專利名稱：用于改進(jìn)成像及光動力治療的方法
發(fā)明的背景本項發(fā)明涉及一部診療儀和至少使用一種光動力醫(yī)療(photodynamic therapy,“PDT”)劑來成像和治療的方法。細(xì)言之，該診療儀及方法用于對患病的組織進(jìn)行成像和治療。
成像一般用于對體內(nèi)的患病組織或腫瘤進(jìn)行定位?；疾〗M織的位置一經(jīng)確定，隨之將以某種方式對其進(jìn)行治療，以便殺滅該組織內(nèi)患病的細(xì)胞。正如下面所述，以往，這是兩個獨立的療程，時間拉得過長，而且常常是不成功的。
通常，成像是用成像設(shè)備如CAT(計算機軸向?qū)游鯴光攝影)掃描機或MRI(磁共振成像)設(shè)備來實現(xiàn)的。此外，還可以使用X光間接攝影法(用由X射線在熒光屏上生成的圖像)或者類似的過程。這些成像過程中的每一過程均要求一種造影劑(contrast agent)，以獲得最佳性能。這種成像造影劑的例子包括用于x射線成像的碘化劑例如歐乃哌克TM(碘海醇)和OmniscanTM(加多米特)或多種順磁MRI造影劑如DPTA釓(Gd-DPTA)中的一種。
患病組織的位置一經(jīng)成像的方式得到確定，即需對其加以治療。然而，這種治療常常是不成功的。
目前對癌癥的全部療法(例如放射線療法及化學(xué)療法)均是以對迅速增生的細(xì)胞施以攻擊的方式進(jìn)行的。不幸的是，這種目標(biāo)選定的依據(jù)并不僅限于對癌細(xì)胞的治療效果。結(jié)果，這些療法伴有不希望出現(xiàn)的會威及生命的副作用。而且，這樣的療法實際上會削弱人體固有的對腫瘤的防御能力。例如，放療及化療就會對迅速分裂的免疫細(xì)胞造成傷害，使抗腫瘤及抗干染的反應(yīng)受到抑制。
除了產(chǎn)生不希望出現(xiàn)的副作用之外，目前的療法大多不能達(dá)到預(yù)期的療效，因其并非專門對癌細(xì)胞進(jìn)行攻擊。因此，放療或化療的單獨或聯(lián)合使用均難以治愈癌癥。因而，目前對癌的首要療法是手術(shù)切除腫瘤。這通常還要與輔助的放療及化療相配合。因此，為了治愈，患者要遭受手術(shù)之苦，并在著力殺滅全部癌細(xì)胞的過程中遭受高毒療法的毒害。
為盡量縮小癌癥治療造成的侵害并提高綜合療效，光動力療法(PDT)被開發(fā)出來。光動力療法是光敏劑與特定部位照視法的結(jié)合，以便在確定的組織，比如一個腫瘤中，產(chǎn)生對治療的反應(yīng)。光敏劑吸收光子后達(dá)到激活狀態(tài)，繼而有效。不幸的是，在PDT中照視這一步驟所使用的常規(guī)的單光子激活(SPE)方法無法使PDT發(fā)揮其潛力，主要因為(1)該療法所要求的高能光無法深入到組織內(nèi)部，并且(2)該照視法只允許醫(yī)生對治療部位進(jìn)行最小的空間控制。與此相反，雙光子激活(TPE)PDT所使用的低能光能夠安全地穿透組織并對治療的界限提供三維控制。
在共同擁有的美國專利U.S.S.N.08/739,801中提供了對TPE及SPE的更為詳細(xì)的解釋，這里引用以作為參考。
在PDT中使用雙光子激活明顯地改進(jìn)了穿透深度和困擾著常規(guī)PDT的空間控制問題，同時，由于PDT劑醫(yī)療性能的改進(jìn)以及在選擇激活部位方面確定病變特異性的改進(jìn)，可以獲得其它的改進(jìn)。這是由于當(dāng)前使用的PDT劑以及激活所選目標(biāo)的手段存在一些不足所致。
由美國食品與藥品管理局批準(zhǔn)的僅有的主要PDT劑是Ⅱ型劑，porfimer鈉(或PHOTOFRINTM)?；谶策脑撍巹┦且蛔逑嚓P(guān)藥劑(如苯并卟啉衍生物，SnEt2，和黃體酮)的代表，該族藥劑通常用單光子方式以波長為500納米至730納米的光來激活。該Ⅱ型藥劑由于氧通過光激活轉(zhuǎn)換(光化學(xué)催化轉(zhuǎn)換)變?yōu)椴环€(wěn)定的有毒形態(tài)(單線態(tài)氧)來殺滅有機體而產(chǎn)生療效。不幸的是，這一過程要求在治療部位有豐富的供氧。然而，供氧會很快耗盡，例如，因為供血受損(這一點在大腫瘤的中心是普遍的)或強烈的照射(會消耗所獲的全部氧而阻斷向單線態(tài)氧的持續(xù)轉(zhuǎn)換)。因此，用這種藥劑治療大腫瘤并過度地使用照射法是不實際的。而且，象porfimer鈉這種藥劑通常須大劑量全身用藥(通過靜脈注射)，尚需遠(yuǎn)在照射之前給藥(一般情況下至少提前24小時——給患者增加了費用及不便)。再者，全身用藥所需的大劑量是非常昂貴的(每劑高達(dá)5000美元或更多)，而且會使皮膚產(chǎn)生對光的持久敏感。
