專利名稱：：α－芳基－N－烷基硝酮類和含有該類物質(zhì)的藥物組合物的制作方法相關(guān)申請的交叉參考文獻(xiàn)本申請要求保護(hù)下列美國專利申請的權(quán)益1997年10月17日申請的60／062，324號美國在先申請；1997年10月29日申請的60／063，736號美國在先申請；和1998年6月24日申請的60／090，475號專利申請。這些申請在此整體引入作為參考。
背景技術(shù)：
：發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新α-芳基-N-烷基硝酮類及其作為治療試劑和分析試劑的應(yīng)用。更具體地說，本發(fā)明涉及新α-芳基-N-烷基硝酮類及其作為用于治療和／或預(yù)防哺乳動物神經(jīng)性、自身免疫性和炎癥疾病的治療試劑和作為自由基分析試劑的應(yīng)用。現(xiàn)有技術(shù)早老性癡呆(Alzheimer’sdisease)是一種神經(jīng)變性疾病，其中腦中的神經(jīng)細(xì)胞被系統(tǒng)地破壞，導(dǎo)致進(jìn)行性記憶喪失和精神錯亂并最終導(dǎo)致死亡。國家老年研究院(TheNationalInstituteonAging(NIA))最近估計目前在美國約有4百萬人患有早老性癡呆。目前對于有效地預(yù)防該疾病或消除其癥狀尚缺乏治療方法。近年來，對早老性癡呆的病因?qū)W理解取得了明顯的進(jìn)步。例如，現(xiàn)在知道患有早老性癡呆的病人在它們的腦神經(jīng)細(xì)胞周圍或之間發(fā)展成淀粉樣斑狀沉積。這些斑狀沉積由一種小分子肽的絲狀聚合體組成，其中的小分子肽稱為淀粉樣β-肽或Aβ。這種斑狀沉積起初在腦部的海馬和皮層區(qū)域(同記憶和認(rèn)知相關(guān)的區(qū)域)形成，然后隨著疾病的進(jìn)展擴(kuò)展到其它區(qū)域。原纖維和斑的沉積也在周圍支持細(xì)胞(稱神經(jīng)膠質(zhì))的炎癥后發(fā)生，這可能引起進(jìn)一步的神經(jīng)元損失。最后，許多早老性癡呆腦部的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)展成微管相關(guān)蛋白的纏結(jié)，稱為tau，其被認(rèn)為是損害神經(jīng)細(xì)胞的反應(yīng)。對早老性癡呆的潛在機理的理解進(jìn)程導(dǎo)致開發(fā)出各種體內(nèi)體外模型用于識別對預(yù)防和治療早老性癡呆和其它神經(jīng)變性疾病有效的化合物。在一種這樣的體外模型中，評價化合物干擾Aβ(1-40)或Aβ(1-42)β-折疊片形成的能力。由于淀粉樣β-肽的沉積和早老性癡呆的形成有關(guān)，如果化合物能夠有效地破壞Aβ(1-40)β-折疊片的形成，則這些化合物可能能夠用于預(yù)防和／或治療早老性癡呆有關(guān)的淀粉樣沉積。在另一種體外模型中，評價化合物在大鼠胚胎海馬的神經(jīng)元／星形細(xì)胞培養(yǎng)物中抵抗Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞損失的保護(hù)能力。如上所論述的那樣，患有早老性癡呆的病人會遭受神經(jīng)元細(xì)胞的進(jìn)行性損失。因此，在這種體外測試中有效的化合物可能能夠用于降低或預(yù)防患有早老性癡呆或其它神經(jīng)變性疾病的神經(jīng)元細(xì)胞損失。第三種體外早老性癡呆模型是基于這樣的觀測在用脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞中，β-淀粉樣蛋白增加細(xì)胞因子例如白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNFα)的釋放。IL-1β、IL-6和TNFα是同炎癥和免疫反應(yīng)相關(guān)的蛋白質(zhì)。如前所述，在早老性癡呆病人的腦中，原纖維的沉積同周圍支持細(xì)胞炎癥有關(guān)。參見S．D．Yan等，美國國家科學(xué)院院報(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)94．5296(1997)。因此，在這種體外測試中有效的化合物可能能夠用于降低和／或預(yù)防同早老性癡呆有關(guān)的炎癥。另外，IL-1β、IL-6、TNFα和其它細(xì)胞因子的高含量與許許多多炎癥和自身免疫性疾病有關(guān)，包括膿毒性休克(septicshock)、類風(fēng)溫性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性紅斑麻風(fēng)病、腦膜炎雙球菌性腦膜炎、多發(fā)性硬化和全身性狼瘡(systemiclupus)等。參見L．Sekut等．，藥物新聞?wù)雇?DrugNewsPerspect．)1196．9，261；和A．Waage等，實驗醫(yī)學(xué)雜志(J．Exp．Med．)1989，170，1859-1867。因此，抑制這些細(xì)胞因子產(chǎn)生的化合物可能能夠用于治療這樣的炎癥和自身免疫性疾病。類似地，為了鑒別可用于預(yù)防和／或治療神經(jīng)變性、自身免疫和炎癥性疾病的化合物，可以采用各種體外疾病模型。一種這樣的體外疾病模型是基于對患有認(rèn)知損傷的哺乳動物(將Aβ(25-35)和鵝膏蕈氨酸鹽注射到這些動物腦部的海馬中)的觀測。由于淀粉樣β-肽沉積同早老性癡呆有關(guān)，如果化合物能夠有效地降低由Aβ(25-35)／鵝膏蕈氨酸鹽引起的認(rèn)知損傷，那么這些化合物有可能可以用于預(yù)防和／或治療早老性癡呆和其它神經(jīng)變性疾病。另一個體外疾病模型是基于這樣的觀測某些種類的自身免疫小鼠成熟時發(fā)展成認(rèn)知缺陷。參見例如Forster等，行為神經(jīng)生物學(xué)(Behav．NeuralBiology)1988，49，139-151。因此，如果化合物能夠預(yù)防或降低這樣的認(rèn)知缺陷，則它們可能能夠用于預(yù)防和／或治療神經(jīng)變性和自身免疫性疾病。現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些新的α-芳基-N-烷基硝酮化合物能夠有效地抑制Aβ(1-42)β-折疊片和／或保護(hù)免受神經(jīng)元細(xì)胞損失和／或抑制細(xì)胞因子例如IL-1β和TNFα的釋放。另外，在體外測試中，還發(fā)現(xiàn)這些化合物能夠降低由AB(25-35)／鵝膏蕈氨酸鹽引起的認(rèn)識損傷，并且能夠降低在某些種類自身免疫小鼠中形成的認(rèn)知缺陷。因此，這樣的化合物能夠用于預(yù)防和／或治療哺乳動物的神經(jīng)變性、自身免疫和炎癥疾病。本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮化合物還可用作檢測自由基的分析試劑。在這方面，本發(fā)明的化合物通過和不穩(wěn)定自由基反應(yīng)形成相對穩(wěn)定的自由基自旋加成物(可通過電子自旋共振(ESR)光譜觀測)，這樣本發(fā)明的化合物用作“自旋穩(wěn)定劑”(“spintraps”)。因此，如果用作自旋穩(wěn)定劑，本發(fā)明的化合物可以允許應(yīng)用ESR和相關(guān)技術(shù)鑒別和研究自由基。發(fā)明概述本發(fā)明提供新的α-芳基-N-烷基硝酮化合物，該化合物用作治療和／或預(yù)防哺乳動物的神經(jīng)性、自身免疫性和炎癥性疾病的治療試劑和用作檢測自由基的分析試劑。具體地說，本發(fā)明的化合物用于預(yù)防和／或治療早老性癡呆。因此，在組合物的一個方面，本發(fā)明涉及式Ⅰ的化合物其中R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。優(yōu)選地，在上面式Ⅰ的化合物中，R1選自烷氧基、烷基芳氧基和環(huán)烷氧基。更優(yōu)選地，R1為具有1-約8個碳原子的烷氧基或具有7-約10個碳原子的烷芳氧基。特別優(yōu)選的R1基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)己氧基、庚氧基、辛氧基、芐氧基、4-氟芐氧基和4-甲氧基芐氧基。R2優(yōu)先選自氫、烷氧基和氟。更優(yōu)選地，R2為氫、具有2-約8個碳原子的烷氧基或氟。特別優(yōu)選地，R2包括氫、乙氧基和氟。當(dāng)R1和R2所連有的碳原子相鄰時。R1和R2也可優(yōu)選地結(jié)合形成具有1-約6個碳原子的亞烷二氧基。特別優(yōu)選的亞烷二氧基包括亞甲二氧基和亞乙二氧基，其條件是當(dāng)R1和R2結(jié)合形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不是異丙基或叔丁基。優(yōu)選地，R3為氫或烷氧基。更優(yōu)選地，R3為氫和具有2-8個碳原子的烷氧基。特別優(yōu)選的R3包括氫和乙氧基。R4優(yōu)選地為氫或低級烷基。更優(yōu)選地，R4為氫或具有1-4個碳原子的烷基。再更優(yōu)選地，R4為氫。R5優(yōu)選具有3-約8個碳原子的烷基、具有3-8個碳原子的取代烷基和具有3-約10個碳原子的環(huán)烷基。更優(yōu)選地，R5為具有3-6個碳原子的烷基或具有5-6個碳原子的環(huán)烷基。非常優(yōu)選的R5基團(tuán)包括正丙基、異丙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基、2，4-二甲-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、叔辛基(2，4，4-三甲基戊-2-基)、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、3，5-二甲基-1-金剛烷基和芐基。如果R5為金剛烷基，則優(yōu)選1-金剛烷基。其它合適的R5基團(tuán)包括例如1-苯基乙基、1-苯基-丙-2-基、2-苯基丙-2-基、2-芐基-丙-2-基、2-(甲氧基羰基)-丙-2-基、1，3-二羥基-2-(羥甲基)丙-2-基、1-磺基-2-甲基丙-2-基、4-氟芐基、3，4-二甲氧基芐基、3-硫代甲氧基丁-1-基和3-硫代甲氧基丙-1-基。一組特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是R1為2-乙氧基；R2、R3和R4各自為氫；R5如上定義。另一組特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是R1為4-乙氧基；R2、R3和R4各自為氫；R5如上定義。還有一組特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是R1為4-芐氧基；R2、R3和R4各自為氫；R5如上定義。還有另一組特別優(yōu)選的式Ⅰ化合物是R1為3-乙氧基；R2為4-甲氧基；R3和R4各自為氫；R5如上定義。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及式Ⅱ的化合物其中R6選自具有1-8個碳原子的烷氧基、具有7-10個碳原子的烷基芳氧基和具有6-10個碳原子的芳氧基和具有3-10個碳原子的環(huán)烷氧基；R7選自具有1-8個碳原子的烷氧基和氟，或者當(dāng)R6和R7連接的碳原子相鄰時，R6和R7可能聯(lián)合形成具有1-約6個碳原子的亞烷二氧基；R8選自氫和具有1-8個碳原子的烷氧基，和；R9選自具有3-約8個碳原子的烷基、具有3-約8個碳原子的取代烷基和具有3-約10個碳原子的環(huán)烷基；其條件如下(ⅰ)當(dāng)R7為甲氧基并且R8為氫或甲氧基時，R6不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R6和R7聯(lián)合形成3，4-亞甲二氧基并且R8為氫時，R9不為異丙基或叔丁基；和(ⅲ)當(dāng)R6為4-甲氧基，R7為3-乙氧基和R8為氫時，R9不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基。在優(yōu)選的實施方案中，R6為具有1-8個碳原子的烷氧基，R7為具有2-8個碳原子的烷氧基，R8為氫。在該實施方案中，特別優(yōu)選的R6基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基，特別優(yōu)選的R7基團(tuán)包括乙氧基。更優(yōu)選地，R6為甲氧基和R7為乙氧基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R6為乙氧基；R7和R8為氫。還有一個優(yōu)選的實施方案中，R6為芐氧基，R7為具有1-8個碳原子的烷氧基，R8為氫。在該實施方案中，特別優(yōu)選R7基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。在另一個優(yōu)選的實施方案中，R6為芐氧基；同時R7和R8為氫。還有另一個優(yōu)選的實施方案中，R6為具有1-8個碳原子的烷氧基，R7為氟，R8為氫。在該實施方案中，特別優(yōu)選的R6基團(tuán)包括甲氧基、乙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、庚氧基和辛氧基。還有另一個優(yōu)選的實施方案中，R6和R7聯(lián)合形成亞甲二氧基或亞乙二氧基，并且R8為氫，條件是R6和R7聯(lián)合形成3，4-亞甲二氧基并且R8為氫時，R9不為異丙基或叔丁基。在上面的實施方案中，R9優(yōu)選具有3-6個碳原子的烷基或具有5-10個碳原子的環(huán)烷基。特別優(yōu)選的R9包括正丙基、異丙基、1-甲氧基-2甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基-戊-2-基、2，4-二甲基-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、叔辛基(2，4，4-三甲基戊-2-基)、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、3，5-二甲基-1-金剛烷基、芐基。當(dāng)R9為金剛烷基時，1-金剛烷基是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的R9基團(tuán)為異丙基、叔丁基、2，4-二甲基-2-戊基、叔辛基、1-金剛烷基、環(huán)丙基和環(huán)己基。在另一個組合物方面，本發(fā)明涉及各個下列獨立的化合物α-(4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-己氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-辛氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(2-正丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(3，4-二乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，4-二甲基-2-戊基)硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-芐基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，2，4，4-四甲基戊-3-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基戊-2-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-環(huán)己基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-異丙基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3，5-二甲基-1-金剛烷基)硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-2-金剛烷基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-[4-(4-甲氧基芐氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-甲基丁-1-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮，和α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-環(huán)戊基硝酮。特別優(yōu)選的化合物包括α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-金剛烷基硝酮，和α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮。在本發(fā)明組合物的另一方面，本發(fā)明涉及含有可藥用載體和有效藥物量的式Ⅰ化合物的藥用組合物其中R1-R5如上定義。在另外的組合物方面，本發(fā)明涉及含有可藥用載體和有效藥物量的上面式Ⅱ化合物的藥物組合物。如前面所述，本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮化合物被發(fā)現(xiàn)能夠抑制Aβ(1-42)β-折疊片的形成和／或保護(hù)免受Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損失和／或降低β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的細(xì)胞因子在單核細(xì)胞中的釋放，所述的細(xì)胞因子例如IL-1β和TNFα。這樣的化合物被發(fā)現(xiàn)能夠降低由Aβ(25-35)／鵝膏蕈氨酸鹽誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷以及那些在某些類型自身免疫小鼠中產(chǎn)生的認(rèn)知缺陷。具有這樣特性的化合物能夠用于預(yù)防和／或治療神經(jīng)變性、自身免疫和炎癥性疾病。因此，在方法的一個方面，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)變性病人的方法，該方法包括對所述病人給藥有效量的藥用組合物，所述藥用組合物包括可藥用載體和對神經(jīng)變性疾病治療有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。在方法的另一個方面，本發(fā)明涉及預(yù)防有發(fā)展成神經(jīng)變性疾病危險性的病人神經(jīng)變性疾病發(fā)生的方法，該方法包括對所述病人給藥藥用組合物，所述藥用組合物含有可藥用載體和預(yù)防神經(jīng)變性疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，上面方法中治療和／或預(yù)防的神經(jīng)變性疾病為早老性癡呆、帕金森氏病和HIV癡呆等。在另一個方法方面，本發(fā)明涉及治療自身免疫疾病患者的方法，該方法包括對所述病人給藥有效量的藥用組合物，所述組合物含有可藥用載體和自身免疫疾病治療有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。在另一個方法方面，本發(fā)明涉及預(yù)防具有發(fā)展成自身免疫疾病危險性患者自身免疫疾病發(fā)生的方法，該方法包括對所述病人給藥藥用組合物，所述組合物含有可藥用載體和預(yù)防自身免疫疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，上述方法所治療和／或預(yù)防的自身免疫疾病為全身性狼瘡和多發(fā)性硬化等。在另一個方法方面，本發(fā)明涉及治療患者炎癥疾病的方法，該方法包括把藥用組合物給藥至所述患者，所述藥用組合物含有可藥用載體和治療炎癥疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。在另一個方法方面，本發(fā)明涉及預(yù)防具有發(fā)展成炎癥疾病危險的患者炎癥疾病發(fā)生的方法，該方法包括把藥用組合物給藥至所述患者，其中的藥用組合物含有可藥用載體和預(yù)防炎癥疾病有效量的上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物。