專利名稱：明膠組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及包含附加固化系統(tǒng)的明膠組合物，其用于醫(yī)藥、獸醫(yī)、食品、化裝或其它像用于包裹食物、肉凍或果凍之薄膜的產(chǎn)品，優(yōu)選用作像軟或硬明膠膠囊的預(yù)分裝制劑，其中所用明膠不是來源于豬牛而優(yōu)選來源于魚、家禽或植物。尤其優(yōu)選的是，從魚明膠制備的薄膜組合物用于制備硬明膠膠囊。
本發(fā)明的第二方面是這種薄膜組合物在使用常規(guī)蘸膠成型工藝制備硬明膠膠囊中的應(yīng)用。
傳統(tǒng)上用于硬明膠膠囊的明膠從含有膠原的哺乳動物組織，尤其是例如豬皮或牛骨中抽提制備。人們優(yōu)選使用豬牛來源的明膠是因其膠化、薄膜形成和表面活性的特性。使用蘸膠成型工藝制備硬明膠膠囊充分利用了其膠化和薄膜形成的能力。這種膠囊按如下方法制備將模桿浸入熱明膠溶液，從明膠液中移出模桿，通過冷卻干燥使附著于桿上的明膠液固化，從桿上剝離如此形成的明膠殼。浸蘸后模桿上溶液的固化是獲得均勻厚度的膠囊殼的關(guān)鍵步驟。
魚膠原是明膠的另一來源。然而，人們早已認(rèn)識到魚膠原來源的明膠缺乏哺乳動物明膠那樣的膠化和固化能力，因此限制了魚膠原的應(yīng)用。其僅適用于希望得到不形成凝膠的高粘度溶液的產(chǎn)品，如在膠水或食品制造中。在預(yù)分裝制劑領(lǐng)域，魚明膠可用于制備微膠囊(WO 9620612)。
A．N．Fraga等將常溫下魚明膠的機(jī)械性能描述為玻璃樣物質(zhì)的易碎的性狀特征(見J．Polym．Mater．5(1988)49-55)。對于明膠膠囊，此種脆性是非常不希望的。
Norland產(chǎn)品公司指出魚明膠水溶液在低至10℃仍保持液態(tài)，而哺乳動物明膠水溶液必須加熱至30℃以上才保持液態(tài)(見ResearchDisclosure 1987，788)。由于過低的膠化溫度，魚明膠這種性質(zhì)不允許其在常規(guī)溫度的傳統(tǒng)蘸膠成型工藝中使用。
B．Leuenberger描述了不同哺乳動物明膠和魚明膠的粘性和凝膠化性質(zhì)，結(jié)論是在需要無凝膠形成的高溶液粘度的應(yīng)用中魚明膠可能有用(見Food Hydrocolloids 1991，353-361)。
令人驚奇的是現(xiàn)發(fā)現(xiàn)在魚明膠水溶液中添加一種固化系統(tǒng)，魚明膠可用于制備具有常規(guī)性質(zhì)的明膠組合物。
因此，本發(fā)明的目的是提供明膠組合物，用于醫(yī)藥、獸醫(yī)、食品、化裝或其它像用于包裹食物、肉凍或果凍之薄膜的產(chǎn)品，優(yōu)選用作像軟或硬明膠膠囊的預(yù)分裝制劑，其中所用明膠不是來源于豬牛而優(yōu)選來源于魚、家禽或植物，并在所述明膠水溶液中加入一種固化系統(tǒng)。尤其優(yōu)選的是，從魚明膠制備的明膠組合物用于制備硬明膠膠囊。
令人驚奇的是此目的可通過添加固化系統(tǒng)達(dá)到，從而允許使用廣泛的非豬牛來源的明膠來制備人們消費(fèi)的明膠產(chǎn)品，避免了倫理和文化問題。
在通常不足以膠化的明膠溶液中添加固化系統(tǒng)，使其具有特定的所需要的膠化特性，尤其是用于硬明膠膠囊的制備。在制備硬明膠膠囊中極為重要的是防止浸蘸后留在模桿上待形成薄膜的明膠溶液順桿流動。否則獲得的薄膜將不具有所需的均一厚度。
因此，采用制備常規(guī)硬明膠膠囊同樣的設(shè)備和同樣范圍的工藝條件可從非哺乳動物的明膠來源制備硬明膠膠囊。而且，由本發(fā)明組合物制備的膠囊具有同樣的尺寸規(guī)格，允許膠囊使用者采用現(xiàn)有的填充機(jī)而無需特殊的新設(shè)備。由本發(fā)明明膠組合物制備的膠囊也具有可接受的機(jī)械和溶解性質(zhì)。
浸蘸液中的所述明膠濃度按重量計算在10％到60％范圍，優(yōu)選20％到40％。
所述固化系統(tǒng)包含一種水膠體或水膠體混合物，此外還可包含陽離子和／或螯合劑。
適合的水膠體或產(chǎn)生協(xié)同特性的混合物可選自天然海藻，天然種子膠，天然植物分泌物，天然果實抽提物，生物合成膠，生物合成經(jīng)過加工的淀粉或纖維素材料，優(yōu)選多糖。