基于卟啉的藥劑的這些問題部分地源自這些藥劑無法在腫瘤中達(dá)到足夠的濃度。更確切地說，大劑量全身用藥使所有組織均達(dá)到飽和。結(jié)果，經(jīng)過幾小時至數(shù)日的間隔之后，治療部位的殘余藥劑的單光子激活不僅能在患病的組織中產(chǎn)生需要的細(xì)胞毒殺作用，而且也會因為其中也存在的藥劑的激活而對外圍的健康組織造成損害。也是該殘留藥劑使皮膚產(chǎn)生對光的持久敏感。此外，在未被光激活的情況下該族藥劑意味著相當(dāng)高的毒性(暗時對細(xì)胞產(chǎn)生的毒性)。光激活通常只是在一定程度上增大這一毒性(不良的明-暗細(xì)胞毒性比)。而對于這種藥劑而言，雙光子激活的應(yīng)用能夠改進(jìn)PDT的效果，尤其是在實施照視法的過程中因為將TPE與具有已提高了生物靶向能力及明-暗細(xì)胞毒性的藥劑配合而顯著地擴(kuò)大了PDT的安全性與效果并進(jìn)而降低或消除潛在的間接損害。
然而，欲獲得這些優(yōu)點就要求確知靶的大小、位置和深度，以便TPE使用的光線準(zhǔn)確地抵達(dá)靶的。這樣，就要求有一個能夠迅速而準(zhǔn)確地對腫瘤或其他患病組織進(jìn)行標(biāo)識與定位的新方法。這樣一種方法的附加特征應(yīng)該能夠解決PDT目前存在的其他問題，包括使藥劑的明-暗細(xì)胞毒性比得以提高(更準(zhǔn)確地說是非常低的暗時細(xì)胞毒性)；增加在患病組織與健康組織間具有強烈反差的藥品在患病組織中的累積；以及使成像與治療相結(jié)合(例如通過對在成像處的藥品的光激活的方式)的能力。除此而外該方法的其他特征應(yīng)包括顯著降低藥劑的費用以及能迅速地從正常組織中清除藥劑。
因此，滿足這些特征及克服當(dāng)前使用的方法及藥品中存在的不足就成為本項發(fā)明的一個目的。
發(fā)明概述本項發(fā)明涉及至少使用一種PDT藥劑時患病組織進(jìn)行成像與治療的方法及儀器。
本項發(fā)明的方法的一個具體實施例包括以下步驟施以一種光激活藥劑；該光激活藥劑被留存于患病組織之中；用足夠的光來激活患病組織中的光激活藥劑以對患病組織進(jìn)行治療。
該光激活藥劑優(yōu)選是一種鹵代夾氧蒽，如四碘四氯熒光素。
本項發(fā)明的方法的另一個實施例包括以下步驟在成像之前或緊隨其后對患者施以一種光激活藥劑，該光激活劑留存于患病組織中；對患者進(jìn)行成像以標(biāo)識患病組織；用足夠的光來激活已成像的患病組織中的光激活藥劑以對已成像的患病組織進(jìn)行治療。
在另一個實施例中，光激活藥劑可以作為CAT描掃，間接X光照相或相關(guān)醫(yī)療過程中的造影劑來使用。
在另一個實施例中，光激活藥劑可以作為CAT描掃，間接X光照相或相關(guān)程序中的造影劑來使用，并且在患病組織中被光激活。
在另一個實施例中，光激活藥劑可以作為MRI的造影劑來使用并可在患病組織中被光激活。
在此外的另一個實施例中，光激活藥劑在使用之前要與MRI,CAT掃描，間接X光照相中相關(guān)的靶向劑或造影劑混合。
在本項發(fā)明的另一個實施例中，實施PDT的光源要與成像設(shè)備(如CAT掃描器，MRI，或相關(guān)的設(shè)備)集成或安裝在一起。在另一個實施例中，該方法在能產(chǎn)生雙光子激活的PDT/成像組合裝置中使用了一個光源。在此外的又一個實施例中，PDT/成像組合裝置中的光源可產(chǎn)生單光子激活。
附圖簡述

圖1a四碘四氯熒光素的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖；圖1b一個鹵代夾氧蒽的化學(xué)結(jié)構(gòu)圖；圖2幾個鹵代夾氧蒽樣品的雙光子有效截面的圖解；圖3示出了裝有四碘四氯熒光素、X光造影劑與對照劑的試管的CAT掃描圖像；圖4示出了圖3中的一個濃度范圍內(nèi)的溶液的CAT掃描；圖5鹵素的能量與X光有效斷面的關(guān)系曲線圖；圖6示出了根據(jù)本項發(fā)明的一臺成像與治療組合設(shè)備。
目前優(yōu)選實施例的詳述本項發(fā)明涉及診療儀和在對患病組織進(jìn)行成像和治療的過程中至少一種藥劑的使用。
本項發(fā)明的第一個實施例指的是光動力療法的一個改進(jìn)方法，可以通過一種具有優(yōu)越的明-暗細(xì)胞毒性的光激活藥劑的使用來增強效果。該實施例包括用光來激活患病組織中的光激活藥劑使之殺滅患病組織進(jìn)而達(dá)到對患病組織的治療。該實例中包括的一個步驟是給患者施用一種光激活(PDT)藥劑。該PDT藥劑將更好地在患病組織中累積。這些步驟中的每一步驟，該PDT藥劑以及以此為基礎(chǔ)的本項發(fā)明的其他實施例將在下面作更為詳細(xì)的討論。