在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，上述方法中所治療和／或預(yù)防的炎癥疾病為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、紅斑結(jié)節(jié)狀麻風(fēng)病、敗血癥、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)、炎癥性腸疾病(IBD)和眼色素層炎等。在另一方面，本發(fā)明涉及上面式Ⅰ或式Ⅱ化合物在制備醫(yī)學(xué)治療的制劑或藥物中的應(yīng)用。優(yōu)選地，該醫(yī)學(xué)治療是神經(jīng)變性疾病、自身免疫疾病或炎癥疾病的治療學(xué)或預(yù)防學(xué)治療。特別優(yōu)選的化合物包括那些下面表Ⅰ和Ⅱ中代表的化合物。表Ⅰ表Ⅱ<tablesid="table3"num="005"><table>RcRtRgRhCH3CH2-O-CH3CH2-O-CH3CH2-O-(CH3)3C-CH3CH2-O-CH3CH2-O-CH3CH2-O-環(huán)己基</table></tables>附圖的簡要說明圖1是α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮和甲基游離基的原子團(tuán)加合物的電子自旋共振(ESR)譜。發(fā)明詳述定義當(dāng)描述本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮、藥用組合物和方法時，下列術(shù)語具有下列意義術(shù)語“β-淀粉樣肽”指分子量約4．2KD的39-43氨基酸肽，該肽與Glenner等，生物化學(xué)與生物物理學(xué)研究通訊(Bioehem．Biophys．Res．Commun．，)120885-890(1984)中所描述的蛋白質(zhì)形式是基本上同源的，包括普通β-淀粉樣肽的突變和翻譯后修飾。術(shù)語“細(xì)胞因子”指由免疫細(xì)胞產(chǎn)生用于調(diào)節(jié)細(xì)胞功能的肽蛋白質(zhì)介質(zhì)。細(xì)胞因子的例子包括白介素-1β(IL-1β)、白介素-6(IL-6)和腫瘤壞死因子-α(TNFα)。“?；敝?OC(O)R基團(tuán)，其中R為烷基或芳基。“烷基”指優(yōu)選具有1-約10個碳原子、更優(yōu)選1-8個碳原子、再更優(yōu)選1-6個碳原子的單價烷基．該術(shù)語的例子如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正己基、正辛基和叔辛基等。術(shù)語“低級烷基”指具有1-6個碳原子的烷基?！叭〈榛敝妇哂?-5個取代基(優(yōu)選1-3個取代基)的烷基(優(yōu)選具有1-10個碳原子)，其中的取代基選自烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、?；被；被?、氨基羰基、氰基、鹵素、羥基、羧基、酮基、硫酮基、烷氧基羰基、硫醇、烷硫基、芳基、芳氧基、硝基、-OSO3H及其可藥用鹽、-SO-烷基、-SO-取代烷基、-SO-芳基、-SO2-烷基、-SO2-取代烷基、-SO2-芳基、單-和雙-烷基氨基、單-和雙-芳基氨基和具有不同取代基的非對稱雙取代胺，其中該雙取代胺中的取代基選自烷基、取代烷基和芳基?！皝喭榛敝竷?yōu)選具有1-10個碳原子、更優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈二價亞烷基。該術(shù)語可以舉例如亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)和亞丙基異構(gòu)體(例如-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)等。“亞烷二氧基”指優(yōu)選具有1-10個碳原子、更優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈-O-亞烷基-O-。該術(shù)語舉例如亞甲二氧基(-OCH2O-)和亞乙二氧基(-OCH2CH2O-)等?！皝喯┗敝竷?yōu)選具有2-10個碳原子、更優(yōu)選2-6個碳原子、具有至少1個烯烴不飽和位點、優(yōu)選1-2個烯烴不飽和位點的二價亞烯基。該術(shù)語的例子如亞乙烯基(-CH=CH-)和亞丙烯基異構(gòu)體(例如-CH=CHCH2-和-C(CH3)=CH-和-CH=C(CH3)-)等?！巴榉蓟敝竷?yōu)選在亞烷基部分具有1-10碳原子、在芳基部分具有6-14個碳原子的-亞烷基-芳基。這樣的“烷芳基”舉例如芐基和苯乙基等?！巴榛佳趸敝竷?yōu)選在亞烷基部分具有1-10碳原子、在芳基部分具有6-14個碳原子的-O-亞烷基-芳基。這樣的“烷芳基”舉例如芐氧基、4-氟芐氧基和苯乙氧基等?！巴榄h(huán)烷基”指優(yōu)選在亞烷基部分具有1-10個碳原子、在環(huán)烷基部分具有3-8個碳原子的-亞烷基-環(huán)烷基。這樣的烷環(huán)烷基例如-CH2-環(huán)丙基、-CH2-環(huán)戊基和-CH2CH2-環(huán)己基等?！巴榄h(huán)烷氧基”指優(yōu)選在亞烷基部分具有1-10個碳原子、在環(huán)烷基部分具有3-8個碳原子的-O-亞烷基-環(huán)烷基。這樣的烷環(huán)烷氧基例如-OCH2-環(huán)丙基、-OCH2-環(huán)戊基和-OCH2CH2-環(huán)己基等。“烷氧基”指“烷-O-”基。優(yōu)選的烷氧基包括例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1，2-二甲基丁氧基等?！巴檠趸驶敝?C(O)OR，其中R為烷基?！跋┗敝竷?yōu)選具有2-10個碳原子、更優(yōu)選2-6個碳原子、具有至少1個烯烴不飽和位點、優(yōu)選1-2個烯烴不飽和位點的烯基。優(yōu)選的烯基包括乙烯基(-CH=CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)和異丙烯基(-C(CH3)=CH3)等?！叭不敝竷?yōu)選具有2-10個碳原子、更優(yōu)選2-6個碳原子、具有至少1個炔烴不飽和位點、優(yōu)選1-2個炔烴不飽和位點的炔基。優(yōu)選的炔基包括乙炔基(-CH≡CH2)和炔丙基(-CH2CH≡CH2)等。“氨基羰基”指基團(tuán)-C(O)NRR，其中各個R獨立地為氫或烷基?！鞍被；敝富鶊F(tuán)-NR-C(O)-R，其中各個R獨立地為氫或烷基?！胺蓟敝妇哂袉苇h(huán)(例如苯基)或多稠和環(huán)(例如萘基或蒽基)、含6-14個碳原子的不飽和芳香碳環(huán)基。優(yōu)選的芳基包括苯基和萘基等。除非被各個取代基的定義另有限制，這樣的芳基可以被1-3個取代基取代，所述取代基選自烷基、烷氧基、烷芳氧基、烯基、炔基、氨基、氨基酰基、氨基羰基、烷氧基羰基、芳基、羧基、環(huán)烷氧基、氰基、鹵素、硝基、三鹵甲基和烷硫基等?！胺佳趸敝?O-芳基，其中的“芳基”如上定義。“羧基”指基團(tuán)-C(O)OH?！扒杌敝富鶊F(tuán)-CN?！碍h(huán)烷基”指具有單環(huán)或多縮合環(huán)(包括稠環(huán)和橋環(huán)系)、含3-10個碳原子的環(huán)烷基，其可任選地被1-3個烷基取代。這樣的環(huán)烷基包括例如單環(huán)結(jié)構(gòu)如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)辛基、1-甲基環(huán)丙基、2-甲基環(huán)戊基和2-甲基環(huán)辛基等；多環(huán)結(jié)構(gòu)如金剛烷基等?！碍h(huán)烷氧基”指-O-環(huán)烷基。這樣的環(huán)烷氧基包括例如環(huán)戊氧基和環(huán)己氧基等?！碍h(huán)烯基”指具有單環(huán)結(jié)構(gòu)、含有至少一個環(huán)內(nèi)不飽和度、含4-10個碳原子的環(huán)烯基，其可任選地被1-3個烷基取代。合適的環(huán)烯基例子包括例如環(huán)戊-3-烯基、環(huán)己-2-烯基和環(huán)辛-3-烯基等?！胞u基”或“鹵素”指氟、氯、溴和碘。優(yōu)選的鹵基為氟或氯?！巴被颉把酢敝富鶊F(tuán)=O?！跋趸敝?NO2?！笆逍粱敝?，4，4-三甲基-2-戊基。“硫醇”指基團(tuán)-SH?！巴榱蚧敝富鶊F(tuán)-S-烷基?！傲蛲敝富鶊F(tuán)=S?！翱伤幱名}”指從本領(lǐng)域公知的多種有機和無機抗衡離子衍生得到的可藥用鹽，僅僅以舉例的方式，其包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽和四烷基銨鹽等；當(dāng)分子含有堿性官能團(tuán)時，包括無機酸鹽或有機酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、馬來酸鹽和草酸鹽等。術(shù)語“可藥用陽離子”指酸官能團(tuán)的可藥用的抗衡陽離子。這樣的陽離子例如鈉離子、鉀離子、鈣離子、鎂離子、銨離子和四烷基銨離子。一般合成步驟可以從容易獲得的起始原料應(yīng)用下面的一般方法和步驟制備得到本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮類。必須理解其中僅僅給出典型的和優(yōu)選的方法條件(即反應(yīng)溫度、時間、反應(yīng)物摩爾比、溶劑和壓力等)，除非另有說明，也可應(yīng)用其它方法條件。隨著所用具體反應(yīng)物或溶劑的變化，最佳反應(yīng)條件也可變化，但這樣的條件可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員以常規(guī)優(yōu)化步驟確定。另外，為了防止某些官能團(tuán)進(jìn)行不必要的反應(yīng)，常規(guī)保護(hù)基團(tuán)是必須的，這一點對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。對于一個具體的官能團(tuán)，對合適保護(hù)基團(tuán)、合適的保護(hù)和脫保護(hù)條件的選擇是本領(lǐng)域熟知的。例如，各種保護(hù)基團(tuán)及其引入和除去描述在T．W．Greene和G．M．Wuts．《有機合成中的保護(hù)基團(tuán)》(ProtectingGroupsinOrganicSynthesis)，第二版，Wiley，紐約，1991中。該文獻(xiàn)在此引入作為參考。在優(yōu)選的合成方法中，應(yīng)用常規(guī)的反應(yīng)條件，把式Ⅲ的芳基羰基化合物和式Ⅳ的羥基胺偶聯(lián)，制備得到本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮化合物其中R1-R4如上定義；HO-NH-R5Ⅳ其中R5如上定義。一般通過把芳基羰基化合物Ⅲ和至少1當(dāng)量、優(yōu)選約1．1-約2當(dāng)量的羥基胺Ⅳ在惰性極性溶劑中接觸，進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)；其中的惰性溶劑例如甲醇、乙醇、1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃、二甲亞砜和二甲基甲酰胺等。優(yōu)選地，該反應(yīng)在約0-約100℃的溫度下進(jìn)行約1-48小時。任選地可以在該反應(yīng)中應(yīng)用催化量的酸例如鹽酸、乙酸和對甲苯磺酸等。反應(yīng)完成后，通過常規(guī)方法例如沉淀、層析、過濾和蒸餾等技術(shù)回收該α-芳基-N-烷基硝酮。在該偶聯(lián)反應(yīng)中，應(yīng)用的式Ⅲ化合物為已知化合物或者可以通過常規(guī)方法從已知化合物制備。例如，應(yīng)用合適的酰鹵，在Friedel-Crafts?；磻?yīng)條件下，對相應(yīng)的芳基化合物進(jìn)行?；菀字苽涞玫竭@樣的化合物。另外，甲?；衔?，即在這些化合物中R4為氫時，可以這樣制備應(yīng)用例如雙取代甲酰胺例如N-甲基-N-苯基甲酰胺和氯氧磷(Vilsmeier-Haack反應(yīng))，或者應(yīng)用Zn(CN)2再應(yīng)用水(Gatterman反應(yīng))，對相應(yīng)的芳基化合物進(jìn)行甲?；ｊP(guān)于制備這樣的芳基羰基化合物，已知在本領(lǐng)域中有許多其它方法。這樣的方法描述在例如I．T．Harrison和S．Harrison．《有機合成方法概述》(CompendiumofOrganicSyntheticMethods)，Wiley，紐約，1971年，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。還可以通過對相應(yīng)的芳基羥基化合物(例如4-羥基苯甲醛等)進(jìn)行烷基化來制備某些式Ⅲ芳基羰基化合物。典型地，該反應(yīng)進(jìn)行如下在惰性溶劑(例如乙醇和DMF等)中，將該芳基羥基化合物和合適的堿例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、氟化物或碳酸鹽接觸，脫掉羥基中的質(zhì)子。通常在約0-約50℃下進(jìn)行該反應(yīng)約0．25-2小時。得到的中間產(chǎn)品然后就地和約1．0-約2．0當(dāng)量的鹵代烷(優(yōu)選溴化烷或碘化烷)在約25-約100℃的溫度下反應(yīng)約0．25-3天。另外，通過還原相應(yīng)的芳基腈可以制備各種式Ⅲ芳基醛。該反應(yīng)典型地進(jìn)行如下在惰性溶劑例如二乙基醚中，在約-78℃-約25℃的溫度下，把芳基腈和約1．0-1．5當(dāng)量的氫化物還原試劑例如LiAlH(OEt)3接觸約1-6小時。應(yīng)用酸的水溶液在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)條件下得到相應(yīng)的芳基醛。優(yōu)選的芳基羰基化合物包括但不限于2-乙氧基苯甲醛、4-乙氧基苯甲醛、2-丁氧基苯甲醛、4-丁氧基苯甲醛、4-戊氧基苯甲醛、4-芐氧基苯甲醛、4-(4-氟代芐氧基)苯甲醛、4-(4-甲氧基芐氧基)苯甲醛、4-己氧基苯甲醛、4-庚氧基苯甲醛、3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、4-乙氧基-3-甲氧基苯甲醛、3，4-二乙氧基苯甲醛、3-乙氧基-4-己氧基苯甲醛、2-氟-4-甲氧基苯甲醛、2-氟-4-乙氧基苯甲醛、2-氟-4-庚氧基苯甲醛、2-氟-4-辛氧基苯甲醛、4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛、4-苯氧基-3-甲氧基苯甲醛、3，4-亞甲二氧基苯甲醛(胡椒醛)、3，4-亞乙二氧基苯甲醛和2，4，6-三乙氧基苯甲醛等。上面式Ⅴ的羥基胺化合物也是已知的化合物或者可以通過常規(guī)步驟從已知化合物制備得到。典型地，應(yīng)用合適的還原劑例如活化鋅／乙酸、活化鋅／氯化銨或鋁／汞合金，將相應(yīng)的硝基化合物(即R5-NO2，其中R5如上定義)還原，可以制備得到式Ⅴ的羥基胺化合物。該反應(yīng)一般在下列條件下進(jìn)行溫度約15-約100℃，反應(yīng)時間約0．5-12小時，優(yōu)選約2-6小時，在水性反應(yīng)介質(zhì)中，例如醇／水(應(yīng)用鋅試劑時)或醚／水混合物(應(yīng)用鋁汞合金時)。應(yīng)用在四氫呋喃中的硼烷時，還可以把脂肪硝基混合物(以鹽的形式)還原成羥基胺。由于一些羥基胺穩(wěn)定性有限，這樣的化合物通常在和式Ⅲ的芳基羰基化合物反應(yīng)前立即制備。本發(fā)明所用的優(yōu)選羥基胺包括但不限于N-環(huán)戊基羥基胺、N-叔辛基羥基胺、N-叔丁基羥基胺、N-異丙基羥基胺、N-正丙基羥基胺、N-正丁基羥基胺、N-叔丁基羥基胺、N-環(huán)己基羥基胺、N-2，4-二甲基-2-戊基羥基胺和1-金剛烷基羥基胺等。藥物組合物當(dāng)用作藥物時，本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮通常以藥物組合物形式給藥。這樣的組合物可以通過藥學(xué)領(lǐng)域公知的方式制備，并且這樣的藥物組合物含有至少一種活性化合物。通常地，本發(fā)明的化合物以藥學(xué)有效量給藥。本發(fā)明的實際給藥量通常由內(nèi)科醫(yī)師根據(jù)相關(guān)因素確定，所述因素包括治療的疾病、給藥途徑、給藥的實際化合物、年齡、體重和各個患者的反應(yīng)以及患者癥狀的嚴(yán)重程度等。本發(fā)明的藥用組合物可以通過多種途徑給藥，包括口服、經(jīng)皮、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)和鼻內(nèi)。根據(jù)預(yù)定的給藥途徑，本發(fā)明的化合物優(yōu)選制備成注射用或口服組合物。口服組合物的形式有散裝液體溶液或懸浮液、或散裝粉劑。更具體地說，該組合物以單位劑型存在以有助于精確給藥。術(shù)語“單位劑型”指適合作為人或其它哺乳動物單位劑量的物理離散單元，各個單位含有計算出能夠產(chǎn)生期望藥理效應(yīng)的預(yù)定量的活性物質(zhì)和合適的藥用賦形劑。典型的單位劑型包括預(yù)先充填并預(yù)先測定的液體組合物安瓿或注射管，或者固體組合物的丸劑、片劑或膠囊等。在這樣的組合物中，α-芳基-N-烷基硝酮化合物通常是較少量的成分(約0．1-約50％重量、優(yōu)選約1-約40％重量)，其它成分為各種賦形劑或載體或制劑輔料以有助于形成需要的劑型。適合口服給藥的液體劑型可能包括含有緩沖劑的合適水基或非水載體、懸浮劑和分散劑，著色劑和矯味劑等。固體劑型可能含有例如任意的下面成分或相似特性的化合物粘合劑例如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑例如淀粉或乳糖、崩解劑例如藻酸、Primogel或玉米淀粉；潤滑劑如硬脂酸鎂；助流劑例如膠體二氧化硅；甜味劑例如蔗糖或糖精；矯味劑例如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑。注射用組合物典型地基于注射用無菌生理鹽水或磷酸鹽緩沖的生理鹽水或本領(lǐng)域已知的其它注射用載體。如前所述，這樣組合物中的α-芳基-N-烷基硝酮通常是較少量的組份，含量通常為約0．05-10％重量，剩余物質(zhì)為注射用載體等。上面描述的口服或注射用組合物的成分僅僅是代表性的。其它物質(zhì)以及方法技術(shù)等列于《雷明頓藥物科學(xué)》(Renmington’sPharmceuticalScience)第8部分，第17版，1985年，Mack出版公司，Easton、賓夕法尼亞。該文獻(xiàn)在此引入作為參考。本發(fā)明的化合物還可能以緩釋劑型或從緩釋藥物給藥系統(tǒng)中給藥。代表性緩釋物質(zhì)的描述可以在《雷明頓藥物科學(xué)》(Renmington’sPharmceuticalScience)的引用材料中發(fā)現(xiàn)。下面的制劑例子顯示代表性的本發(fā)明藥物組合物。然而，本發(fā)明并不限于下面的藥物組合物。制劑1-片劑干燥粉末形式的式Ⅰ化合物和干燥明膠粘合劑以約1∶2的重量比混合。加入少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。該混合物在壓片機中形成240-270mg的片劑(每片含80-90mg活性α-芳基-N-烷基硝酮化合物)。制劑2-膠曩干燥粉末形式的式Ⅰ化合物和淀粉稀釋劑以約1∶1的重量比混合。將該混合物裝入250mg膠囊(每膠囊含125mg活性α-芳基-N-烷基硝酮化合物)。制劑3-液體將式Ⅰ的化合物(125mg)、蔗糖(1．75g)和黃原膠(4g)混合，使其通過10目的美國篩，然后將其同預(yù)先制備的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉(11∶89，50mg)的水溶液混合。用水稀釋苯甲酸鈉(10mg)、矯味劑和色素，然后在攪拌下加入。再加入足夠的水得到5mL的總體積。制劑4-片劑干粉形式的式Ⅰ化合物同干燥明膠粘合劑以約1∶2的重量比混合。加入少量的硬脂酸鎂作為潤滑劑。在壓片機中將混合物壓成450-900mg的片劑(150-300mg的活性α-芳基-N-烷基硝酮化合物)。制劑5-注射劑將式Ⅰ化合物溶解在緩沖的無菌鹽水注射用水基介質(zhì)中，得到濃度約5mg／ml的溶液。