優(yōu)選的多糖有藻酸鹽，瓊脂膠，瓜爾膠，刺槐豆膠(角豆)，角叉菜膠，tara膠，阿拉伯樹膠，茄替膠，卡歐屬闊葉樹膠(Khaya grandifoliagum)，黃蓍膠，刺梧桐樹膠，果膠，阿拉伯聚糖，黃原膠，吉蘭糖(gellan)，淀粉，魔芋甘露聚糖，半乳甘露聚糖，海蘿聚糖，以及其它細(xì)胞外多糖。優(yōu)選細(xì)胞外多糖。
優(yōu)選的細(xì)胞外多糖有黃原膠，acetan，吉蘭糖，welan，rhamsan，紅藻膠，琥珀酰聚糖，小核菌聚糖，裂裥菌素，羅望子膠，凝膠多糖，支鏈淀粉，或葡聚糖優(yōu)選的水膠體有K-角叉菜膠，吉蘭糖膠，或像黃原膠和刺槐豆膠或黃原膠和魔芋甘露聚糖的組合。
具體地，在上述固化系統(tǒng)中，優(yōu)選附加陽離子的K-角叉菜膠系統(tǒng)和附加陽離子的吉蘭糖膠系統(tǒng)。它們在低濃度時能產(chǎn)生高膠體強(qiáng)度，并具有極好的與明膠相容的性質(zhì)。
水膠體在明膠水溶液中的量按重量計算優(yōu)選0．01％到5％之間，尤其優(yōu)選0．03％到1．0％之間。
所述陽離子優(yōu)選選自K+、Na+、Li+、NH4+、Ca++或Mg++，對于K-角叉菜膠優(yōu)選K+、NH4+或Ca++。陽離子的量在明膠水溶液中按重量計算優(yōu)選低于3％，尤其是0．01％到1％。
優(yōu)選的螯合劑有乙二胺四乙酸，乙酸，硼酸，檸檬酸，依地酸，葡糖酸，乳酸，磷酸，酒石酸，或它們的鹽類，偏磷酸鹽，二羥基乙基甘氨酸，卵磷脂，β-環(huán)糊精或上述物質(zhì)的組合。尤其優(yōu)選乙二胺四乙酸或其鹽類或檸檬酸或其鹽類。其量按浸蘸液的重量計算優(yōu)選低于3％，尤其是0．01到1％。
因此，由所述溶液制備的明膠膠囊或薄膜，按重量計算包含7％到17％的水，83％到93％的明膠，0．01％到10％、優(yōu)選0．05％到5％的水膠體，少于5％、根據(jù)所用水膠體不同優(yōu)選0．01％到3％的陽離子，和可選擇的少于5％、優(yōu)選0．01％到3％的螯合劑。
制備含有本發(fā)明明膠組合物的膠囊或薄膜可使用常規(guī)機(jī)器和常規(guī)工藝如擠壓成形，注入成形，澆鑄成形或浸蘸成形。
本發(fā)明明膠組合物還可含有明膠重量0％到40％的可接受的增塑劑。適宜的增塑劑有聚乙二醇，丙三醇，山梨醇，蔗糖，玉米糖漿，果糖，琥珀酸二辛酯磺酸鈉，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，1，2-丙二醇，單、二或三醋酸甘油，天然膠或類似物，以及上述物質(zhì)之混合物。
另一方面本發(fā)明的明膠組合物還可含有明膠重量0％到10％的可藥用或可食用的著色劑。所述著色劑可選自有偶氮-、奎酞酮(quinophthalone)-、三苯甲烷-、呫噸-或靛青類染料，鐵氧化物或氫氧化物，二氧化鈦或天然染料或上述物質(zhì)的混合物。例如專利藍(lán)V，酸性亮綠BS，紅2G，偶氮玉紅，麗春紅4R，莧菜紅，D+C紅33，D+C紅22，D+C紅26，D+C紅28，D+C黃10，黃2G，F(xiàn)D+C黃5，F(xiàn)D+C黃6，F(xiàn)D+C紅3，F(xiàn)D+C紅40，F(xiàn)D+C藍(lán)1，F(xiàn)D+C藍(lán)2，F(xiàn)D+C綠3，亮黑BN，碳黑，氧化鐵黑，氧化鐵紅，氧化鐵黃，二氧化鈦，核黃素，胡蘿卜素，花青素，姜黃，胭脂蟲抽提物，clorophyllin，角黃素，焦糖，或甜菜苷。
由本發(fā)明之明膠組合物制備的成型終產(chǎn)物可用適宜的包衣劑包衣，如醋酞纖維素，聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯，甲基丙烯酸明膠，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，或上述物質(zhì)之混合物，以提供腸溶性等性質(zhì)。
本發(fā)明的明膠組合物可用于制備容器，以提供諸如農(nóng)用化學(xué)品、種子、藥草、食品、染料、藥物、調(diào)味劑和類似物的單位劑量形式。
本發(fā)明的明膠組合物可用于將囊片包裝入膠囊，尤其是以防偽形式。囊片包裝入膠囊的過程優(yōu)選將填充有囊片的膠囊部件一起冷收縮，其包含步驟提供空的膠囊部件，給至少一個所述膠囊部件填充一或更多個囊片，將所述膠囊部件裝在一起，通過冷收縮處理組合好的膠囊部件。
本發(fā)明的明膠組合物也可用于兩個半膠囊的膠囊形成和密封，處理方法是將一或多層組合物施于帽體銜接處，或采用液體融合法，即將填充的膠囊以醇水溶液潤濕，其會滲入帽體重疊的空隙中，然后將膠囊干燥。