能在本項發(fā)明中使用的一個PDT藥劑是四碘四氯熒光素(4,5,6,7-四氯-2′,4′,5′,7′-四碘熒光素)；(見圖1a之10)。四碘四氯熒光素是一種Ⅰ型PDT藥劑，以能在某些腫瘤及其他的患病組織(即靶的)中優(yōu)先積累而著稱。Ⅰ型藥劑通過直接的光化學(xué)轉(zhuǎn)換變?yōu)橛卸疚镔|(zhì)而產(chǎn)生對細(xì)胞的毒殺反應(yīng)，而其Ⅰ型光動力效應(yīng)與氧完全無關(guān)。在有氧存在的情況下，四碘四氯熒光素也能高效地產(chǎn)生單線態(tài)氧(Ⅱ型效應(yīng))，進(jìn)一步增強其光動力潛力。實際上，本申請的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)的PDT藥劑(如僅限于Ⅰ型或Ⅱ型結(jié)構(gòu)效應(yīng)之內(nèi)的porfimer鈉和其他基于卟啉的藥劑)相比，四碘四氯熒光劑是一種非常有效的PDT藥劑。例如，體外實驗表明，經(jīng)5秒之內(nèi)的照射，濃度≤10μg/ml(微克/毫升)的四碘四氯熒光素能夠殺死107個細(xì)菌/毫升。在相同條件下，僅殺滅這些細(xì)菌的百分之幾，porfimer鈉就需要幾個小時的時間。因此，相對于porfimer鈉而言，四碘四氯熒光素具有非常高的光致細(xì)胞毒性。而且，四碘四氯熒光素的暗時細(xì)胞毒性是微不足道的。因此，四碘四氯熒光素具有作為基于卟啉的PDT藥劑的合格替代品的全部特征卓越的生物靶向功能和很高的明-暗細(xì)胞毒性比。
四碘四氯熒光素是本發(fā)明選用的一類光激活藥劑中的一個特例。這些藥物被稱為鹵代夾氧蒽，在圖1b中給出了圖示，其中符號X,Y，和Z表示處于指定位置的不同元素，而符號R1和R2則表示在指定位置的不同的官能團(tuán)。在附表1中對典型的鹵代夾氧蒽的物理及光化學(xué)特性做出了概括。目前使用的最常見的PDT藥劑porfimer鈉也在表中列出，以便對相關(guān)特性作出比較。
總的來說，鹵代夾氧蒽的特征是暗細(xì)胞毒性低，明細(xì)胞毒性高，單光子有效截面高，可從300納米延伸至600納米，而且其光化學(xué)特性明顯地不受局部化學(xué)環(huán)境和在R1及R2位置附加功能衍生物的影響。此外，鹵代夾氧蒽還將根據(jù)選擇參與特性來靶向某些腫瘤或其他的患病組織。
鹵代夾氧蒽瞄準(zhǔn)特定組織或其他部位的功能可以通過在R1和R2的位置附加特定的功能衍生物進(jìn)而改變藥劑的化學(xué)參與或生物活性的方式來加以優(yōu)化。例如，在R1或R2的位置加入一個或多個起靶向作用的部分就能改進(jìn)對特定組織如癌瘤組織或局部感染部位的靶向能力。這些起靶向作用的部分包括DNA(脫氧核糖核酸)，RNA(核糖核酸)，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
使四碘四氯熒光素與一個類脂體結(jié)合(通過在R1位置酯化作用)以增強四碘四氯熒光素的親脂性能，借此在容許的范圍內(nèi)來修飾其靶向特性，就是該特征的一個例子。這種經(jīng)過修飾的藥劑可以作為一種膠態(tài)離子懸浮液來直接給藥，或者與一個釋放載體如表面活性劑一起釋放，并能夠顯示出其已經(jīng)增強的對腫瘤細(xì)胞的靶向能力。適合該藥劑的劑型包括局部施用的霜劑與洗劑，和靜脈施用的，不經(jīng)腸胃施用的或腫瘤內(nèi)施用的注射液。
除了具有所要求的SPE特征外，鹵代夾氧蒽還可提供用于TPE的引人注目的性能。尤其是，如圖2中所示，該類藥劑能夠在從大于730納米直至小于1100納米的波長伸展范圍內(nèi)提供廣泛而強烈的TPE光譜反應(yīng)。更確切地說，作為一個例子，添加在R1及R2位置的部分并未引起TPE光譜特性的明顯變化，這通過對曙紅Y(這里R1=Na)和乙基曙紅(這里R1=OCH2CH3)的光譜響應(yīng)作出比較就一目了然。因而，添加靶向藥劑又不明顯影響藥劑的光化學(xué)性能是可能的。
因此，鹵代夾氧蒽成為SPE及TPE激活方式的優(yōu)秀PDT藥劑，并且可以直接使用，或者提高了溶解度或生物靶向能力的衍生物形式來使用，例如，這可以通過在R1及R2位置添加不同的官能團(tuán)來實現(xiàn)。因此，在本項發(fā)明所選的一個實施例中，至少有一種鹵代夾氧蒽或其衍生物是作為PDT藥劑來使用。該PDT藥劑可以以業(yè)內(nèi)熟知的方式，如口服，全身用藥(如通過注射)，或者局部用藥的方式來給藥。四碘四氯熒光劑作為PDT藥劑來使用是更好的選擇。該藥劑可以用單光子激活的方式來激活，或者，當(dāng)然更好，用雙光子方式。
在本項發(fā)明的另一個實施例中，通過使用常規(guī)的成像方法來標(biāo)識患病的組織靶的，使光致激活的選擇性得到了提高。例如，以X光為基礎(chǔ)的成像如計算機軸向?qū)游鯴光攝影法(CAT掃描)，間接X光照相法或者其他相關(guān)的方式，或者是磁共振成像法(MRI)，均可用于檢測患病組織的位置。這樣的成像通過對組織成分(如密度)的分布或功能中的異常，某些物質(zhì)的存在或消失，或者成像造影劑的吸收或排斥情況的探測來進(jìn)行。然后該患病組織被用作給患者服用的光動力劑選用的光激活的靶的，借此有選擇地殺滅該患病組織。
本項發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)某些PDT藥劑，而更確切地說是鹵代夾氧蒽，并沒有被明顯地以光動力的方式激活，也沒有因暴露在X光或MRI成像所共用的能量之下而失效。因此，這些藥劑在該診斷過程之前對服用者是安全的。這樣，PDT藥劑是可以在診斷之前(這樣就可以縮短診斷與治療之間的時間延遲)或者隨診斷之后(這樣，就可降低在未檢測出病患的情況下的不必要的服藥)服給患者的。