實用性已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮能夠抑制Aβ(1-42)β-折疊片的形成和／或保護(hù)免受神經(jīng)元細(xì)胞損失和／或抑制細(xì)胞因子(例如IL-1β和TNFα的釋放)和／或保護(hù)免受IL-1β／IFNγ誘導(dǎo)的毒性。另外，發(fā)現(xiàn)這樣的化合物能夠降低由Aβ(25-35)／鵝膏蕈氨酸鹽誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷以及某些種類小鼠發(fā)展的認(rèn)知缺陷。如前所述，Aβ(1-42)β-折疊片的形成、神經(jīng)元細(xì)胞的損失、β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的認(rèn)知缺陷同神經(jīng)變性疾病有關(guān)，所述的神經(jīng)變性疾病例如早老性癡呆和／或自身免疫性疾病。另外，細(xì)胞因子水平升高同神經(jīng)變性、自身免疫和／或炎癥性疾病有關(guān)。因此，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物和藥物組合物能夠用于預(yù)防和／或治療哺乳動物(包括人)的神經(jīng)變性、自身免疫和炎癥性疾病的治療劑。令人驚奇地，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮化合物相比，式Ⅰ化合物的二甲氧基和三甲氧基類似物(即其中的R1和R2為甲氧基，R3為氫；或者R1、R2和R3均為甲氧基)具有明顯高得多的毒性。由于它們的毒性，這樣的二-和三-甲氧基化合物不用作治療試劑或檢測活體生物系統(tǒng)中自由基的分析試劑。能夠用式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮治療和／或預(yù)防的疾病包括神經(jīng)變性疾病例如早老性癡呆、帕金森氏病和HIV癡呆等；自身免疫疾病例如全身性狼瘡和多發(fā)性硬化等；和炎癥性疾病例如炎性腸疾病(IBD)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、紅斑結(jié)節(jié)狀麻風(fēng)病、敗血癥、眼色素層炎、成人呼吸窘迫綜合癥(ARDS)和眼色素層炎等。另外，由于發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮能夠有效地抑制細(xì)胞因子例如IL-1β、IL-6和TNFα的釋放，這樣的化合物能夠用于治療以細(xì)胞因子(特別是IL-1β、Il-6和TNFα)過度產(chǎn)生或產(chǎn)生失調(diào)的疾病，包括許多自身免疫和／或炎癥性疾病。如上所述，此處描述的化合物適合用于許多藥物釋放系統(tǒng)。治療神經(jīng)變性、自身免疫和炎癥性疾病的注射劑量水平范圍約0．1mg／kg／小時-至少10mg／kg／小時，共注射約1-120小時，特別是24-96小時。也可以給藥約0．1mg／kg-10mg／kg或更多的預(yù)先裝載的大丸劑以達(dá)到足夠的穩(wěn)定狀態(tài)含量。對于體重為40-80公斤的患者，希望最大總劑量不超過約2g／天。為了預(yù)防和／或治療長期疾病，例如神經(jīng)變性和自身免疫疾病。治療方案通常持續(xù)許多月或許多年，這樣為了病人的方便和可耐受性，口服制劑是優(yōu)選的?？诜r，1-5次／天、尤其是2-4次／天、典型地為3次／天的口服頻率是代表性的方案。應(yīng)用這些口服方案，各個劑量提供α-芳基-N-烷基硝酮約0．1-約20mg／kg，優(yōu)選的各個劑量提供α-芳基-N-烷基硝酮約0．1-10mg／kg，特別是約1-5mg／kg。當(dāng)用于預(yù)防神經(jīng)變性、自身免疫或炎癥疾病的發(fā)生時，對具有發(fā)展成這些疾病危險性的患者給藥本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮類，一般在內(nèi)科醫(yī)師的建議和監(jiān)督下按照上面所述的劑量水平給藥。具有發(fā)展成特殊疾病危險性的患者通常包括那些具有這類疾病家族史的人、或者那些經(jīng)基因測試或篩選鑒定容易發(fā)生這些疾病的人。本發(fā)明的化合物可作為單一的活性成分給藥，也可以結(jié)合其它試劑給藥，包括其它活性α-芳基-N-烷基硝酮衍生物。本發(fā)明的新α-芳基-N-烷基硝酮還可以用作分析試劑，即自旋穩(wěn)定劑，用于通過電子自旋共振(ESR)光譜和相關(guān)技術(shù)來監(jiān)測不穩(wěn)定自由基。當(dāng)用作分析試劑時，本發(fā)明的硝酮化合物一般和溶液中所研究的自由基接觸，以通常方式產(chǎn)生ESR光譜。具體地說，本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮類可以用于監(jiān)測和識別生物系統(tǒng)中的自由基。這些實驗中可以應(yīng)用任何的ESR波譜儀例如JEOLJES-FE3XG波譜儀。典型地，在進(jìn)行ESR實驗前，將氬氣或氮氣通過含自旋穩(wěn)定劑的溶液，該溶液會被去氧。優(yōu)選地，在這些ESR實驗中應(yīng)用過量的α-芳基-N-烷基硝酮。該自旋穩(wěn)定實驗所用的實際實驗步驟會取決于許多因素，例如游離基產(chǎn)生方式、溶劑惰性、關(guān)于自旋穩(wěn)定的試劑和自旋加合物的壽命等。自旋穩(wěn)定方法是本領(lǐng)域熟知的，所用的精確步驟可以通過本領(lǐng)域技術(shù)人員確定。進(jìn)行自旋穩(wěn)定的典型方法和器械描述在例如C．A．Evans，“自旋穩(wěn)定”，AldrichimicaActa，(1979)，12(2)，23-29，該文獻(xiàn)在此引入作為參考。提供下列合成和生物學(xué)例子來舉例說明本發(fā)明，它們不能認(rèn)為是以任意方式來限定本發(fā)明的范圍。實施例下列實施例中，下列縮寫具有下列意義。下面沒有定義的縮寫具有它們通常接受的意義。bd=寬雙峰bs=寬單峰d=雙峰dd=雙雙峰dec=分解dH2O=蒸餾水ELISA=酶聯(lián)免疫吸附測定EtOAc=乙酸乙酯EtOH=乙醇FBS=胎牛血清g=克h=小時Hz=赫茲IL-1β=白介素-1βIL-6=白介素-6L=升LPS=脂多糖m=多峰min=分鐘M=摩爾／升MeOH=甲醇mg=毫克MHz=兆赫茲mL=毫升mmol=豪摩爾m．p．=熔點N=當(dāng)量q=四重峰quint=五重峰s=單峰t=三重峰THF=四氫呋喃ThT=硫黃素Ttlc=薄層層析TNFα=腫瘤壞死因子-αμg=微克μL=微升UV=紫外另外，下文中波譜數(shù)據(jù)中各英文詞具有如下含義，Singlet單峰，quartet四重峰，quintet五重峰，cyclohexyl環(huán)己基，cyclopentyl環(huán)戊基，cyclooctyl環(huán)辛基，cyclobutyl環(huán)丁基，benzenering苯環(huán)，alkyl烷基，aromatic芳基，nitronyl硝酮基，benzyl芐基，pentyl戊基，methyl甲基，phenyl苯基，tert-butyl叔丁基，and、&amp;和。在下面的實施例中，所有溫度指攝氏度(除非另有說明)。實施例A-C描述制備α-芳基-N-烷基硝酮所用的中間體。其余的實施例描述本發(fā)明α-芳基-N-烷基硝酮和對照品α-芳基-N-烷基硝酮的合成和ESR，以及這些化合物的體內(nèi)體外測試。實施例AN-叔丁基羥胺的合成把鋅粉(648g)分次加入到冷卻的2-甲基-2-硝基丙烷(503g)和氯化銨(207g)的去離子水(6L)混合物中，控制加入的速率使溫度維持在18℃以下。機械攪拌該反應(yīng)混合物15小時然后過濾。用熱水(1．75L)洗滌固體。用碳酸鉀(4．6kg)飽和合并后的濾液，再用乙酸乙酯(2×1300mL)提取。用無水硫酸鈉干燥該有機溶液，過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到白色晶體標(biāo)題化合物(329g，收率75．7％)。應(yīng)用該物質(zhì)不需要進(jìn)一步純化。光譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=1．090(s，3CH3)。實施例BN-異丙基羥胺的合成應(yīng)用上面實施例A中的步驟和1-甲基-1-硝基乙烷，制備該標(biāo)題化合物。應(yīng)用該羥基胺粗產(chǎn)品不需進(jìn)一步純化。實施例CN-環(huán)己基羥胺的合成應(yīng)用上面實施例A中的步驟和1-硝基環(huán)己烷，制備標(biāo)題化合物。或者從美國Milwaukee，WI的Aldrich化學(xué)公司購買得到N-環(huán)己基羥胺鹽酸鹽，然后用堿例如碳酸鉀中和得到標(biāo)題化合物。實施例1α-(4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例2中描述的方法，應(yīng)用4-羥基苯甲醛、1-碘庚烷和2-甲基-2-硝基丙烷制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，為固體，總產(chǎn)率為60％，熔點68．5℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr．cm-1)3076．8(CH)、2972．3(CH)、1601．9(C=N)、1250．9(C-O-C)和1118．8(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．25(2H，d，7=8．9Hz，苯基2H)，7．44(1H，s，氮羰基H)、6．90(2H，d，J=8．9Hz，苯基2H)、3．98(2H，t，J=6．7Hz，CH2)、1．77(2H，五重峰，J=6．7Hz，CH3)、1．58(9H，s，3CH3)、1．36(8H，m，4CH2)和0．87(3H，t，J=6．7Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=160．9、131．0、129．8、124．0、114．4、69．9、68．0、31．5、28．9、28．7、28．0、25．6、22．3和13．7。實施例2α-(4-己氧基苯基)-N-正丙基硝酮的合成4-羥基苯甲醛(27．11g，0．222摩爾)的乙醇溶液和氫氧化鈉(8．88g，0．222摩爾)一起回流30分鐘。分次加入1-碘己烷(47．10g，0．222摩爾)，將該溶液回流68小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去乙醇，殘余物和1-硝基丙烷、氯化銨和鋅粉的H2O／乙醇(300∶20，v∶v)液在室溫下反應(yīng)18小時。過濾該反應(yīng)混合物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，通過柱色譜應(yīng)用乙酸乙酯／己烷(1∶1，v∶v)為洗脫劑純化殘余物(應(yīng)用乙酸乙酯／己烷(1∶1，v∶v)作展開劑在硅膠板上的Rf=0．42)。分離標(biāo)題化合物，得到固體(1．63g，總收率12．4％)，熔點45℃。光譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．22(2H，d，J=8．8Hz，苯基2H)，7．28(1H，s，硝羰基H)、6．92(2H，d，J=8．8Hz，苯基2H)、3．93(4H，m，2CH2)、2．07(4H，m，CH2)，1．36(6H，m，3CH2)、1．00(3H，t，CH3)、0．908(3H，t，CH3)。實施例3-6應(yīng)用此處描述的方法，制備下列化合物α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮，和α-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮。實施例7α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成2-乙氧基苯甲醛(12．0g，79．90mmol)和N-叔丁基羥胺(10．69g，119．86mmol)在含有分子篩(50g，4A)和硅膠(10g)的氯仿中混合。在氬氣保護(hù)下密封該混合物，室溫下攪拌70小時。然后過濾該混合物，固體用乙酸乙酯洗滌，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)合并后的溶液。把戊烷(50mL)加入到該液體殘余物中，分離產(chǎn)生的固體，得到白色晶體的標(biāo)題化合物13．79g(產(chǎn)率78．0％)，熔點58．3℃(在硅膠板上用乙酸乙酯作為展開劑時，測定Rf=0．55)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr．cm-1)2976．7(CH)、2935(CH)、1597．0(C=N)、1567．1(苯環(huán))和1123．6(N-O)。1HNMR(CDCl3，270Hz)δ=9．322(1H，dd，J1=1．7Hz，J2=7．9Hz，苯基H)，8．067(1H，s，CH=N)，7．302(1H，td，Jt=7．9Hz，Jd=1．7Hz，苯基H)，6．979(1H，td，J1=7．9Hz，Jd=0．5Hz，苯基H)，6．839(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，4．055(2H，q，J=6．9Hz，OCH3)，1．586(9H，s，3CH3)和1．423(3H，t，J=6．9Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=156．948，131．323，128．836，124．688，120．813，120．386，110．868，70．767，63．842，27．997和14．375。實施例8-10應(yīng)用此處描述的步驟，制備下列化合物α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮，和α-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮，α-(4-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮實施例11α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成在對甲苯磺酸(0．8g，4mmol)的存在下，將4-乙氧基苯甲醛(6．62g，44．1mmol)的200mL苯溶液和N-環(huán)己基羥胺(6．61g，57．4mmol)回流72小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后，在己烷和乙二醇二甲醚(100mL，3∶1，v∶v)中重結(jié)晶純化得到標(biāo)題化合物(9．2g，產(chǎn)率84％)固體，熔點124．0℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2933．0，2862(CH)，1599．6(C=N)，1297．0(C-O-C)和1149．4(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．20(2H，d，J=8．9Hz，苯基2H)，7．32(1H，s，硝酮基H)，6．88(2H，d，J=8．9Hz，苯基2H)，4．05(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH2)，3．75(1H，m，CH)，1．94(6H，m，6CH)，1．68(2H，m，2CH)，1．39(2H，t，J=7．0Hz，CH3)和1．27(2H，m，2CH)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=160．6，132．1，130．7，123.8，114.4，75．0，63．4，30．8，24．7和14．3。實施例12α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成按照實施例11的方法，應(yīng)用4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛和N-環(huán)己基羥胺，制備標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為97．9％，為固體，熔點154．1℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr．cm-1)2935．3(CH)、1595．4(C=N)、1265．1(C-O-C)和1147．6(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．50(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．34(7H，m，苯基H和硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，5．19(2H，s，CH2)，3．94(3H，s，CH3)，3．78(1H，m，環(huán)己基H)，1．95(6H，m，6個環(huán)己基氫)，1．67(2H，m，2CH)和1．30(2H，m，2CH)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．0，149．4，137．0，132．5，128．8，128．2，127．4，124．8，122．9，113．3，111．6，75．2，70．7，55．7，30．8和24．7。實施例13α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-環(huán)己基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率為57％，熔點113．5℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2857．3(CH)，1590．8(C=N)，1265．0，1239．0(C-O-C)和1126．1(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．42(1H，d，J=1．8Hz，苯基H)，7．39(1H，dd，J=7．5Hz和1．8Hz，苯基H)，7．32(1H，s，硝酮基H)、6．84(1H，d，J=7．5Hz，苯基H)、4．14(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH3)，3．88(3H，s，CH3)，3．76(1H，m，CH)，1．96(6H，m，6CH)，1．68(1H，m，CH)，1．44(3H，t，J=7．0Hz，CH3)和1．27(3H，m，3CH)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．95，148．13，132．47，124.32，122．93，112．36，110．91，75．14，64．10，55．71，30．80，24．75和14．34。實施例14α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用3，4-亞乙二氧基苯甲醛和N-環(huán)己基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物得到固體，產(chǎn)率為74．5％，熔點為96．7℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2927．9(CH)，1575．6(C=N)，1319．5(C-O-C)和1133．9(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=7．98(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．60(1H，dd，J=7．4和2．0Hz，苯基H)，7．27(1H，s，硝酮基H)，6．83(1H，d，J=7．4Hz，苯基H)，4．24(4H，m，2CH3)，3．75(1H，m，CH)，1．94(7H，m，7CH)和1．28(3H，m，3CH)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=145．45，143．45，131．86，124．75，122．