本發(fā)明的一個具體實施方案是由魚油填充的魚明膠制備的硬明膠膠囊。
此明膠組合物的改良性質(zhì)可通過下列實施例來說明實施例1
3．39千克去離子水中加入5克醋酸鉀(溶液中按重量計算為0．10％)，接著在約70℃攪拌情況下加入10克k-角叉菜膠(按重量計算為0．20％)。獲得澄清溶液后，在60攝氏度緩慢攪拌情況下加入1．60千克魚明膠(按重量計算為32％)，至明膠完全溶解和溶液泡沫消除。
然后將如此配制的魚明膠傾入常規(guī)硬明膠膠囊生產(chǎn)設(shè)備的中試機(jī)器的浸蘸盤中。當(dāng)保持浸蘸魚明膠液的溫度在50℃左右時，通過常規(guī)工藝就可制備出具有常規(guī)硬明膠膠囊尺寸規(guī)格的1號尺寸的天然透明硬魚明膠膠囊。
實施例2根據(jù)實施例1配制的5千克魚明膠液在60℃時加入預(yù)先分散在少量水中的32．6克二氧化鈦。溶液混勻后傾入浸蘸盤，按實施例1制備1號尺寸的白色不透明硬魚明膠膠囊。
兩個實施例制備的膠囊均具有極好的溶出性質(zhì)，見

圖1，圖中顯示從浸入37℃去離子水中的膠囊溶解出的對乙酰氨基酚百分?jǐn)?shù)(USP ⅩⅩⅢ)，作為溶出時間的函數(shù)顯示。
權(quán)利要求
1．包含非豬非牛來源的明膠和一種附加固化系統(tǒng)的明膠組合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述明膠來源于魚、家禽或植物。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述明膠是魚明膠。
4．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)包含水膠體。
5．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)可選擇地含有陽離子和／或螯合劑。
6．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述明膠的含量按重量計算為83％到93％，水的含量按重量計算為7％到17％，水膠體的含量按重量計算為0．01％到10％，優(yōu)選0．05％到5％，陽離子的含量按重量計算少于5％，優(yōu)選0．01％到3％。
7．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)可選擇性地含有螯合劑，其含量按重量計算少于5％，優(yōu)選0．01％到3％。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)的水膠體選自多糖。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)的水膠體選自藻酸鹽，瓊脂膠，瓜爾膠，刺槐豆膠(角豆)，角叉菜膠，tara膠，阿拉伯膠，茄替膠，卡歐屬闊葉樹膠，黃蓍膠，刺梧桐樹膠，果膠，阿拉伯聚糖，黃原膠，吉蘭糖，淀粉，魔芋甘露聚糖，半乳甘露聚糖，海蘿聚糖。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)的水膠體選自細(xì)胞外多糖。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)選自黃原膠，acetan，吉蘭糖，welan，rhamsan，紅藻膠，琥珀酰聚糖，小核菌聚糖，裂裥菌素，羅望子膠，凝膠多糖，支鏈淀粉，或葡聚糖。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)的水膠體選自吉蘭糖膠或k-角叉菜膠。
13．根據(jù)權(quán)利要求1的明膠組合物，其中所述固化系統(tǒng)中可選擇的螯合劑或螯合劑的混合物選自乙二胺四乙酸，乙酸，硼酸，檸檬酸，依地酸，葡糖酸，乳酸，磷酸，酒石酸，或它們的鹽類，偏磷酸鹽，二羥基乙基甘氨酸，卵磷脂，或β-環(huán)糊精。
14．根據(jù)權(quán)利要求13的明膠組合物，其中所述螯合劑或螯合劑混合物選自乙二胺四乙酸或其鹽類，或檸檬酸或其鹽類。
15．根據(jù)權(quán)利要求1到14的明膠組合物，其還包含明膠重量的0％到40％的增塑劑。