因此，本項發(fā)明所選的一個實施例包括的步驟有以常規(guī)方式進(jìn)行X光或MRI成像以檢測患病組織的存在；服用PDT藥劑，最好是鹵代夾氧蒽，在對該患病的組織進(jìn)行檢測之前或結(jié)束檢測后立即服用，并且把適于SPE或者最好是TPE激活方法的光，象下面討論的那樣，射向檢測出的患病組織或射到其上面，要足以激活該PDT藥劑，并借此有選擇地顯著地但僅是摧毀該患病組織。
在本發(fā)明的另一個實施例中，通過成像造影劑的使用使前一個實施例中的檢測或成像步驟的功效得到進(jìn)一步的改進(jìn)。特別是PDT藥劑，更確切地說是鹵代夾氧蒽，要與一個成像造影劑混合，如，以X光造影劑為例，象歐乃哌克TM(碘海醇)和OmniscanTM(加多米特)，或者各種各樣的MRI造影劑的一種，象DPTA釓(Gd-DPTA)。例如，四碘四氯熒光素在溶解狀態(tài)下與諸如歐乃哌克TM、OmniscanTM和DPTA釓這樣的藥劑是相容的，并顯示出相同的生物靶向特性。然后，將這種混合劑服給患者。服用這種造影劑與PDT藥劑的混合劑后，用常規(guī)的成像法(如，以CAT掃描或MRI為例)根據(jù)常規(guī)造影劑的反應(yīng)對患病組織進(jìn)行定位，然后，用SPE或者更好是用TPE將共同位于患病組織中的PDT藥劑在患病組織所在的部位激活，以摧毀該患病組織。
發(fā)明人指出，在肝臟模型中，服用該藥溶液之后四碘四氯熒光素能夠選擇性的光動力激活。這種模型用于累積常規(guī)的X光及MRI造影劑方面也是人們熟知的。因此，發(fā)明人指出，向目標(biāo)組織釋放常規(guī)的成像造影劑和PDT藥劑是可行的，而且這些藥劑將在目標(biāo)組織中保留各自的活性，這樣就可以對處于根據(jù)檢測到的形像造影劑進(jìn)行成像所指明的位置的患病組織進(jìn)行組合的探測和治療。因此，本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例就是聯(lián)合服藥，或者是連續(xù)地服用(如通過注射或靜脈內(nèi)點滴)，或者最好是以單一的混合溶液的形式服用，一種或多種X光或MRI造影劑與一種或多種PDT藥劑最好是鹵代夾氧蒽藥劑混合，然后根據(jù)用一個或多個造影劑獲得的成像數(shù)據(jù)直接激活一個或多個PDT藥劑。
在本項發(fā)明的另一個實施例中，PDT藥劑還起成像造影劑的作用。成像與治療過程使用同一藥劑具有很高的優(yōu)越性。例如，一種藥劑就沒有必要再服第二劑。第二劑藥要求在成像與治療之間有更多的時間，因為象第二種藥一樣在服用之后，在治療可以開始之前必須在患病組織中累積。而且，用第二種藥會使治療更昂貴，并使患者再次遭受體外異物的作用。
更確切地說，因為有充分的鹵素含量，鹵代夾氧蒽的化學(xué)結(jié)構(gòu)的電子密度就高，因而對X光線不透明。例如，四碘四氯熒光素就能夠高度遮擋用于CAT掃描或常規(guī)X光成像的X光線。圖3與圖4示出了四碘四氯熒光素的不透明度與標(biāo)準(zhǔn)的X光造影劑和對照劑的關(guān)系曲線。這些圖是根據(jù)本發(fā)明的發(fā)明人所作的實驗的實際圖片畫出的。例如，圖3中所示的裝有不同溶液的試管的CAT掃描圖像表明，碘40(350毫克碘/毫升，水溶液)，四碘四氯熒光素42(225毫克鹵素/毫克，鹽水溶液)，和歐乃哌克TM44(350碘/ml碘海醇)都有相同的X光密度。而且，這些密度明顯地高于對照劑46(鹽水)的密度。圖4中示出了這些相同溶液的不同稀釋度的樣品(裝在一個96孔樣品板的孔中)的一個CAT掃描圖像，該圖說明在一個濃度范圍內(nèi)四碘四氯熒光素42的響應(yīng)度與標(biāo)準(zhǔn)的X光造影劑40,44的響應(yīng)度不相上下。
圖5表明，在遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)的X光診斷設(shè)備使用的能量水平的情況下鹵素的強烈吸收，標(biāo)準(zhǔn)的X光診斷設(shè)備通常使用大于50KeV(千電子伏)的能量。因此，鹵代夾氧蒽的鹵素含量使該類光動力劑成為有效的X光造影劑。由于X光的有效截面依F＜Cl＜Br＜I(F氟；Cl氯；Br溴；I碘)的順序顯著增強，碘或溴含量高的那些鹵代夾氧蒽用作X光的造影劑成為優(yōu)選。例如，表1表明，由于各自在鹵素含量上的差別，四碘四氯熒光素、Phloxine B、藻紅B、和曙紅Y的X光有效截面要大于亞加紅或曙紅B，因此將被優(yōu)選為X光造影劑來使用。更優(yōu)選的是，高碘含量的四碘四氯熒光素使該藥成為這類藥劑中最具吸引力的X光造影劑。
這樣，某些特定的PDT藥劑，尤其是鹵代夾氧蒽，可以作為造影劑用于基于X光的為了檢測疾病而對組織進(jìn)行的檢測和成像。這是基于這種藥劑的組織特性以及它們的X光密度大的原因。因此，用這種藥劑作為X光的造影劑更是一個優(yōu)選的實施例。