98，117．76，117．26，75．16，64．50，63．98，30．80和24．73。實施例15應(yīng)用此處描述的方法，制備得到下列化合物α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮。實施例16α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-異丙基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用3，4-亞乙二氧基苯甲醛和N-異丙基羥胺制備該標(biāo)題化合物。通過硅膠柱色譜，應(yīng)用乙酸乙酯作為洗脫劑，純化該初產(chǎn)品。分離標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率為53％，熔點108．8℃(在硅膠板上，應(yīng)用乙酸乙酯作為展開劑測定的Rf=0．31)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2978．9(CH)，1582．3(C=N)，1297．0(C-O-C)和1063．8(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=7．99(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．61(1H，dd，J=8．5和2．0Hz，苯基H)，7．28(1H，s，硝酮基H)，6．84(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．25(4H，m，2CH2)，4．13(1H，七重峰，J=6．7Hz，CH)和1．46(6H，d，J=6．7Hz，2CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=145．5，143．5，131．6，124．7，123．0，117．8，117．3，67．3，64．5，64．0和20．5。實施例17α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-異丙基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得固體，產(chǎn)率43．9％，熔點80．8℃(在硅膠板上應(yīng)用乙酸乙酯作展開劑，測定Rf=0．15)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2981．6(CH)、1596．7(C=N)、1443．7(CH3)、1263．3(C-O-C)和1128．6(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．44(1H，d，J=1．9Hz，苯基H)，7．40(1H，dd，J=8．5和1．9Hz，苯基H)，7．34(1H，s，硝酮基CH)，6．87(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．16(3H，m，CH2和CH)，3．89(3H，s，CH3)和1．48(9H，m，3CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=151．0，148．2，132．2，124．2，123.0，112．3，110．9，67．2，64．1，55．7和14．4。實施例18α-(2-乙氧基苯基)-N-異丙基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用2-乙氧基苯甲醛和N-異丙基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得固體，產(chǎn)率48．8％，熔點59．4℃(在硅膠板上應(yīng)用乙酸乙酯作展開劑，測定Rf=0．48)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2978．8(CH)、1593．6(C=N)、1245．0(C-O-C)和1149．3(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．30(1H，d，J=7．7Hz，苯基H)，7．961(1H，s，硝酮基H)，7．30(1H，td，J=7．7和1．7Hz，苯基H)，6．98(1H，td，J=7．7Hz和1．7Hz，苯基H)，6．83(1H，d，J=7．7Hz，苯基H)，4．23(1H，m，CH)，4．03(2H，四重峰，J=7．2Hz，CH2)和1．44(9H，m，3CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=156．56，131．38，129．02，126．76，120．80，120．04，110．75，67．95，63．78，20．55和14．39。實施例19α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用2-乙氧基苯甲醛和N-環(huán)己基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得固體，產(chǎn)率89％，熔點54．8℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2932．9(CH)、1593．8(C=N)、1244．9(C-O-C)和1144．8(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．32(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，7．89(1H，s，硝酮基H)、7．29(1H，t，J=7．9Hz，苯基H)，6．97(1H，t，J=7．9Hz，苯基H)，6．84(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，4．06(2H，四重峰，J=7．1Hz，CH2)，3．84(1H，m，CH)，1．95(6H，m，2CH2和2CH)，1．67(1H，m，CH)，1．66(3H，t，J=7．1Hz，CH3)和1．25(3H，m，3CH)13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=156．6，131．3，129．0，127．1，120．8，120．1，110．7，75．8，63．8，30．8，24．7和14．4。實施例20α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛和N-異丙基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得固體，產(chǎn)率54．6％，熔點95．5℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2988．4(CH)、2935．0(CH)、1585．1(C=N)、1461．0(CH3)、1262．9(C-O-C)和1126．9(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．50(1H，d，J=1．7Hz，苯基H)，7．33(7H，m，6苯基H和1硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，5．18(2H，s，CH2)，4．13(1H，七重峰，J=6．4Hz，CH)，3．93(3H，s，CH3)和1．47(6H，d，J=6．4Hz，2CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=149．8，149．4，136．9，132．2，128．8，128．2，127．4，124．6，122．9，113．2，111．5，70．7，67．3，55．7和20．5。實施例21應(yīng)用此處描述的方法，制備下列化合物α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-異丙基硝酮實施例22α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成按照實施例28描述的方法，應(yīng)用3-乙氧基-4-羥基苯甲醛、1-碘己烷和N-環(huán)己基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率41．3％，熔點67．3℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2920．7(CH)，1597．7(C=N)，1341．2(CH3)，1267．7(C-O-C)和1129．0(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．36(1H，d，J=1．9Hz，苯基H)，7．39(1H，dd，J=8．6和1．9Hz，苯基H)，7．31(1H，S．硝酮基H)，6．84(1H，d，J=8．6Hz，苯基H)，4．12(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH2)，4．01(2H，t，J=6．8Hz，CH2)，3．76(1H，m，CH)，1．93(10H，m，5CH2)，1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH3)，1．32(8H，m，4CH2)和0．88(3H，t，J=7．0Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．8，157．6，132．6，124．2，123．0，113．2，112．6，75．1，69．0，64．4，31．3，30．8，28．7，25．3，24．8，22．2，14．4和13．6。實施例23α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用4-芐氧基-3-甲氧基苯甲醛和N-正丁基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率為41．7％，熔點81．2℃。光譜數(shù)據(jù)如下；IR(KBr，cm-1)2925．1(CH)、2856．9(CH)、1593．2(C=N)、1463．1(CH3)、1263．1(C-O-C)和1156．1(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．42(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．34(7H，m，6苯基H和硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，5．18(2H，s，CH2)，3．93(3H，s，CH3)，3．93(2H，t，J=7．3Hz，CH2)，1．96(2H，五重峰，J=7．3Hz，CH2)，1．39(2H，六重峰，J=7．3Hz，CH2)和0．95(3H，t，J=7．3Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．0，149．4，136．9，134．3，128．8，128．2，127．4，124．4，122．9，113．2，111．4，70．7，66．6，55．8，29．4，19．4和13．2。實施例24應(yīng)用此處描述的方法，制備下列化合物α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮。實施例25α-(2-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用2-乙氧基苯甲醛和N-正丁基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得到液體，產(chǎn)率為44．5％。光譜數(shù)據(jù)如下IR(NaCl，cm-1)2959．6(CH)，1594．9(C=N)，1454．8(CH3)，1245．1(C-O-C)和1163．5(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．24(1H，d，J=8．0Hz，苯基H)，7．80(1H，s，硝酮基H)，7．28(1H，t，J=8．0Hz，苯基H)，6．95(1H，t，J=8．0Hz，苯基H)，6．81(1H，d，J=8．0Hz，苯基H)，4．02(2H，四重峰，J=6．35Hz，CH2)，3．90(2H，t，J=7．1Hz，CH2)，1．93(2H，五重峰，J=7．3Hz，CH2)，1．40(5H，m，CH2和CH3)和0．93(3H，t，J=7．4Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=156．6，131．5，129．0，128．9，120．7，119．9，110．8，67．2，63．8，29．5，19．3，14．3和13．2。實施例26α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-正丁基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率為41．1％，熔點117．3℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2953．1(CH)，1593．9(C=N)，1265．4(C-O-C)和1129.3(N-O)1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．35(1H，d，J=1．8Hz，苯基氫)，7．42(1H，dd，J=8．5Hz和1．8Hz，苯基H)，7．27(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．16(2H，四重峰，J=6．9Hz，CH2)，3．87(5H，m，CH2和CH3)，1．94(2H，五重峰，J=7．4Hz，CH2)，1．45(5H，m，CH2和CH3)和0．95((3H，t，J=7．4Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=151．2，148．2，132．3，124．1，122．9，112．3，111．0，66．6，64．2，55．7，29．4，19．4，14．3和13．2。實施例27α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-異丙基硝酮的合成按照實施例28描述的方法，應(yīng)用3-乙氧基-4-羥基苯甲醛、1-碘己烷和N-異丙基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，總產(chǎn)率為47．1％，熔點69．0℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2995．0(CH)，1596．9(C=N)，1393．8(異丙基)，1261．2(C-O-C)和1128．7(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．36(1H，d，J=2．0Hz，苯基H)，7．40(1H，dd，J=8．4和2．0Hz，苯基H)，7．32(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，4．13(3H，m，CH2和CH)，4．02(2H，t，J=6．9Hz，CH2)，1．82(2H，五重峰，J=7．4Hz，CH2)，1．48(6H，d，J=6．7Hz，2CH3)，1．42(3H，t，J=6．9Hz，CH3)，1．31(6H，m，3CH2)和0．88(3H，t，J=6．9Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．8，148．6，132．2，124．1，123．1，133．2，112．6，69．0，67．2，64．4，31．3，28．7，25．3，22．2，20．5，14．4和13．6。實施例28α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成將3-乙氧基-4-羥基苯甲醛(13．28g，79．9mmol)和氫氧化鈉(3．20g，79．9mmol)的乙醇(120mL)溶液回流30分鐘。把1-碘己烷(18．6g，87．9mmol)一次性加入到該回流的溶液中，繼續(xù)回流24小時。然后冷卻溶液，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去乙醇。用乙酸乙酯溶解殘余物，過濾溶液，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。在對甲苯磺酸(0．8g)的存在下，將上述殘余物和N-叔丁基羥胺(6．94g)的200mL苯溶液在回流溫度下反應(yīng)24小時。蒸發(fā)后，通過在己烷中重結(jié)晶純化殘余物，得到固體的標(biāo)題化合物(11．02g，總產(chǎn)率57．2％)，熔點35．5℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2900(CH)，1596．2(C=N)，1361．1(CH3)，1276．0(C-O-C)和1144．8(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．38(1H，d，J=1．7Hz，苯基H)，7．45(1H，dd，J=8．5Hz和1．7Hz，苯基H)，7．42(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．5Hz，苯基H)，4．13(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH2)，4．02(2H，t，J=6．8Hz，CH2)，1．82(2H，m，CH2)，1．65(2H，m，CH2)，1．58(9H，s，3CH3)，1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH3)，1．31(4H，m，2CH2)和0．88(3H，t，J=6．3Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．8，148．6，130．1，124．4，123．4，113．4，112．6，70．0，69．0，64．4，31．3，28．7，28．0，25．3，22．2，14．4和13．6。實施例29α-(2-氟-4-辛氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成把2-氟-4-羥基芐腈(13．71g，100mmol)、1-碘辛烷(28．82g，120mmol)和氟化鉀(11．6g，200mmol)加入到干燥的二甲基甲酰胺(200mL)中。室溫下攪拌該混合物16小時后，再在50℃下攪拌2小℃下攪拌2小時。然后把該混合物傾注到含37％HCl(10ml)的濕冰(400g)中。得到的溶液用乙醚提取(3×200mL)。乙醚層用水洗滌(2×200mL)，用硫酸鈉干燥。過濾后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到期望的中間體粗品2-氟-4-正辛氧基芐腈(27．83g)。然后以5-10分鐘的時間，在3-13℃下，將該液體中間體加入到含有LiAlH(OEt)3(從LiAlH4(5．03g，0．1326mol)和乙酸乙酯(15．24g，0．1730mol)在3-8℃的溫度下在乙醚(130mL)中剛剛制備得到)的燒瓶中。在5℃下攪拌反應(yīng)混合物75分鐘，冷卻下滴入5N的硫酸水溶液(120mL)。分離后，水層用乙醚提取(2×100mL)，合并的提取物用水洗滌(2×100mL)。通過標(biāo)準(zhǔn)的操作方法得到2-氟-4-正辛基苯甲醛(26．07g)粗品。然后把該粗品物質(zhì)在氯仿(250ml)中和N-叔丁基羥胺(8．6g，96．4mmol)、分子篩(50g，4A)和硅膠(10g)混合。室溫下攪拌混合物23小時，在氫氣保護(hù)下回流3小時。將混合物過濾，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到殘余物，通過硅膠柱色譜應(yīng)用己烷／乙酸乙酯(4∶1，v∶v)作為洗脫劑進(jìn)行純化。得到淺黃色固體標(biāo)題化合物(12．90g)，總產(chǎn)率39．9％，熔點35．6℃(在硅膠板上應(yīng)用己烷／乙酸乙酯，4∶1，v∶v作為展開劑，測定Rf=0．