16．根據(jù)權(quán)利要求15的明膠組合物，其中所述增塑劑或增塑劑混合物選自聚乙二醇，丙三醇，山梨醇，蔗糖，玉米糖漿，果糖，琥珀酸二辛酯磺酸鈉，檸檬酸三乙酯，檸檬酸三丁酯，1，2-丙二醇，單、雙或三醋酸甘油，或天然膠。
17．根據(jù)權(quán)利要求1到16的明膠組合物，其還包含纖維素醚重量0％到10％的著色劑。
18．根據(jù)權(quán)利要求17的明膠組合物，其中所述著色劑或著色劑混合物選自偶氮-，奎酞酮-，三苯甲烷-，呫噸，或靛青類染料，鐵氧化物或氫氧化物，二氧化鈦或天然染料。
19．根據(jù)權(quán)利要求17的明膠組合物，其中所述著色劑或著色劑混合物選自專利藍(lán)V，酸性亮綠BS，紅2G，偶氮玉紅，麗春紅4R，莧菜紅，D+C紅33，D+C紅22，D+C紅26，D+C紅28，D+C黃10，黃2G，F(xiàn)D+C黃5，F(xiàn)D+C黃6，F(xiàn)D+C紅3，F(xiàn)D+C紅40，F(xiàn)D+C藍(lán)1，F(xiàn)D+C藍(lán)2，F(xiàn)D+C綠3，或亮黑BN。
20．根據(jù)權(quán)利要求17的明膠組合物，其中所述著色劑或著色劑混合物選自碳黑，氧化鐵黑，氧化鐵紅，氧化鐵黃，二氧化鈦，核黃素，胡蘿卜素，花青素，姜黃，胭脂蟲抽提物，clorophyllin，角黃素，焦糖，或甜菜苷。
21．由根據(jù)權(quán)利要求1到20的明膠組合物制備的、用以提供農(nóng)用化學(xué)品、種子、藥草、食品、染料、藥劑、調(diào)味劑的單位劑量形式的容器。
22．根據(jù)權(quán)利要求21的容器，其為一種藥用膠囊。
23．根據(jù)權(quán)利要求21或22的容器，其特征在于其具有包衣。
24．根據(jù)權(quán)利要求23的包衣容器，其中所述包衣選自醋酞纖維素，聚鄰苯二甲酸醋酸乙烯酯，甲基丙烯酸明膠，羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯，羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，羥烷基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯，或上述物質(zhì)的混合物。
25．裝入根據(jù)權(quán)利要求1到20的明膠組合物膠囊中的囊片。
26．根據(jù)權(quán)利要求21或22的膠囊，其特征在于半膠囊用一層或多層根據(jù)權(quán)利要求1到20的明膠組合物密封。
27．根據(jù)權(quán)利要求21或22的膠囊，其特征在于半膠囊通過液體融合法密封。
28．根據(jù)權(quán)利要求21或22的膠囊，其含有魚產(chǎn)品、優(yōu)選魚油。
29．用于制備明膠膠囊的根據(jù)權(quán)利要求1到20之明膠組合物的水溶液。
30．根據(jù)權(quán)利要求29的水溶液，按重量計算其含有10％到60％、優(yōu)選20％到40％的明膠，0．01％到5％、優(yōu)選0．03％到1．0％的水膠體，和少于3％、優(yōu)選0．01％到1％的陽離子。
31．根據(jù)權(quán)利要求29或30的水溶液，其可選擇性地含有少于水溶液重量3％、優(yōu)選0．01％到1％的螯合劑。
32．根據(jù)權(quán)利要求29到30的明膠水溶液在用蘸膠成型工藝制備硬明膠膠囊中的應(yīng)用。
33．以采用常規(guī)硬明膠膠囊工藝參數(shù)和設(shè)備的蘸膠成型工藝，從根據(jù)權(quán)利要求29到31的明膠水溶液制備硬明膠膠囊的方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含附加固化系統(tǒng)的明膠組合物,其用于醫(yī)藥、獸醫(yī)、食品、化裝或其它像用于包裹食物、肉凍或果凍之薄膜的產(chǎn)品,優(yōu)選用作像軟或硬明膠膠囊的預(yù)分裝制劑,其中所用明膠不是來源于豬牛而優(yōu)選來源于魚、家禽或植物。尤其優(yōu)選的是,從魚明膠制備的薄膜組合物用于制備硬明膠膠囊。
文檔編號A61K47/24GK1279701SQ98811268
公開日2001年1月10日 申請日期1998年11月4日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月26日
發(fā)明者R·斯科特, D·凱德, 何雄偉 申請人:沃尼爾·朗伯公司