在這樣的使用條件下這種藥劑通常能夠保持其光動力能力，因此可以用于基于X光的對患病組織的檢測，然后用SPE或者最好是用TPE激活法來引導(dǎo)成像的光動力激活，進(jìn)而有選擇地摧毀患病的組織。由于鹵化夾氧夾蒽的碘或溴的含量大，它們的X光密度和光動力效應(yīng)均為最大，因此，這些藥劑對于把X光成像與隨后的根據(jù)成像結(jié)果對特定部位進(jìn)行PDT激活這兩個過程組合起來而言是最佳選擇。例如表1表明，四碘四氯熒光素，Phloxine B、藻紅B、和曙紅Y在單線態(tài)氧的生成上具有高效，并且也是極度高效的PDT劑。這樣，本項發(fā)明的一個更為優(yōu)選的實施例是，用鹵代夾氧蒽，最好是選碘化或溴化的鹵代夾氧蒽作為組合的X光反差和PDT藥劑，其中X光成像用于導(dǎo)引隨后的用SPE或最好是用TPE激活方法對該藥劑的激活。
除了前面提到的把鹵代夾氧蒽作為X光造影劑來使用之外，這些藥劑獨特的結(jié)構(gòu)特征使其成為MRI造影劑的頗具吸引力的候選。雖然并非像大多數(shù)常規(guī)MRI造影劑那樣是順磁性的，但是鹵代夾氧蒽含有芳烴質(zhì)子，在該質(zhì)子的化學(xué)漂移方面展示出其具有特色的MRI特征。而且，由于鹵代夾氧蒽中存在密度相當(dāng)大的芳烴鹵素，使其在檢測來自這些芳烴鹵素的共振上具有更為獨特而有用的MRI特征。由于質(zhì)子及鹵素的核磁共振是相當(dāng)敏感的現(xiàn)象(例如，表2中所示，與碳-13NMR(核磁共振)相比，氟、溴和碘有著高出許多倍的敏感性)，根據(jù)患病組織中鹵代夾氧蒽的存在進(jìn)行的MRI檢測與成像代表了該藥劑的更為獨特與頗具吸引力的醫(yī)學(xué)應(yīng)用。因此，本項發(fā)明的又一個優(yōu)選實施例是把鹵代夾氧蒽作為MRI造影劑來應(yīng)用，并且用根據(jù)對這種藥劑的檢測得到的成像數(shù)據(jù)有選擇地引導(dǎo)后續(xù)的對存在于患病組織中的這種藥劑進(jìn)行的光激活，用的是SPE而且最好是TPE激活光法。由于大多數(shù)已安裝的MRT設(shè)備是基于對質(zhì)子共振進(jìn)行檢測，那么根據(jù)存在于鹵代夾氧蒽中的芳烴質(zhì)子的共振來進(jìn)行這種MRI檢測就成為又一個優(yōu)選。
緊隨本項發(fā)明中的成像之后，通過一個光源把光加至患病部位以便用光把與患病組織結(jié)合的該藥劑激活。最好使用激光。替代的光源包括發(fā)光二極管，微型激光器，用以產(chǎn)生激活光的單色或連續(xù)激光器或燈泡，以及連續(xù)波或脈沖激光器或燈泡?；蛘呤菃喂庾蛹せ罘椒?，或者是雙光子激活方法，都可用于藥劑的激活。這種激活方法的更為詳細(xì)的解釋在于1996年10月30日提出的08/739,801號共同轉(zhuǎn)讓的申請中給出，這里引用以作為參考。光激活藥劑的激活開始了一個最后將殺滅患病組織中的細(xì)胞的過程。
在本項發(fā)明的另一個實施例中，用于光動力激活的光源被集成到成像設(shè)備如一個MRI系統(tǒng)或X光成像設(shè)備之中或之上。圖6中給出了用于成像和治療的這樣一臺設(shè)備的例子50。這種組合的成像與治療設(shè)備由于改進(jìn)了成像數(shù)據(jù)與治療目標(biāo)之間的讀數(shù)的精度，能使治療更準(zhǔn)確地抵達(dá)患病組織。例如，圖6展示出了一部常規(guī)的成像單元52，比如是一個CAT掃描或MRI系統(tǒng)，用于標(biāo)定患者56體內(nèi)存在的疾患54。該疾患的成像可以通過前面討論過的方法或者其他已知的成像方法來完成。然后，該疾患54作為一個集成的激活單元58的靶的，該激活單元用于有選擇地光激活存在于疾患中的PDT藥劑。激活單元58優(yōu)選包括一個光源60，例如一個能對該藥劑實施SPE激活的激光器，而最好地是一個對該藥劑實施TPE激活的激光器如一個鎖模鈦藍(lán)寶石或釹YLF激光器。最好，激活單元58還包括一個瞄準(zhǔn)系統(tǒng)62，如一個鏡基的電流計或其他的光學(xué)掃描系統(tǒng)。以這種方式制造及運行，成像單元52就可以用來控制由激活單元58產(chǎn)生的光64的施加，例如，由醫(yī)生進(jìn)行手動控制或者最好是自動或半自動的計算機控制，這樣，激活光64實質(zhì)上只施加到檢測到的疾患54的部位，借此改善治療過程的安全性與有效性。