36)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2928．1(CH)、2855．1(CH)、1617．8(C=N)、1556．8(苯環(huán))、1287．0(Ar-F)、1161．2(Ar-O)、1129．4(N-O)和1105．4(烷基-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．288(1H，t，JH=JF=8．9Hz，芳H)，7．702(1H，s，CH=N)，6．684(1H，dd，JH=8．9Hz，JH=2．5Hz，芳H)，6．586(1H，dd，JF=13．7Hz，JH=2．5Hz，芳H)，3．937(2H，t，J=6．6Hz，OCH2)，1．745(2H，m，CH2)，1．568(9H，s，3CH3)，1．408-1．251(10H，m，(CH2)5)和0．851(3H，t，J=6．9Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=161．959(d，J=11．4Hz)，161．959(d，J=253．9Hz)，130．103，122．232(d，J=8．3Hz)，112．363(d，J=8．3Hz)，109．892，101．693(d，J=25．9Hz)，70．630，68．372，31．459，28．958，28．851，28．683，27．936，25．587，22．261和13．658。實施例30α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用2，4，6-三乙氧基苯甲醛和N-叔丁基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率92．3％，熔點109．1℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2978．5(CH)，1608．2(C=N)，1438．6(CH3)，1231．2(C-O-C)和1132．3(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=7．46(1H，s，硝酮基H)，6．07(2H，s，2苯基H)，3．98(6H，m，3CH2)，1．56(9H，s，3CH3)和1．32(9H，m，3CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=161．9，159．3，125．0，92．3，69．3，63．9，63．4，28．1，14．5和14．3。實施例31α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-環(huán)己烷硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用2，4，6-三乙氧基苯甲醛和N-環(huán)己基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率為87．4％，熔點145．7℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2935(CH)，1601(C=N)，1391(CH3)，1167(C-O-C)和1133(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=7．34(1H，s，硝酮基H)，6．06(2H，s，2苯基H)，3．99(6H，m，3CH2)，3．80(1H，m，CH)，1．94(10H，m，5CH2)和1．32(9H，m，3CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=162．1，159．4，127．2，102．0，92．2，74．1，64．0，63．4，31．0，29．6，24．8，14．5和14．4。實施例32α-(2-正丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例28描述的方法，應(yīng)用2-羥芐腈、1-碘丁烷和N-叔丁基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離標(biāo)題化合物，得到粘性油，總產(chǎn)率77．4％。光譜數(shù)據(jù)如下IR(NaCl，cm-1)3074(ArCH)，2962(CH)，1594(C=N)，1468(CH3)，1244(C-O-C)和1132(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．29(1H，dd，J=7．9和1．7Hz，苯基H)，8．06(1H，s，硝酮基H)，7．29(1H，td，J=7．9和1．7Hz，苯基H)，6．96(1H，t，J=7．9Hz，苯基H)，6．82(1H，d，J=7．9Hz，苯基H)，3．98(2H，t，J=6．3Hz，CH2)，1．75(2H，五重峰，J=6．9Hz，CH2)，1．57(9H，m，3CH3)，1．50(2H，m，CH2)和0．96(3H，t，J=7．3Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=157．1，131．4，128．8，124．7，120．7，120．4，110．8，70．7，67．9，30．9，28．0，19．0和13．4。實施例33α-(3，4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用3，4-二乙氧基苯甲醛和N-叔丁基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率93．7％，熔點57．9℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2984(CH)，1596(C=N)，1272(C-O-C)和1146(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．41(1H，d，J=1．9Hz，苯基H)，7．46(1H，dd，J=8．4和1．9Hz，苯基H)，7．43(1H，s，硝酮基H)，6．86(1H，d，J=8．4Hz，苯基H)，4．14(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH2)，4．13(2H，四重峰，J=7．0Hz，CH2)，1．58(9H，s，3CH3)，1．45(3H，t，J=7．0Hz，CH3)和1．44(3H，t，J=7．0Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．5，148．4，130．2，124．4，123．4，113．0，112．3，70．1，64．3，28．0，14．4和14．3。實施例34α-(2-氟-4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例28描述的方法，應(yīng)用2-氟-4-羥芐腈、1-碘庚烷和N-叔丁基羥胺，制備該標(biāo)題化合物，分離該標(biāo)題化合物，得到白色固體，總收率為66．0％，熔點38．8℃(在硅膠板上應(yīng)用己烷／乙酸乙酯，4∶1，v∶v作為洗脫劑，測定Rf=0．21)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2930．1(CH)，2857．5(CH)，1618．6(C=N)，1556．6(benzenering)，1286．8(Ar-F)，1161．6(Ar-O)，1129．4(N-O)and1105．4(alkyl-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．291(1H，t，JH=JF=8．9Hz，aromaticH)，7．723(1H，s，CH=N)，6．700(1H，dd，JH=8．9Hz，JH=2．6Hz，aromaticH)，6．603(1H，dd，JF=13．1Hz，JH=2．6Hz，aromaticH)，3．954(2H，t，J=6．6Hz，OCH2)，1．747(2H，m，CH2)，1．585(9H，s，3CH3)，1．445-1．286(8H，m，(CH2)4)and0．872(3H，t，J=6．8Hz，CH3)，13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=161．997(d，J=12．4Hz)，161．990(d，J=253．9Hz)，130．133，122．354(d，J=8．3Hz)，112．332(d，J=8．3Hz)，109．922，101．716(d，J=24．9Hz)，70．645，68．387，31．429，28．683，27．951，25．556，22．216and13．658。實施例35α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例29描述的方法，應(yīng)用2-氟-4-羥基芐腈、碘乙烷和N-叔丁基羥胺，制備得到該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到淺黃色晶體，總收率為64．7％，熔點為82．5℃(應(yīng)用己烷／乙酸乙酯4∶1為展開劑，測定Rf=0．16)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr．cm-1)2978．4(CH)，2938．0(CH)，1616．3(C=N)，1560．7(benzenering)，1290．0(Ar-O)，1128．7(N-O)，1112．9(Ar-F)and1042．3(alkyl-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．300(1H，t，J=9．0Hz，aromaticH)，7．716(1H，s，nitronylCH)，6．695(1H，dd，J=9．0Hz，J=2．4Hz，aromaticH)，6．597(1H，dd，J=13．1Hz，J=2．4Hz，aromaticH)，4．035(2H，q，J=6．9Hz，OCH2)，1．581(9H，s，3CH3)and1．396(3H，t，J=6．9Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=161．952(d，JF=254．9Hz)，161．738(d，JF=12．4Hz)，130．118，122．285(d，JF=9．3Hz)，112．409(d，JF=8．3Hz)，109．846，101．708(d，JF=25．9Hz)，70．660，63．842，27．936and14．177。實施例36α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成按照實施例29描述的方法，應(yīng)用2-氟-4-羥基芐腈、碘乙烷和N-環(huán)己基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到淺黃色結(jié)晶，總收率58．8％，熔點112．7℃(在硅膠板上，應(yīng)用己烷／乙酸乙酯4∶1作為展開劑，測定Rf=0．17)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2956．5(CH)，2933．2(CH)，1616．9(C=N)，1558．7(benzenering)，1287．4(Ar-O)，1158．7(N-O)，1103．5(Ar-F)and1039．6(alkyl-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．245(1H，t，J=9．0Hz，aromaticH)，7．580(1H，s，nitronylCH)，6．689(1H，dd，J=9．0Hz，J=2．5Hz，aromaticH)，6．580(1H，dd，J=14．3Hz，J=2．5Hz，aromaticH)，4．022(2H，q，J=6．9Hz，OCH2)，3．805(1H，tt，J=11．3Hz，J=4．1Hz，N-CH)，2．069-1．990(2H，m，cyclohexyl2H)，1．958-1．862(4H，m，cyclohexyl4H)，1．694-1．651(1H，m，cyclohexylH)，1．386(3H，t，J=6．9Hz，CH3)and1．333-1．176(3H，m，cyclohexyl3H)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=161．734(d，JF=13．0Hz)，161．639(d，JF=253．9Hz)，130．255，124．703(d，JF=8．3Hz)，112．165(d，JF=8．3Hz)，109．953，101．731(d，JF=24．9Hz)，75．587，63．857，30．819，24．702and14．177。實施例37-38應(yīng)用此處描述的方法，制備下列化合物α-(2-乙氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮，和α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮。實施例39α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮的合成把4-乙氧基苯甲醛(22．0g，0．1467mol)和N-環(huán)戊基羥胺(14．1g，0．1398mol)加入到含有對甲苯磺酸一水合物(1．0g，5．26mmol)的甲苯(200mL)中混合。在氬氣保護(hù)下，回流該化合物3小時，應(yīng)用Dean-Stark汽水分離器除去產(chǎn)生的水。旋轉(zhuǎn)蒸化該溶液，得到殘余物，經(jīng)硅膠閃式色譜(flashchromatography)，應(yīng)用乙酸乙酯作為洗脫劑進(jìn)行純化，然后在乙酸乙酯和己烷的混合溶劑中重結(jié)晶。得到固體的標(biāo)題化合物(21．24g，收率65．1％)，熔點95．1℃(在硅膠板上，應(yīng)用己烷∶乙酸乙酯2∶1v／v作為展開劑，測定Rf=0．18)。光譜數(shù)據(jù)測定如下IR(KBr，cm-1)2977(CH)，2873(CH)，1601(C=N&amp;benzenering)，1575(benzenering)，1251(Ar-O)and1169(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHZ)δ=8．22(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，7．41(1H，s，CH=N)，6．91(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，4．40(1H，tt，，J=6．3&amp;7．8Hz，CH)，4．07(2H，q，J=7．0Hz，OCH2)，2．33-2．20(2H，m，cyclopentyl2H)，2．04-1．86(4H，m，cyclopentyl4H)，1．70-154(2H，m，cyclopentyl2H)，and1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH3)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHZ)δ=160．13，132．45，130．39，125．56，114．19，75．72，63．45，31．25，25．56and14．66ppm。實施例40α-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮的合成在二氯甲烷中，應(yīng)用間氯過氧苯甲酸氧化N-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基胺制備該標(biāo)題化合物。其中的胺制備如下在甲醇中使4-乙氧基苯甲醛和叔辛胺縮合得到相應(yīng)的酰亞胺，應(yīng)用NaBH4還原該酰亞胺即得。分離該標(biāo)題化合物，得到白色粉末，總收率為65．0％，熔點為100．8℃(在硅膠板上，應(yīng)用己烷∶乙酸乙酯7∶3作為展開劑，測定Rf=0．33)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(Kbr，cm-1)2978&amp;2951(CH)，1605(C=N&amp;benzenering)，1563(benzenering)，1263(Ar-O)and1114(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHZ)δ=8．27(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，7．49(1H，s，CH=N)，6．91(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，4．08(2H，q，J=7．0Hz，OCH3)，1．97(2H，s，CH2)，1．64(6H，s，2CH3)，1．42(3H，t，J=7．0Hz，CH3)and0．97，(9H，s，3CH3)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHZ)δ=160．12，130．55，130．17，124．11，114．20，73．20，63．49，51．35，31．61，30．69，28．82and14．72ppm。實施例41α-(4-芐氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成將4-芐氧基苯甲醛、N-叔丁基羥胺和催化量的對甲苯磺酸一水合物在苯中的混合物在氬氣保護(hù)下回流，應(yīng)用Dean-Stark汽水分離器除去產(chǎn)生的水。然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)該混合物得到殘余物，用重結(jié)晶純化。得到白色粉末的標(biāo)題化合物，收率為89．3％，熔點110℃(在硅膠板上，應(yīng)用乙酸乙酯作為洗脫劑，測定Rf=0．66)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2982(CH)，1601(C=N&amp;benzenering)，1508(benzenering)，1242(Ar-O)，1170(N-O)，and1005(benzyl-O)1HNMR(CDCl3，270MHZ)δ=8．29(2H，d，J=9．2Hz，aromatic2H)，7．46(1H，s，CH=N)，7．41-7．31(5H，m，aromatic5H)，7．00(2H，d，J=9．2Hz，aromatic2H)，5．10(2H，s，OCH2)，and1．60(9H，s，3CH3)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHZ)δ=159．89，136．47，130．64，129．35，128．52，128．00，127．42，124．23，114．58，70．05，69．91and28．25ppm實施例42α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮的合成室溫下，4-芐氧基苯甲醛(20g，94．23mmol)、N-環(huán)戊基羥胺(14．3g，141．34mmol)、分子篩(60g，4A)和硅膠(15g)在氯仿(300mL)中的混合物在氬氣保護(hù)下攪拌48小時，然后再回流3小時。過濾混合物，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到晶體，在己烷和乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到白色晶體標(biāo)題化合物，重23．7g，收率85．1％，熔點115．1℃(在硅膠板上應(yīng)用己烷∶乙酸乙酯1∶1作為展開劑，測定Rf=0．35)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2953(CH)，2867(CH)，1601(C=N&amp;benzenering)，1505(benzenering)，1251(Ar-O)，1139(N-O)and1009(benzyl-O)。1HNMR(CDCl3，270MHZ)δ=8．23(2H，d，J=9．2Hz，aromatic2H)，7．40(1H，s，CH=N)，7．43-7．27(5H，m，aromatic5H)，6．98(2H，d，J=9．