi)或者至與胰相連的血管內(nèi)，例如，腹部大動(dòng)脈、上腸系膜動(dòng)脈、胰十二指腸 動(dòng)脈或脾動(dòng)脈。在優(yōu)選的實(shí)例中，將所述STRO-Γ細(xì)胞和/或其后代細(xì)胞和/或衍生自其