鎖模鈦藍(lán)寶石激光器是集成的激活單元的光源的優(yōu)選實施例。這樣的激光器能產(chǎn)生快速的NIR光的系列高峰功率脈沖，非常適合于鹵代夾氧蒽的TPE。標(biāo)準(zhǔn)的，市場上可以買得到的鎖模鈦藍(lán)寶石激光器能夠輸出時間間隔小于200fs(fs飛秒，10-15秒)的鎖模脈沖，脈沖能量約為1-20nJ(nJ納焦耳)，脈沖重復(fù)頻率超過75MHz。這就產(chǎn)生了具有相當(dāng)?shù)偷钠骄β?最高可達(dá)幾瓦)但尖峰功率高(約為100千瓦)的準(zhǔn)連續(xù)光束，該光束在接近690-1080nm的NIR波長帶上可以連續(xù)調(diào)節(jié)。由該光源生成的脈沖序列易于用標(biāo)準(zhǔn)的光學(xué)方法如反射或折射光學(xué)的方法來瞄準(zhǔn)，以便被引至一個疾患或其他的局部治療目標(biāo)。適合于光動力藥劑的激活的其他光源包括連續(xù)波和脈沖式燈，二極管光源，半導(dǎo)體激光器；其他類型的氣體、染料與固態(tài)的連續(xù)的、脈沖式的或銷模式的激光器，包括氬離子激光器，氪離子激光器，氦氖激光器，氦鎘激光器，紅寶石激光器；ND:YAG,ND:YLF,ND:YAP,Nd:YV04,Nd:GLASS，和Nd:CrGsGG激光器；Cr:LiSF激光器；Er:YAG激光器；F-center激光器；Ho:YAF和Ho:YLF激光器；銅蒸氣激光器；氮激光器；光學(xué)參量振蕩器，放大器與發(fā)生器；再生放大激光器；線性調(diào)頻脈沖放大激光器；和日光。
這些描述只是為了舉例說明，并不是對本發(fā)明的限制，本發(fā)明的范圍由權(quán)利要求書限定。
權(quán)利要求書中提出了本發(fā)明新的且希望予以保護(hù)的方案。表1、鹵代夾氧蒽樣品的物理及光化學(xué)特性
表2、元素的磁共振參數(shù)特性
權(quán)利要求
1．一種對患病組織進(jìn)行成像與治療的方法，包括以下步驟在成像前給患者服用一種光激活藥劑，一部分所述光激活藥劑留存于所述患病組織中；對患者成像以標(biāo)識所述患病組織；用足以激活留存于所述已成像的患病組織中的所述光激活藥劑的光對所述已成像患病組織進(jìn)行治療。
2．權(quán)利要求1的方法，其中所述光激活藥劑是鹵代夾氧蒽。
3．權(quán)利要求2的方法，其中所述鹵代夾氧蒽是四碘四氯熒光素。
4．權(quán)利要求2的方法，其中所述鹵代夾氧蒽作為一個功能衍生物而含有一個靶向部分，該部分選自一個組，而該組包括DNA,RNA，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
5．權(quán)利要求1的方法，其中所述成像通過選自一個組的方法來完成，該組包括計算機軸向?qū)游鯴光攝影法，間接X光照相法和磁共振成像法。
6．權(quán)利要求1的方法，其中所述光激活藥劑在服用步驟之前與一種成像造影劑混合。
7．權(quán)利要求6的方法，其中所述成像造影劑選自一個組，該組包括OmnipaqueTM(碘海醇)，OmniscanTM(加多米特)，和各種順磁性的MRI造影劑中的一種，包括DPTA釓(Gd-DPTA)。
8．權(quán)利要求6的方法，其中使用所述成像造影劑來成像的所述成像步驟產(chǎn)生數(shù)據(jù)來控制所述治療步驟中的所述光激活藥劑的激活。
9．權(quán)利要求1的方法，其中所述光激活藥劑作為成像造影劑。
10．權(quán)利要求9的方法，其中所述成像造影劑是一種X光造影劑。
11．權(quán)利要求9的方法，其中所述成像造影劑是一種MRI造影劑。
12．權(quán)利要求9的方法，其中所述光激活藥劑是一種鹵代夾氧蒽。
13．權(quán)利要求12的方法，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括碘化與溴化的鹵代夾氧蒽。
14．權(quán)利要求12的方法，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括四碘四氯熒光素，Phloxine B、藻紅B、和曙紅Y。
15．權(quán)利要求12的方法，其中對形成所述圖像反差的鹵代夾氧蒽的檢測是依據(jù)所述鹵代夾氧蒽中的芳烴的質(zhì)子的共振進(jìn)行的。
16．權(quán)利要求12的方法，其中對形成所述圖像反差的鹵代夾氧蒽的檢測是依據(jù)所述鹵代夾氧蒽中的芳烴的鹵化物的共振進(jìn)行的。
17．權(quán)利要求1的方法，其中所述用光治療的步驟能夠促使所述光激活藥劑的雙光子激活。
18．權(quán)利要求17的方法，其中所述雙光子激活是同步雙光子激活。
19．權(quán)利要求1的方法，其中所述用光治療的步驟能夠促進(jìn)單光子激活。
20．權(quán)利要求1的方法，其中所述成像與治療步驟使用一部集成的成像與治療設(shè)備。
21．權(quán)利要求20的方法，其中所述集成的成像與治療設(shè)備包括一個成像單元和一個用于光動力激活的光源。
22．權(quán)利要求21的方法，其中所述光源是一部激光器。
23．一種治療患病組織的方法，包括以下步驟給患者服用一種光激活藥劑，所述光激活藥劑的一部分留存于所述患病組織中；以及用光激活留存于所述患病組織中的所述藥物以對所述患病組織進(jìn)行治療，其中所述光激活藥物是一個鹵代夾氧蒽。
24．權(quán)利要求23的方法，其中所述鹵代夾氧蒽是四碘四氯熒光劑。