2Hz，aromatic2H)，5．08(2H，s，OCH2)，4．36(1H，tt，J=7．7&amp;6．1Hz，CH)，2．33-2．20(2H，m，cyclopentyl2H)，2．04-1．86(4H，m，cyclopentyl4H)，1．70-1．54(2H，m，cyclopentyl2H)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHZ)δ=159．79，136．39，132．21，130．30，128．47，127．94，127．36，123．96，114．56，75．71，69．85，31．21and25．50ppm實施例43α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮的合成按照實施例42描述的方法，應(yīng)用4-芐氧基苯甲醛和N-環(huán)己基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為81．2％，熔點為129．0℃(在硅膠板上應(yīng)用己烷乙酸乙酯1∶1，v∶v作為展開劑，測定Rf=0．30)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2993(CH)，2854(CH)，1603(C=N&amp;benzenering)，1507(benzenering)，1251(Ar-O)，1138(N-O)，and1012(benzyl-O)1HNMR(CDCl3，270MHZ)δ=8．24(2H，d，J=8．9Hz，aromatic2H)，7．35(1H，s，CH=N)，7．44-7．32(5H，m，aromatic5H)，7．00(2H，d，J=8．9Hz，aromatic2H)，5．11(2H，s，OCH2)，3．79(1H，m，CH)，2．10-1．89(6H，m，cyclopentyl6H)，1．70(1H，m，cyclopentyl1H)，and1．22-1．45(3H，m，cyclopentyl3H)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHZ)δ=159．90，136．51，131．70，130．44，128．58，128．05，127．45，124．05，114．68，75．14，69．97，31．12and25．09ppm。實施例44α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮的合成按照實施例42描述的方法，應(yīng)用2-乙氧基苯甲醛和N-環(huán)戊基羥胺，制備該標(biāo)題化合物，得到白色晶體的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為72．6％，熔點為87．3℃(在硅膠板上應(yīng)用己烷乙酸乙酯2∶1，v∶v作為展開劑，測定Rf=0．43)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2976(CH)，2957(CH)，1636(C=N)，1597&amp;1564(benzenering)，1251(Ar-O)，1165(N-O)，and1043(Et-O)。1HNMR(CDCl3，270MHZ)δ=9．33(1H，dd，J=7．8&amp;1．7Hz，aromatic1H)，7．98(1H，s，CH=N)，7．32(1H，ddd，J=8．2，7．5&amp;1．7Hz，aromatic1H)，6．99(1H，td，J=6．1&amp;7．8Hz，CH)，4．07(2H，q，J=7．0Hz，OCH2)，2．35-2．22(2H，m，cyclopentyl2H)，2．07-1．88(4H，m，cyclopentyl4H)，1．72-1．57(2H，m，cyclopentyl2H)and1．45(3H，t，J=7．0Hz，CH3)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHZ)δ=156．11，131．00，128．64，127．31，120．50，119．88，110．57，76．64，63．85，31．38，25．55and14．74ppm。實施例45α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮的合成把3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、N-叔辛基羥胺和催化量的HCl的甲醇溶液和分子篩在索格利特抽提器(soxhlet)中回流90小時，除去廢物。得到白色粉末的標(biāo)題化合物，產(chǎn)率為60．0％，熔點為77．5℃(在硅膠板上，應(yīng)用己烷∶乙酸乙酯3∶2，V∶V作為展開劑，測定Rf=0．40)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2975(CH)，1636(C=N)，1597&amp;1575(benzenering)，1279(Ar-O)，1145(N-O)，and1039&amp;1026(alkyl-O)。1HNMR(CDCl3，270MHZ)δ=8．44(1H，d，J=2．0Hz，aromatic1H)，7．50(1H，dd，J=8．3&amp;2．0Hz，aromatic1H)，7．48(1H，s，CH=N)，6．90(1H，d，J=8．3HZaromatic1H)，4．20(2H，q，J=7．0Hz，OCH2)，3．91(3H，s，CH3)，1．97(2H，s，CH2)，1．64(6H，s，2CH3)，1．48(3H，t，J=7．0Hz，CH3)，0．98(9H，s，3CH3)，ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHZ)δ=150．44，147．71，130．41，124．56，122．85，112．22，110．67，73．36，64．23，55．87，51．43，31．63，30．68，28．78and14．72ppm。實施例46α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，4-二甲基-2-戊基)硝酮的合成按照實施例45描述的方法，應(yīng)用3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛和N-2，4-二甲基-2-戊基羥胺制備該標(biāo)題化合物。實施例47α-[4-(4-氟芐氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮的合成把4-(4-氟芐氧基)苯甲醛和N-叔丁基羥胺的苯溶液和作為催化劑的對甲苯磺酸回流21小時。得到固體標(biāo)題化合物，產(chǎn)率98．5％，熔點180．3℃(在硅膠板上應(yīng)用己烷∶乙酸乙酯以1∶1的v／v作為展開劑，測定Rf=0．16)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2984(CH)，1607(C=N&amp;benzenering)，1509(benzenering)，1218(Ar-O)and1121(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．29(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，7．47(1H，s，CH=N)，7．40(2H，dd，J=8．7&amp;5．3Hz，aromatic2H)，7．07(2H，t，J=8．7Hz，aromatic2H)，6．99(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，5．07(2H，s，CH2O)and1．61(9H，s，C(CH3)3)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=162．49(d，Jf=246．5Hz)，159．69，132．26，130．66，129．37，129．27，124．39，115．47(d，Jf=21．3Hz)，114．55，70．12，69．25，28．27ppm。實施例48α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮的合成把3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛、環(huán)丁胺鹽酸鹽、分子篩和硅膠的氯仿溶液回流20小時。過濾后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)得到相應(yīng)的酰亞胺中間體，在乙醇中用NaBH4還原，得到N-環(huán)丁基-N-(3-乙氧基-4-甲氧基芐基)胺。該胺中間體用H2O2／Na2WO4在丙酮／水中氧化得到硝酮產(chǎn)品。該標(biāo)題化合物為乳白色晶體，總收率為19．9％，熔點112．7℃(在硅膠板上應(yīng)用乙酸乙酯作為展開劑，測定Rf=0．30)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2980(CH)，2935(CH)，1634(C=N)，1597and1586(benzenering)，1265(Ar-O)，1134(N-O)and1047and1021(alkyl-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．48(1H，d，J=2．0Hz，aromatic1H)，7．42(1H，dd，J=8．5and2．0Hz，aromatic1H)，7．30(1H，s，CH=N)，6．89(1H，d，J=8．5Hz，aromatic1H)，4．53(1H，quintet，J=8．1Hz，cyclobutylCH)，4．19(2H，q，J=7．0Hz，OCH2)，3．91(3H，s，CH3)，2．84-2．68(2H，m，cyclobutyl2H)，2．36-2．25(2H，m，cyclobutyl2H)，1．91-1．75(2H，m，cyclobutyl2H)，1．48(3H，t，J=7．0，CH3)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．68，147．73，132．30，123．77，122．86，112．11，110．71，67．45，64．18，55．83，26．97，14．69and14．15ppm。實施例49α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基戊-2-基)硝酮的合成3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛(12．0g，0．0666mol)和N-(4-甲基戊-2-基)羥胺(9．36g，0．0799mol)在含有對甲苯磺酸一水合物(1．0g，5．26mol)的苯(200mL)中混合，在氬氣保護(hù)下回流16小時，應(yīng)用Dean-Stark汽水分離器除去產(chǎn)生的水。將溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)，溶于乙酸乙酯，用5％的氫氧化鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾并濃縮。得到白色固體標(biāo)題化合物(17．07g，產(chǎn)率91．8％)，熔點87．2℃(在硅膠板上，應(yīng)用己烷∶乙酸乙酯1∶1，v／v，作為洗脫劑，測定Rf=0．31)。在鹽酸催化劑的作用下，應(yīng)用氰基硼氫化鈉還原4-甲基-2-戊酮肟的甲醇液得到該N-(4-甲基-2-戊基)羥胺前體。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2962(CH)，1632(C=Nandbenzenering)，1588(benzenering)，1265(Ar-O)and1129(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．44(1H，d，J=2．0HZ，aromaticH)，7．45(1H，dd，J=8．5and2．0Hz，aromaticH)，7．33(1H，s，CH=N)，6．89(H，d，J=8．5Hz，aromaticH)，4．19(2H，q，J=7．0Hz，OCH2)，4．07(1H，m，N(O)CH)，3．91(3H，s，OCH3)，2．09-1．99(1H，m，pentylC4H)，1．66-1．34(8H，m，CH3ofEtO，pentylC1H3，andpentylC3H2)，0．95(3H，d，J=8．4Hz，pentylC5H3)，and0．94(3H，d，J=8．6Hz，4-methylofpentyl)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=150．55，117．75，132．59，123．88，122．64，112．12，110．69，69．93，64．19，55．83，43．09，24．74，22．80，22．10，19．64，14．67ppm。實施例50α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮的合成把4-芐氧基苯甲醛(12．7g，0．060mol)、N-環(huán)辛基羥胺(10．0g，0．070mol)和催化量的鹽酸的甲醇(300ml)溶液在分子篩的存在下回流56小時，應(yīng)用索格利特抽提器(soxhlet)除去水。濃縮反應(yīng)混合物，用己烷／乙酸乙酯作為洗脫劑，通過硅膠干柱閃式色譜純化得到黃白色粉末標(biāo)題化合物，(9．53g，收率47．0％)，熔點107．5℃(在硅膠板上，應(yīng)用己烷∶乙酸乙酯1∶1，V∶V，作為洗脫劑，測定Rf=0．46)。該N-環(huán)辛基羥胺前體通過在乙酸／四氫呋喃中應(yīng)用氰基硼氫化鈉還原環(huán)辛酮肟制備得到。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3061(CH)，2967(CH)，1648(C=N)，1603(benzenering)，1579(benzenering)，1251(Ar-O)and1147(N-O)。1HNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=8．22(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，7．47-7．29(6H，m，aromatic5H&amp;CH=N)，6．99(2H，d，J=9．0Hz，aromatic2H)，5．10(2H，s，benzylCH2)，4．08-3．97(1H，m，N(O)CH)，2．31-2．15(2H，m，cyclooctyl)，2．10-1．97(2H，m，cyclooctyl)，1．94-1．76(2H，m，cyclooctyl)，1．76-1．40(8H，m，cyclooctyl)ppm。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=159．80，136．47，131．27，130．34，128．56，128．02，127．44，124．07，114．64，76．73，69．93，31．96，26．54，26．01，24．70ppm。實施例51-80應(yīng)用此處描述的步驟，應(yīng)用合適的起始原料，制備下列附加的化合物α-(2-乙氧基苯基)-N-芐基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，2，4，4-四甲基戊-3-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮α-(3-乙氧基4-甲氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-[4-(4-氟芐氧基)苯基]-N-環(huán)己基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-[4-(4-氟芐氧基)苯基]-N-異丙基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3，5-二甲基-1-金剛烷基)硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-(3-乙氧基-甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-2-金剛烷基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-[4-(4-甲氧基芐氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-甲基丁-1-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮，和α-[4-(4-氟芐氧基)苯基]-N-環(huán)戊基硝酮。對比實施例1α-(2-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例7描述的方法，應(yīng)用2-甲氧基苯甲醛和N-叔丁基羥胺制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得白色晶體，總收率為82．9％。熔點為109．1℃(在硅膠板上應(yīng)用乙酸乙酯作展開劑，測定Rf=0．53)。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3004．0(aromaticCH)，2966．0(CH)，1593．4(C=N)，1556．1(benzenering)，1235．4(Ar-O)，1125．5(N-O)，and1017．3(alkyl-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=9．343(1H，dd，J=7．9Hz，J=1．7Hz，aromaticH)，8．025(1H，s，nitronylCH)，7．329(1H，td，J=7．9Hz，J=1．7Hz，aromaticH)，6．993(1H，t，J=7．7Hz，aromaticH)，6．856(1H，d，J=8．4Hz，aromaticH)，3．841(3H，s，OCH3)and1．587(9H，s，3CH3)，13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=157．452，131．353，128．836，124．535，120．890，120．234，109．739，70．843，55．392and28．058，對比實施例2α-(3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用3-甲氧基苯甲醛和N-叔丁基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到晶狀固體，總產(chǎn)率為56．5％，熔點93．4℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2977(CH)，1589(C=N)，1110(N-O)and1035(C-O)，1HNMR(DMSO-d6，270MHz)δ=8．20(1H，m，phenylH)，7．84(1H，s，nitronylH)，7．78(1H，d，J=8．0Hz，phenylH)，7．33(1H，t，J=8．0Hz，phenylH)，6．98(1H，dd，J=8．1，2．5Hz，phenylH)，3．77(3H，s，CH3)and1．51(9H，s，3CH3)。13CNMR(DMSO-d6，67．9MHz)δ=159．76，133．55，129．80，129．40，121．96，116．41，113．34，70．89，55．35and28．04。對比實施例3α-(4-乙氧基苯基)-N-異丙基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用4-乙氧基苯甲醛和N-叔丙基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率為41．2％，熔點115．1℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)2979．6(CH)，1597．5(C=N)，1302．4(CH3)，1259．2(C-O-C)and1169．4(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．20(2H，d，J=9．0Hz，phenyl2CH)，7．33(1H，s，nitronylCH)，6．88(2H，d，J=9．0Hz，phenyl2CH)，4．06(3H，m，CH2andCH)，1．46(6H，m，2CH3)and1．40(3H，m，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=160．6，131．8，130．7，123．8，114．4，67．1，63．4，20．5and14．3。對比實施例4α-(4-丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例11描述的方法，應(yīng)用4-丁氧基苯甲醛和N-叔丁基羥胺，制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，產(chǎn)率為96％(7．18g)，熔點68．5℃。光譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．27(2H，d，J=8．8，phenyl2H)，7．45(1H，s，nitronylH)，6．91(2H，d，J=8．8Hz，phenyl2H)，4．00(2H，t，CH2)，1．60(9H，s，tert-butylH)，1．50(4H，m，2CH2)，0．97(3H，t，J=6．7Hz，CH3)。對比實施例5α-(4-戊氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成按照實施例2描述的方法，應(yīng)用4-羥基苯甲醛、1-碘戊烷和2-甲基-2-硝基丙烷制備該標(biāo)題化合物。分離該標(biāo)題化合物，得到固體，總產(chǎn)率為75％，熔點43．2℃。光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr，cm-1)3092．7(CH)，2972．1(CH)，1604．9(C=N)，1362．9(CH3)，1258．8(C-O-C)and1117．3(N-O)。1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．24(2H，d，J=9．1Hz，phenyl2H)，7．43(1H，s，nitronylH)，6．69(2H，s，J=9．1Hz，phenyl2H)，3．97(2H，t，J=6．4Hz，CH2)，1．76(2H，m，CH2)，1．57(9H，s，3CH3)，1．39(4H，m，2，CH2)and0．90(3H，t，J=6．9Hz，CH3)。13CNMR(CDCl3，67．9MHz)δ=160．8，130．9，129．7，124．0，114．4，69．9，68．0，28．5，28．0，27．8，22．1and13．6。對比實施例6α-(4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的合成把4-己氧基苯甲醛(3．83g，18．6mmol)的120mL苯溶液和N-叔丁基羥胺(3．32g，37．2mmol)回流18小時。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮該反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜應(yīng)用50∶50的乙酸乙酯／己烷作洗脫劑純化，得到標(biāo)題化合物固體(2．88g，產(chǎn)率55．8％)，熔點69．0℃光譜數(shù)據(jù)如下1HNMR(CDCl3，270MHz)δ=8．27(2H，d，J=8．8Hz，phenyl2H)，7．45(1H，s，nitronylH)，6．91(2H，d，J=8．8Hz，phenyl2H)，4．00(2H，t，J=6．4Hz，O-CH2)，1．60(9H，singlet，tert-butylH)，1．36(8H，m，4CH2)and0．90(3H，t，CH3)。實施例Ⅰ電子自旋共振研究在本實驗中，應(yīng)用ESR自旋捕捉技術(shù)，顯示上面的式Ⅰα-芳基-N-烷基硝酮化合物捕捉自由基的能力。參見，例如K．R．Maples等．，“自由基代謝物的體內(nèi)研究”，合成和生物學(xué)中的自由基(FreeRadicalsinSynthesisandBiology(F．Minisci編)第423-436頁(KluwerAcademic出版社，波士頓，1989)；和J．A．Degray等．，“生物學(xué)自旋捕捉”，電子自旋共振(ElectronSpinResonance)，14246-300(1994)。在本實驗中應(yīng)用了叔丁基過氧化氫／亞鐵(ferrousiron)自由基產(chǎn)生系統(tǒng)。該自由基產(chǎn)生系統(tǒng)產(chǎn)生叔丁基烷氧自由基、叔丁基過氧自由基和甲基自由基。如果本發(fā)明的α-芳基-N-烷基硝酮能夠?qū)⑷我獾倪@些基團(tuán)捕捉轉(zhuǎn)變成穩(wěn)定的基團(tuán)加合物，這樣的基團(tuán)加成物應(yīng)該能夠被ESR光譜檢測到。把5μl的100mM硫酸亞鐵加入到490μl100mM的α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的水溶液中。加入5μl100mM叔丁基過氧化氫來引發(fā)該反應(yīng)。試劑的最終濃度為1mM亞鐵、1mM叔丁基過氧化氫和98mM的硝酮化合物的水溶液。一旦混合后，迅速將該溶液轉(zhuǎn)移到石英平底池中，然后把該石英池轉(zhuǎn)移到BrukerESP300ESR光譜儀的腔室中，在5分鐘混合期間內(nèi)掃描，ESR光譜儀設(shè)置3480G中心場，200G場寬，480秒掃描時間，9．76GHz頻率，10dB強度，1．6×105接受增益(receivegain)，0．200G調(diào)節(jié)幅度。0．320秒時間常數(shù)和270°位相。得到的ESR光譜如圖1所示，其主要由一個種類物質(zhì)組成，特征在于4．3G雙峰的16．8G(1∶1∶1)三峰，分別代表αN和αH。該種類被認(rèn)為是α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮的甲基加成物。因此，圖1的ESR光譜顯示α-芳基-N-烷基硝酮能夠有效地捕捉自由基；這樣的化合物可以作為ESR應(yīng)用中的分析試劑。實施例ⅡAβ-折疊片形成的抑制淀粉樣β-肽(Aβ)的沉積和早老性癡呆的形成有關(guān)。參見例如G．G．Glenner等，(1984)生物化學(xué)生物物理學(xué)研究通訊(Biochem．Biophys．Res．Commun．，)120885-890；和R．E．Tanzi(1989)醫(yī)學(xué)年刊(Ann．Med．，)2191-94。因此，如果化合物能夠有效地干擾Aβ(1-40)或Aβ(1-42)折疊片的形成，則其能夠用于阻止和／或逆轉(zhuǎn)這樣的淀粉樣蛋白沉積。已知，硫黃素T(ThT)迅速同β-折疊片、特別是合成Aβ(1-42)的聚合纖維結(jié)合。這種結(jié)合使最大激發(fā)波長在440nm處，最大發(fā)射波長在490nm處。在本實驗中，上面式Ⅰ某些α-芳基-N-烷基硝酮抑制ThT關(guān)聯(lián)合成Aβ(1-42)的能力可以通過測定熒光變化來證明。進(jìn)行該實驗應(yīng)用的CytoFluorⅡ熒光板讀數(shù)計具有下列參數(shù)濾光器激發(fā)440nm／20發(fā)射490nm／20增益75周期-周期時間30分鐘運行時間720分鐘(24周期)或者取決于實驗設(shè)計培養(yǎng)皿96孔在各個孔中等份樣加入在PBS(pH6．0)中制備的95μlThT(3μM)、2μL在PBS(pH6．0)制備的含0．05％甲基纖維素的所測試化合物(10μM)和3μL用dH2O制備的Aβ(1-42)(3μg)。當(dāng)加入Aβ(1-42)后開始熒光測定，并持續(xù)12小時。在含有和不含有所測試化合物時聚合體之間的相對熒光單位差別計算出β-折疊片形成的百分比抑制。同對照組相比，如果Aβ(1-42)β-折疊片的形成被抑制至少30％時，這樣的抑制在本測試中被認(rèn)為是顯著的。這些體內(nèi)測試結(jié)果描述如下。實施例Ⅲ保護(hù)免受Aβ(25-35)-誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞損失已知早老性癡呆患者發(fā)生神經(jīng)元細(xì)胞的進(jìn)行性損失。參見例如P．J．Whitehause等．，(1982)科學(xué)(Science)，2151237-1239。在本實驗中，證明某些上面式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮類化合物保護(hù)免受Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損失的能力。取出18天孕期胚胎的SpragueDawley大鼠海馬，然后磨碎分離制備初級神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)物。將細(xì)胞(3×105)置于35mm聚D-賴氨酸包被的培養(yǎng)皿中(培養(yǎng)皿含有補充10％胎牛血清的Eagle’s最少必要成分)。經(jīng)3-5小時后，撤掉原始培養(yǎng)基，用1mL新鮮培養(yǎng)基替換。將培養(yǎng)物維持在37℃的含5％CO2／95％空氣增濕的培養(yǎng)箱中。觀察到神經(jīng)元單層細(xì)胞的膠細(xì)胞生長。把30μMAβ(25-35)的dH2O(在-20℃下儲存)和100μM在1％甲基纖維素中的測試化合物加入到這些細(xì)胞(7DIV)中。同時不應(yīng)用測試化合物進(jìn)行對照實驗。經(jīng)96小時處理(3區(qū)域／孔，n=6孔)后，通過計算活神經(jīng)細(xì)胞的數(shù)目測定形態(tài)學(xué)活神經(jīng)細(xì)胞的百分比。同對照組相比，Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損失至少抑制30％時被認(rèn)為在本測試中是顯著的。這些體外測試的結(jié)果描述如下。實施例Ⅳ減少由β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的白介素-1β和腫瘤壞死因子-α釋放增加同單獨用LPS相比，上面式Ⅰ的某些α-芳基-N-烷基硝酮能夠減少由β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的白介素-1β和腫瘤壞死因子-α的釋放增加，在本實驗中，就是證明這些化合物的這種能力。在T型瓶(T-flask)中，將THP-1細(xì)胞(美國典型培養(yǎng)物收集中心的人單核細(xì)胞系)在含有10％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基(FBS，未經(jīng)熱消毒)中培養(yǎng)。通過離心(800rpm，5min)使細(xì)胞下沉將培養(yǎng)基每兩天更換一次，然后加入同樣的新鮮培養(yǎng)基?；蛘?，通過補充新培養(yǎng)基來維持培養(yǎng)。該培養(yǎng)物維持的細(xì)胞濃度范圍是1×105和1×106細(xì)胞／mL。由于血漿可能含有未知因子，這些因子可能影響巨噬細(xì)胞／單核細(xì)胞IL-1的產(chǎn)生，將FBS降低到5％共24小時。在每個實驗開始的兩天以前，將該FBS進(jìn)一步降低到2％。離心收集細(xì)胞，重懸于含2％FBS的培養(yǎng)基中，計算出細(xì)胞數(shù)目，然后將細(xì)胞置于24孔培養(yǎng)皿中(3×105細(xì)胞／0．6mL／孔)。然后單獨用LPS(對于LPS的劑量-效應(yīng)實驗的0．5μ／ml或0-10μg／ml)或者用LPS結(jié)合Aβ肽(對于劑量-反應(yīng)實驗為5μM或0．05-5μM)處理。當(dāng)測定測試化合物對IL-1β和TNFα釋放有效應(yīng)時，加入100μM測試化合物以及LPS和AB(25-35)，在進(jìn)行ELISA前將該混合物培養(yǎng)48小時。在淀粉樣肽和測試化合物存在或不存在的情況下，應(yīng)用市售ELISA試劑盒(R&amp;DSystem)對由LPS刺激的THP-1細(xì)胞分泌到培養(yǎng)基中的IL-1β和TNFα進(jìn)行測定。簡單地，用人IL-1β或TNFαmurine單克隆抗體包被的微滴培養(yǎng)皿由制造商提供。將標(biāo)準(zhǔn)品和樣品移液到孔中，用固定抗體結(jié)合任意的IL-1β或TNFα。洗掉未結(jié)合的蛋白，辣根過氧化酶相連的對IL-1β或TNFα有特異性的多克隆抗體加入到孔中，這樣在開始時擠進(jìn)IL-1β和TNFα結(jié)合物中。經(jīng)洗滌除去所有未結(jié)合的抗體-酶試劑后，將底物溶液(1∶1過氧化氫四甲基聯(lián)苯胺，v／v)加入到孔中，顏色的形成同起始步驟中IL-1β或TNFα結(jié)合物的量成正比。用2N的硫酸終止顏色形成，在450nm處測定標(biāo)準(zhǔn)品和測試樣品的光密度?；跇?biāo)準(zhǔn)曲線測定樣品中IL-1β或TNFα的含量。在一式四份的孔中進(jìn)行測定。同對照組相比，如果樣品能夠?qū)Ζ?淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的白介素-1β或腫瘤壞死因子的釋放增加的抑制至少在30％以上，則認(rèn)為在這些測試中是顯著的。這些體外測試結(jié)果描述如下。實施例Ⅴ對IL-1β和IFNγ誘導(dǎo)毒性的保護(hù)某些上面式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮能夠降低IL-1β和IFNγ在混合大鼠海馬神經(jīng)培養(yǎng)物中誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性，本實驗即證明這些化合物這種降低毒性的能力。解剖分離18-天孕期胚胎的大鼠海馬，在37℃的溫度下，將其在含有0．1％胰蛋白酶的HBSS中培養(yǎng)30分鐘。然后將組織懸浮在含有Eagle’s最少必要培養(yǎng)基的培養(yǎng)皿中，其中的Eagle’s培養(yǎng)基補充2mML-谷氨酰胺、14．75mMKCl、1mM丙酮酸、10％胎牛血清和100單位／mL青霉素／100μg／mL鏈酶素。應(yīng)用火焰拋光巴斯德滴定管滴定后，將細(xì)胞用另外的平皿培養(yǎng)基稀釋，在Falcon6-孔培養(yǎng)皿(其在室溫下用20μg／ml聚-D-賴氨酸預(yù)先包被2-3小時)上以3．5×105／mL／孔的密度接種，然后用HBSS洗滌兩次。經(jīng)3-5小時后，撤掉起始的培養(yǎng)基，用1mL新鮮培養(yǎng)基替換。在37℃下的5％CO2／95％空氣溫化培養(yǎng)箱中維持培養(yǎng)物12天。應(yīng)用含有神經(jīng)細(xì)胞和星形細(xì)胞的12DIV海馬培養(yǎng)物進(jìn)行該實驗。在各個孔中，加入200U／ml重組小鼠IL-1β(Genzyme)和1．000U／mlIFNγ(Genzyme)中。然后立即在各個孔中加入在1％甲基纖維素中的10μl測試化合物(最終濃度為100μM)。在對照孔中僅僅加入1％的甲基纖維素。應(yīng)用地塞米松(30μM)作為陽性對照。在37℃下，含有5％CO2的濕潤大氣中培養(yǎng)該培養(yǎng)物48或96小時。應(yīng)用相差顯微鏡檢測培養(yǎng)物，這樣評價神經(jīng)損傷，再測定釋放到培養(yǎng)基中的胞質(zhì)乳酸脫氫酶(LDH)。加入乳酸鹽后，通過NAD轉(zhuǎn)化為NADH的量評價釋放到培養(yǎng)浴中的LDH，從340nm吸收的降低速率進(jìn)行分光光度測定。LDH活性定義為在測試程序條件下，每分鐘催化1微摩爾NADH形成的酶含量。把0．05mL從各個樣品收集的培養(yǎng)基加入到96孔培養(yǎng)皿中，然后同從LD-L20試劑盒(Sigma)中的0．10mL試劑混合。然后將該培養(yǎng)皿立即加入到Spectramax340培養(yǎng)皿讀數(shù)器中，在25℃的溫度下，在340nm波長處以30秒鐘的時間間隔讀數(shù)3分鐘。當(dāng)相對于對照組對神經(jīng)細(xì)胞的損傷降低至少30％時才認(rèn)為在本測試中是顯著的。體外測試結(jié)果描述如下。體外測試結(jié)果對于某些上面實施例中制備的化合物，至少進(jìn)行一種上面描述的體外測試。本發(fā)明的這些化合物或者抑制Aβ(1-42)β-折疊片形成和／或Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損失和／或β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的白介素-1β和／或腫瘤壞死因子釋放增加和／或IL-1β／IFNγ-誘導(dǎo)的毒性至少30％(與對照品相比)，或者這些化合物有希望能夠有效地在進(jìn)一步測試的至少一種這些體外測試有效。相反，同對照組相比，對比實施例1-6中的化合物不能抑制Aβ(1-42)β-折疊片形成和／或Aβ(25-35)誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損失和／或β-淀粉樣蛋白誘導(dǎo)的白介素-1β和／或腫瘤壞死因子釋放增加和／或IL-1β／IFNγ誘導(dǎo)的毒性至少30％。實施例Ⅵ降低由Aβ-肽／鵝膏蕈氨酸鹽引起的認(rèn)知缺陷上面式Ⅰ的某些α-芳基-N-烷基硝酮類化合物能夠在體內(nèi)降低由鵝膏蕈氨酸鹽和Aβ(25-35)治療引起的動物損害，本實驗即證明這些化合物這種降低的能力。本實施例應(yīng)用的方法同那些Dornan等在神經(jīng)學(xué)報告(NeuroReport)5，165-168(1993)中描述的方法相似。稱重雄性Sprague-Dawley大鼠(200-300g)，經(jīng)灌胃法給予其10mg／kgα-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮或1％的甲基纖維素。1小時后，用8nmolAβ(25-35)和6nmol鵝膏蕈氨酸鹽對大鼠各側(cè)立體定位注射至它們海馬的CAl區(qū)域(前囟坐標(biāo)-3．6=AP，±2．2=ML，-3．0=DV從硬腦膜的頂部)。用PBS(pH7．4)注射對照組。所有注射的體積為1．5μL。接受PBS的動物口服1％的甲基纖維素?？诜诿刻斐掷m(xù)一直到Morris水迷宮測試結(jié)束為止。注射后第9-11天，應(yīng)用Morris水迷宮任務(wù)測試動物以測定空間記憶和學(xué)習(xí)。對動物進(jìn)行三天測試，每天進(jìn)行測試4-6次。在第4天的最后一次測試是探針測試，此時把平臺撤掉，測定在四分之一圓和圓形交叉的時間。行為測試后，動物應(yīng)用10％中性福爾馬林灌注。然后用10％的福爾馬林對腦部固定后1星期，再進(jìn)行切片進(jìn)行組織學(xué)測定。應(yīng)用cresylviolet著色的顯相分析比較動物組間海馬的神經(jīng)損失(損傷體積)。該數(shù)據(jù)顯示α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮降低Aβ肽／鵝膏蕈氨酸研誘導(dǎo)的學(xué)習(xí)缺陷。實施例Ⅶ降低自身免疫小鼠的認(rèn)知缺陷某些式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮能夠降低自身免疫型小鼠的認(rèn)知缺陷，本實驗即證明這些化合物的這種降低能力。MRL／MpJfaslpr(“突變小鼠”或“Faslpr”)型小鼠由于其自身免疫淋巴增生(lymphoproliferative)病理學(xué)特征，因此其被認(rèn)為是有用的Lupus模型。具體地說，突變型小鼠于約4個月齡時顯示認(rèn)知缺陷，在兩個月齡時未觀測到這種缺陷。參見，例如Forster等，1988，行為神經(jīng)生物學(xué)(Beha．Neural．Biology)，49，139-151。在本實驗中，對8周齡的正常MRL／MPJFaslpr和正常MRL／MpJ++小鼠稱重，經(jīng)灌胃法給藥100mg／kg測試化合物(α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮或α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮)或者1％甲基纖維素載體，每天進(jìn)行，持續(xù)8-9星期。