25．權(quán)利要求23的方法，其中所述鹵代夾氧蒽作為一種功能衍生物包括一個靶向部分，該部分選自一個組，該組包括DNA,RNA，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
26．權(quán)利要求23的方法，其中所述用光治療的步驟能夠促進(jìn)所述光激活藥劑的雙光子激活。
27．權(quán)利要求26的方法，其中所述雙光子激活是同步雙光子激活。
28．權(quán)利要求2 3的方法，其中所述用光治療的步驟能夠促進(jìn)單光子激活。
29．權(quán)利要求23的方法，其中所述光是一個激光器。
30．一種對患病組織成像及治療的方法，包括以下步驟為患者成像以識別所述患病組織；對患者施以一種光激活藥劑，所述光激活藥劑的一部分留存于所述患病組織中；以及用光激活留存于所述已成像的患病組織中的所述光激活藥物，以對所述已成像的患病組織進(jìn)行治療。
31．權(quán)利要求30的方法，其中所述光激活藥劑是一種鹵代夾氧蒽。
32．權(quán)利要求31的方法，其中所述鹵代夾氧蒽是四碘四氯熒光素。
33．權(quán)利要求31的方法，其中所述鹵代夾氧蒽作為一種功能衍生物包括一個靶向部分，該部分選自一個組，該組包括DNA,RNA，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
34．權(quán)利要求30的方法，其中所述成像是通過選自一個組的方法實現(xiàn)的，該組包括計算機軸向?qū)游鯴光攝影法，間接X光照相法和磁共振成像法。
35．權(quán)利要求31的方法，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括碘化與溴化的鹵代夾氧蒽。
36．權(quán)利要求31的方法，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括四碘四氯熒光素，Phloxine B、藻紅B、和曙紅Y。
37．權(quán)利要求30的方法，其中所述用光治療的步驟能夠促進(jìn)所述光激活藥劑的雙光子激活。
38．權(quán)利要求37的方法，其中所述雙光子激活是同步雙光子激活。
39．權(quán)利要求30的方法，其中所述用光治療的步驟能夠促進(jìn)單光子激活。
40．權(quán)利要求30的方法，其中所述成像與治療步驟應(yīng)用一個集成的成像與治療設(shè)備。
41．一個集成的成像與治療設(shè)備，包括一個成像單元；以及一個集成的激活單元，用于有選擇地光激活一種PDT藥劑，其中所述成像單元與所述集成的激活單元聯(lián)接。
42．權(quán)利要求41的設(shè)備，其中所述成像單元是一個CAT掃描系統(tǒng)。
43．權(quán)利要求41的設(shè)備，其中所述成像單元是一部MRI設(shè)備。
44．權(quán)利要求41的設(shè)備，其中所述集成的激活單元包括一個光源，用于光激活所述PDT藥劑。
45．權(quán)利要求44的設(shè)備，其中所述光源是一個激光器。
46．權(quán)利要求44的設(shè)備，其中所述光源選自一個組，該組包括鎖模的鈦藍(lán)寶石或釹YLF激光器，連續(xù)波與脈沖燈、二極管光源、半導(dǎo)體激光器，其他類型的氣體、染料、和固態(tài)連續(xù)、脈沖或鎖模式激光器，包括氬離子激光器，氪離子激光器，氦氖激光器，氦鎘激光器，紅寶石激光器，ND:YAG,ND:YLF,ND:YAP,Nd:YV04,Nd:GLASS，和Nd:CrGsGG激光器；Cr:LiSF激光器；Er:YAG激光器；F-center激光器；Ho:YAF和Ho:YLF激光器；銅蒸氣激光器；氮激光器；光學(xué)參量振蕩器，放大器與發(fā)生器；再生放大激光器；線性調(diào)頻脈沖放大激光器。
47．權(quán)利要求41的設(shè)備，還包括一個瞄準(zhǔn)系統(tǒng)，用于將光從所述激活單元導(dǎo)向所述PDT藥劑。
48．權(quán)利要求47的設(shè)備，其中所述瞄準(zhǔn)系統(tǒng)是一個光掃描系統(tǒng)。
49．權(quán)利要求47的設(shè)備，其中所述瞄準(zhǔn)系統(tǒng)是一個以鏡面為基礎(chǔ)的電流計系統(tǒng)。
50．權(quán)利要求41的設(shè)備，其中所述PDT藥劑是一種鹵代夾氧蒽。
51．權(quán)利要求50的設(shè)備，其中所述鹵代夾氧蒽是四碘四氯熒光素。
52．權(quán)利要求50的設(shè)備，其中所述鹵代夾氧蒽作為一個功能衍生物包括一個靶向部分，該部分選自一個組，該組包括DNA,RNA，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
53．權(quán)利要求50的設(shè)備，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括碘化及溴化的鹵代夾氧蒽。