在第4個月齡時，在1天的T-迷宮任務(wù)中測試小鼠的回避、辨別、會議標(biāo)準(zhǔn)(sessioncriteria)和認(rèn)知能力，最多重復(fù)25次。5次校正實驗中有4次合乎標(biāo)準(zhǔn)，最后兩次校正實驗在回避和辨別中是連續(xù)的。同正常小鼠相比，接受1％甲基纖維素的Faslpr小鼠顯示回避和認(rèn)知雙重缺陷。相反，同未處理的突變小鼠相比(類似于正常對照組)，用本發(fā)明的測試化合物處理的Faslpr小鼠具有降低的認(rèn)知值并且比突變小鼠較早獲得回避技能。這些結(jié)果顯示上面式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮類降低了自身免疫小鼠的認(rèn)知缺陷。實施例Ⅷ預(yù)防MBP誘導(dǎo)的實驗過敏性腦脊髓炎多發(fā)性硬化(MS)是由大腦和脊髓中脫髓鞘作用引起的慢性炎癥性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。該疾病的特征是進(jìn)行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能失調(diào)包括肌肉弱化、震顫、失禁、視覺障礙以及緩和和加重的精神障礙。由注射豚鼠髓鞘脂堿性蛋白(MBP)或MBP肽片斷誘導(dǎo)的實驗性過敏性腦脊髓炎被報道為一個有用的MS模型。參見例如D．E．McFarlin等．，“Lewis大鼠的復(fù)發(fā)性實驗性過敏性腦脊髓炎”，免疫學(xué)雜志(TheJournelofImmunology)，113(2)712-715(1974)。在本實驗中，上面某些式Ⅰ的α-芳基-N-烷基硝酮阻止MBP誘導(dǎo)的EAE的能力被得到證明。將8周齡的雌性Lewis大鼠(180-250g)稱重，然后將在0．1mL不完全Freunds輔料中的0．4mgM．結(jié)核菌素和50mg在生理鹽水中的髓鞘脂堿性蛋白兩次皮下注射(每次0．1mL)至尾巴根部。每天稱重動物，在注射后第8天給出臨床分?jǐn)?shù)，其標(biāo)準(zhǔn)如下0．0=無病癥0．5=尾巴尖端松弛1．0=整個尾巴松弛1．5=后肢軟弱2．0=后肢麻痹2．5=后肢麻痹并且前肢軟弱3．0=后肢和前肢麻痹4．0=死亡的垂死狀態(tài)在第3天，接種后的動物每天兩次注射測試化合物(100mg／kg)或者口服1％甲基纖維素載體，直至并包括第16天。結(jié)果顯示實施例3、11、17、22、41、42和45中的化合物降低急性EAE動物中的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥缺陷。在測試的劑量下，實施例4、5、7、10、15和29中的化合物沒有顯著降低CNS炎癥缺陷。從上面的描述中，可以對本發(fā)明的組合物和方法進(jìn)行各種修改和變化，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。此處包括所有在權(quán)利要求范圍內(nèi)的這些修改和變化。權(quán)利要求1.式Ⅰ的化合物其中R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R6為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R6為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。2.權(quán)利要求1中的化合物，其中R4為氫。3.權(quán)利要求2中的化合物，其中R3選自氫和烷氧基。4.權(quán)利要求3中的化合物，其中R2選自氫、烷氧基和氟。5.權(quán)利要求4中的化合物，其中R1選自烷氧基、烷芳氧基和環(huán)烷氧基。6.權(quán)利要求4中的化合物，其中R1和R2聯(lián)合一起組成亞烷二氧基。7.權(quán)利要求5或6中的化合物，其中R5選自含3-約8個碳原子的烷基和含3-約10個碳原子的環(huán)烷基。8.權(quán)利要求7中的化合物，其中R5選自正丙基、異丙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基、2，4-二甲-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、叔辛基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、3，5-二甲基-1-金剛烷基和芐基。9.式Ⅱ化合物其中R6選自具有1-8個碳原子的烷氧基、具有7-10個碳原子的烷基芳氧基和具有6-10個碳原子的芳氧基；R7選自具有1-8個碳原子的烷氧基和氟，或者當(dāng)R6和R7連接的碳原子相鄰時，R6和R7可能聯(lián)合形成具有1-約6個碳原子的亞烷二氧基；R8選自氫和具有1-8個碳原子的烷氧基，和；R9選自具有3-約8個碳原子的烷基、具有3-約8個碳原子的取代烷基和具有3-約10個碳原子的環(huán)烷基；其條件如下(ⅰ)當(dāng)R7為甲氧基并且R8為氫或甲氧基時，R6不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R6和R7聯(lián)合形成3，4-亞甲二氧基并且R8為氫時，R9不為異丙基或叔丁基；和(ⅲ)當(dāng)R6為4-甲氧基，R7為3-乙氧基和R8為氫時，R9不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基。10.權(quán)利要求9中的化合物，其中R6為含1-8個碳原子的烷氧基，R7為含2-8個碳原子的烷氧基，R8為氫。11.權(quán)利要求10中的化合物，其中R6為甲氧基，R7為乙氧基，R8為氫。12.權(quán)利要求9中的化合物，其中R6為乙氧基；R7和R8為氫。13.權(quán)利要求9中的化合物，其中R6為芐氧基，R7為含1-8個碳原子的烷氧基，R8為氫。14.權(quán)利要求9中的化合物，其中R6為芐氧基；R7和R8為氫。15.權(quán)利要求9中的化合物，其中R6為含1-8個碳原子的烷氧基，R7為氟，R8為氫。16.權(quán)利要求9中的化合物，其中R6和R7結(jié)合在一起組成亞甲二氧基或亞乙二氧基，R8為氫。17.權(quán)利要求9中的化合物，其中R6、F7和R8各自獨立地為含2-8個碳原子的烷氧基。18.選自下列的化合物α-(4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-己氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-[3-(4-甲氧基苯氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(3，4-亞甲二氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(3，4-亞乙二氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(4-芐氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(4-乙氧基-3-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-己氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-辛氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2，4，6-三乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(2-正丁氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(3，4-二乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-庚氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(2-氟-4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-叔丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，4-二甲基-2-戊基)硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-正丁基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-芐基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2，2，4，4-四甲基戊-3-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(4-甲基戊-2-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-丁-2-基硝酮α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-正丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-異丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-(2-甲基丁-2-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)丁基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-環(huán)己基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-叔辛基硝酮α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-異丙基硝酮α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)丙基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)丙基硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3，5-二甲基-1-金剛烷基)硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)硝酮α-(4-芐氧基苯基)-N-2-金剛烷基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮α-(4-乙氧基苯基)-N-1-金剛烷基硝酮α-[4-(4-甲氧基芐氧基)苯基]-N-叔丁基硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-(3-甲基丁-1-基)硝酮α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-環(huán)辛基硝酮，和α-[4-(4-氟代芐氧基)苯基]-N-環(huán)戊基硝酮。19.α-(2-乙氧基苯基)-N-叔丁基硝酮。20.α-(2-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮。21.α-(4-乙氧基苯基)-N-環(huán)己基硝酮。22.α-(4-芐氧基苯基)-N-叔丁基硝酮。23.α-(4-芐氧基苯基)-N-環(huán)戊基硝酮。24.α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-金剛烷基硝酮。25.α-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-N-叔辛基硝酮。26.藥物組合物，其含有可藥用載體和藥學(xué)有效量的式Ⅰ化合物其中R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、烷基環(huán)烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。27.權(quán)利要求26中的藥物組合物，其中R4為氫。28.權(quán)利要求27中的藥物組合物，其中R3選自氫和烷氧基。29.權(quán)利要求28中的藥物組合物，其中R2選自氫、烷氧基和氟。30.權(quán)利要求29中的藥物組合物，其中R1選自烷氧基、烷芳氧基和環(huán)烷氧基。31.權(quán)利要求29中的藥物組合物，其中R1和R2聯(lián)合一起組成亞烷二氧基。32.權(quán)利要求30或31中的藥物組合物，其中R5選自含3-約8個碳原子的烷基和含3-約8個碳原子的環(huán)烷基。33.權(quán)利要求32中的藥物組合物，其中R5選自正丙基、異丙基、1-甲氧基-2-甲基丙-2-基、正丁基、丁-2-基、叔丁基、2-甲基丁-2-基、3-甲基丁-1-基、3，3-二甲基丁-2-基、4-甲基戊-2-基、2，4-二甲-2-戊基、2，2，4，4-四甲基戊-3-基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、叔辛基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基、1-金剛烷基、2-金剛烷基、3，5-二甲基-1-金剛烷基和芐基。34.藥物組合物，含有可藥用載體和藥學(xué)上有效量的式Ⅱ化合物其中R6選自具有1-8個碳原子的烷氧基、具有7-10個碳原子的烷基芳氧基和具有6-10個碳原子的芳氧基；R7選自具有1-8個碳原子的烷氧基和氟，或者當(dāng)R6和R7連接的碳原子相鄰時，R6和R7可能聯(lián)合形成具有1-約6個碳原子的亞烷二氧基；R8選自氫和具有1-8個碳原子的烷氧基，和；R9選自具有3-約8個碳原子的烷基、具有3-約8個碳原子的取代烷基和具有3-約10個碳原子的環(huán)烷基；其條件如下(ⅰ)當(dāng)R7為甲氧基并且R8為氫或甲氧基時，R6不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R6和R7聯(lián)合形成3，4-亞甲二氧基并且R8為氫時，R9不為異丙基或叔丁基；和(ⅲ)當(dāng)R6為4-甲氧基，R7為3-乙氧基和R8為氫時，R9不為2，2-二甲基丁-3-基或羥基-2-甲基丙-2-基。35.權(quán)利要求34中的藥物組合物，其中R6為含1-8個碳原子的烷氧基，R7為含2-8個碳原子的烷氧基，R8為氫。36.權(quán)利要求35中的藥物組合物，其中R6為甲氧基，R7為乙氧基，R8為氫。37.權(quán)利要求34中的藥物組合物，其中R6為芐氧基、4-氟芐氧基或4-甲氧基芐氧基，R7和R8為氫。38.權(quán)利要求34中的藥物組合物，其中R6為乙氧基，R7和R8為氫。39.權(quán)利要求34中的藥物組合物，其中R6為含1-8個碳原子的烷氧基，R7為氟，R8為氫。40.權(quán)利要求34中的藥物組合物，其中R6和R7結(jié)合在一起組成亞甲二氧基或亞乙二氧基，R8為氫。41.權(quán)利要求34中的藥物組合物，其中R6、R7和R8各自獨立地為含2-8個碳原子的烷氧基。42.權(quán)利要求26或34中的藥物組合物，其中的載體為口服載體。43.權(quán)利要求26或34中的藥物組合物，其中的載體為注射用載體。44.治療病人神經(jīng)變性疾病的方法，該方法包括對病人給予藥用組合物，所述組合物含有可藥用載體和治療神經(jīng)變性疾病有效量的式Ⅰ化合物其中，R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。45.預(yù)防具有發(fā)生神經(jīng)變性疾病危險性的患者神經(jīng)變性疾病發(fā)生的方法，該方法包括對所述患者給予藥物組合物，所述組合物包括可藥用載體和預(yù)防神經(jīng)變性疾病有效量的式Ⅰ化合物其中，R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。46.權(quán)利要求44或45的方法，其中神經(jīng)變性疾病為早老性癡呆。47.權(quán)利要求44或45的方法，其中神經(jīng)變性疾病為帕金森氏癥。48.權(quán)利要求44或45的方法，其中神經(jīng)變性疾病為HIV癡呆。49.治療患者自身免疫疾病的方法，包括對病人給藥藥物組合物，所述組合物含有可藥用載體和治療自身免疫疾病有效量的式Ⅰ化合物其中R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但旦需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。50.預(yù)防具有發(fā)生自身免疫疾病危險性的患者自身免疫疾病發(fā)生的方法，該方法包括對所述患者給予藥物組合物，所述組合物包括可藥用載體和預(yù)防自身免疫疾病有效量的式Ⅰ化合物其中R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。51.權(quán)利要求49或50的方法，其中自身免疫疾病為全身性狼瘡52.權(quán)利要求49或50的方法，其中自身免疫疾病為多發(fā)性硬化。53.治療患者炎癥性疾病的方法，包括對病人給藥藥物組合物，所述組合物含有可藥用載體和治療炎癥性疾病有效量的式Ⅰ化合物其中R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。54.預(yù)防具有發(fā)生炎癥性疾病危險性的患者炎癥性疾病發(fā)生的方法，該方法包括對所述患者給予藥物組合物，所述組合物包括可藥用載體和預(yù)防炎癥性疾病有效量的式Ⅰ化合物其中R1選自烷氧基、烷芳氧基、烷環(huán)烷氧基、芳氧基和環(huán)烷氧基；R2選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素，或者當(dāng)R1和R2所連的碳原子相鄰時，R1和R2可能結(jié)合在一起形成亞烷二氧基；R3選自氫、烷氧基、烷環(huán)烷氧基、環(huán)烷氧基和鹵素；R4選自氫和烷基；R5選自具有至少3個碳原子的烷基、具有至少3個碳原子的取代烷基和環(huán)烷基；但需滿足下列條件(ⅰ)當(dāng)R2和R3獨立地為氫或甲氧基時，R1不為甲氧基；(ⅱ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，R1不為4-正丁氧基、4-正戊氧基或4-正己氧基；(ⅲ)當(dāng)R2、R3和R4為氫并且R5為異丙基時，R1不為4-乙氧基；(ⅳ)當(dāng)R1和R2在一起形成3，4-亞甲二氧基并且R3和R4為氫時，R5不為異丙基或叔丁基；(ⅴ)當(dāng)R2、R3和R4為氫和R5為1-羥基-2-甲基丙-2-基時，R1不為2-乙氧基；(ⅵ)當(dāng)R1為4-甲氧基，R2為3-乙氧基并且R3和R4為氫時，R5不為2，2-二甲基丁-3-基或1-羥基-2-甲基丙-2-基；和(ⅶ)當(dāng)R3和R4為氫并且R5為叔丁基時，如果R2為2-氟，則R1不為4-甲氧基；如果R2為4-氟，則R1不為2-甲氧基。55.權(quán)利要求53或54的方法，其中炎癥性疾病為類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。56.權(quán)利要求53或54的方法，其中炎癥性疾病為膿毒性休克。57.權(quán)利要求53或54的方法，其中炎癥性疾病為結(jié)節(jié)性紅斑麻風(fēng)病。58.權(quán)利要求53或54的方法，其中炎癥性疾病為敗血癥。59.權(quán)利要求53或54的方法，其中炎癥性疾病為眼色素層炎。60.權(quán)利要求53或54的方法，其中炎癥性疾病為成人呼吸窘迫綜合癥。61.權(quán)利要求53或54的方法，其中炎癥性疾病為炎癥性腸疾病。全文摘要公開了新的α－芳基－N－烷基硝酮化合物和含有該類化合物的藥物組合物。所公開的組合物可以用作預(yù)防和/或治療哺乳動物的神經(jīng)變性疾病、自身免疫疾病和炎癥性疾病的治療劑和用作監(jiān)測自由基的分析試劑。文檔編號A61P21/00GK1281432SQ98811221公開日2001年1月24日申請日期1998年10月16日優(yōu)先權(quán)日1997年10月17日發(fā)明者J·A·凱萊赫,K·R·梅普爾斯,A·戴克曼,張永康,A·L·威爾科克斯,J·勒維爾申請人:桑道藥品有限公司