54．權(quán)利要求50的設(shè)備，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括四碘四氯熒光素，Phloxine B、藻紅B、和曙紅Y。
55．權(quán)利要求41的設(shè)備，其中所述集成激活單元引起雙光子激活來激活所述PDT藥劑。
56．權(quán)利要求55的設(shè)備，其中所述雙光子激活是同步雙光子激活。
57．權(quán)利要求41的設(shè)備，其中所述集成激活單元引起單光子激活來激活所述PDT藥劑。
58．一個給患病的組織成像的方法，包括以下步驟在成像之前給患者服用一種鹵代夾氧蒽，所述鹵代夾氧蒽的一部分留存在所述患病組織中；以及用從所述鹵化夾氧蒽檢測到的信號給病人成像，以在所述患病組織上形成造影并將其標(biāo)識。
59．權(quán)利要求58的方法，其中所述鹵代夾氧蒽是四碘四氯熒光劑。
60．權(quán)利要求58的方法，其中所述鹵代夾氧蒽作為一個功能衍生物包括一個靶向部分，該部分選自一個組，該組包括DNA,RNA，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
61．權(quán)利要求58的方法，其中所述成像通過選自一個組的方法來實現(xiàn)，該組包括計算機軸向?qū)游鯴光攝影法，間接X光照相法及磁共振成像法。
62．權(quán)利要求58的方法，在服藥步驟之前所述鹵代夾氧蒽要與常規(guī)的成像造影劑混合，并在服藥步驟中給患者服用所得到的混合劑。
63．權(quán)利要求62的方法，其中所述常規(guī)成像造影劑選自一個組，該組包括OmnipaqueTM(碘海醇)，OmniscanTM(加多米特)，和各種順磁性的MRI造影劑中的一種，其中包括DPTA釓(Gd-DPTA)。
64．權(quán)利要求62的方法，共中所述常規(guī)成像造影劑是一個X光造影劑。
65．權(quán)利要求62的方法，其中所述常規(guī)成像造影劑是一個MRI造影劑。
66．權(quán)利要求58的方法，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括碘化及溴化的鹵代夾氧蒽。
67．權(quán)利要求58的方法，其中所述鹵代夾氧蒽選自一個組，該組包括四碘四氯熒光素，Phloxine B、藻紅B、和曙紅Y。
68．權(quán)利要求58的方法，其中對所述鹵代夾氧蒽的檢測是依據(jù)所述鹵代夾氧蒽中的芳烴質(zhì)子的共振進(jìn)行的。
69．權(quán)利要求58的方法，其中對所述鹵代夾氧蒽的檢測是依據(jù)所述鹵代夾氧蒽中的芳烴鹵化物的共振進(jìn)行的。
70．一個對患病組織進(jìn)行定位和治療的方法，包括以下步驟給患者服用一種包含一種鹵代夾氧蒽的造影劑；用所述成像造影劑給患者體內(nèi)的患病組織成像；以及瞄準(zhǔn)并光激活在所述成像步驟中確定的位置上的作為PDT藥劑的鹵代夾氧蒽。
71．權(quán)利要求70的方法，其中所述造影劑包含一個與所述鹵代夾氧蒽配合的X光造影劑。
72．權(quán)利要求70的方法，其中所述造影劑包含一個與所述鹵代夾氧蒽配合的MRI造影劑。
73．權(quán)利要求70的方法，共中所述造影劑選自一個組，該組包括OmnipaqueTM(碘海醇)，OmniscanTM(加多米特)，和各種順磁性的MRI造影劑中的一種，其中包括DPTA釓(Gd-DPTA)。
74．權(quán)利要求70的方法，其中所述鹵代夾氧蒽是四碘四氯熒光素。
75．權(quán)利要求70的方法，其中所述鹵代夾氧蒽為一個功能衍生物包括一個靶向部分，該部分選自一個組，該組包括DNA,RNA，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
76．權(quán)利要求70的方法，其中所述成像是通過選自一個組的方法實現(xiàn)的，該組包括計算機軸向?qū)游鯴光攝影法、間接X光照相法和磁共振成像法。
77．權(quán)利要求12的方法，其中所述鹵代夾氧蒽作為一個功能衍生物包含一個靶向部分，該部分選自一個組，該組包括DNA,RNA，氨基酸，蛋白質(zhì)，抗體，配體，半抗原，碳水化合物受體或絡(luò)合劑，類脂體受體或絡(luò)合劑，蛋白質(zhì)受體或絡(luò)合劑，螯合劑，以及包封載體。
全文摘要
本發(fā)明指的是一部儀器,及至少用一種光動力治療(“PDT”)劑進(jìn)行成像與治療的方法。該方法包括給患者(56)服用一種光激活藥劑,用一部成像設(shè)備(52)如CAT掃描或MRI為患者成像以對患者體內(nèi)的患病組織或腫瘤(54)進(jìn)行定位,并且足以光激光該組織內(nèi)的該藥劑的光(60)來治療已成像的患病組織。
文檔編號A61K49/00GK1325284SQ99812991
公開日2001年12月5日 申請日期1999年10月26日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月2日
發(fā)明者H·克萊格·迪斯, 蒂莫西·斯科特 申請人:福托金公司