專利名稱：用于治療心血管疾病的新的取代吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的取代吡唑衍生物、其制備方法以及其藥物用途，特別是作為治療心血管疾病的藥物的用途。
1-芐基-3-(取代雜芳香基)-稠合吡唑衍生物抑制血小板聚集的作用已經(jīng)被公開(參見EP667345A1)。
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分異構(gòu)體以及鹽，
其中R1代表飽和或芳香5元或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)含有最高可達(dá)3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，雜環(huán)可通過氮原子成鍵，并且可任意地被相同或不同的氨基、疊氮基、甲?；€基、羧基、羥基、或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸?、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基團(tuán)取代，其中R4代表含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蚴?SiR5R6R7代表的基團(tuán)，其中R5、R6和R7是相同或不同的基團(tuán)，并且代表含有6-10個(gè)碳原子的芳基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，和/或雜環(huán)被式
或或-S(O)c-NR9R10代表的基團(tuán)取代，其中a、b和b’是相同或不同的數(shù)字并且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，環(huán)烷基和芳基可被鹵素取代，或R9和R10代表含有6-10個(gè)碳原子、可任意地被鹵素取代的芳基，或代表含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或R9和R10與氮原子一起形成一個(gè)5元或7元飽和雜環(huán)，其中雜環(huán)中可任意地進(jìn)一步含有氧原子或-NR11代表的基團(tuán)，其中R11代表氫、含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或式
代表的基團(tuán)或代表芐基或苯基，其中所述環(huán)系可任意地被鹵素取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內(nèi)，一起形成一個(gè)6元飽和或其中含有最高可達(dá)3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的芳香雜環(huán)，可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羥基、巰基、或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、硫烷基或烷氧基碳基、或硝基、氰基、鹵素或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環(huán)可任意地被-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基團(tuán)取代，其中R12和R13是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定義與上面的c、R9和R10一樣，并且和c、R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，和/或雜環(huán)可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的鹵素或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)2次，和/或雜環(huán)可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團(tuán)取代，
其中R14和R15是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫、苯基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表含有最高可達(dá)3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5元或6元芳香或飽和雜環(huán)或苯基，每一雜環(huán)或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巰基、羥基、甲?；?、羧基、或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、硫烷基、烷基氧?；⑼檠趸蛲檠趸驶?、或硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環(huán)可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團(tuán)取代，其中d代表數(shù)字0或1，R16和R17是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫、苯基、芐基或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?。
根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物也可以其鹽的形式存在。本發(fā)明一般涉及通式(Ⅰ)化合物與有機(jī)或無機(jī)堿或酸成的鹽。
在本發(fā)明中，生理可接受鹽是優(yōu)選的。根據(jù)本發(fā)明的化合物的生理可接受鹽可以是根據(jù)本發(fā)明的化合物與無機(jī)酸、羧酸或磺酸形成的鹽。特別優(yōu)選的鹽有，例如，與鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸或苯甲酸成的鹽。
在本發(fā)明中，生理可接受鹽還可以是含有游離羧基的化合物的金屬或銨鹽。特別優(yōu)選的是，例如，鈉、鉀、鎂或鈣鹽，和與氨或有機(jī)胺如乙胺、二乙胺或三乙胺、二乙醇胺或三乙醇胺、二環(huán)己基胺、二甲氨基乙醇、精氨酸、賴氨酸或乙二胺形成的銨鹽。
根據(jù)本發(fā)明的化合物可以立體異構(gòu)體的形式存在，其立體異構(gòu)體既可以互為像和鏡像(對(duì)映異構(gòu)體)，也可以不互為像和鏡像(非對(duì)映異構(gòu)體)。本發(fā)明涉及對(duì)映異構(gòu)體，也涉及非對(duì)映異構(gòu)體，還涉及其各自的混合物。象非對(duì)映異構(gòu)體一樣，外消旋的化合物也能通過已知技術(shù)拆分成立體異構(gòu)體的單一組分。
本發(fā)明中所述的雜環(huán)，根據(jù)上面提到的取代基，通常代表飽和或芳香5元或6元雜環(huán)，其中含有最高可達(dá)3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，并且可通過N原子成鍵，雜環(huán)的實(shí)例有噁二唑基、噻二唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、1,2,3-三唑基、噻唑基、噁唑基、咪唑基、嗎啉基或哌啶基。優(yōu)選噻唑基、呋喃基、噁唑基、吡唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基和四氫吡喃基。
優(yōu)選的通式(Ⅰ)化合物為其中R1代表嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基或嗎啉基，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的氨基、甲酰基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸?、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基團(tuán)取代，其中R4代表含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?或雜環(huán)被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團(tuán)取代，其中a、b和b’是相同或不同的數(shù)字并且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個(gè)嗎啉環(huán)或式
或
代表的基團(tuán)，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團(tuán)或代表芐基或苯基，其中所述的環(huán)系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內(nèi)，一起形成一個(gè)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基環(huán)，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、羥基、巰基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼榱蚧蛲檠趸驶?、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或上述雜環(huán)可任意地被式-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基團(tuán)取代，其中R12和R13是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫并且R13代表甲酰基，c’、R9’和R10’的定義與上面的c、R9和R10一樣，并且和c、R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，和/或上述雜環(huán)可任意地被苯基取代，其中苯基可被氟、氯、溴或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，和/或上述雜環(huán)可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團(tuán)取代，其中R14和R15代表氫或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表噻吩基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、苯基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡啶基，每一雜環(huán)或苯基可任意地被相同或不同的羥基、甲酰基、羧基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⒘蛲榛?、烷基氧?；?、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸蛲檠趸驶〈?，和/或雜環(huán)可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團(tuán)取代，其中d代表數(shù)字0或1，R16和R17是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫、苯基、芐基或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?，的化合物和其同分異構(gòu)體以及鹽。
特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物是其中R1代表咪唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基或噻唑基，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的甲?；?、氟、氯、氨基、巰基、氰基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、硫烷基、烷氧基或烷氧羰基或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、氨基、疊氮基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或雜環(huán)被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團(tuán)取代，其中a、b和b’是相同或不同的數(shù)字并且代表0、1或2，R8代表氫或甲基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被萘基或苯基取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環(huán)丙基或環(huán)庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個(gè)嗎啉環(huán)或式
或
代表的基團(tuán)，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團(tuán)或代表芐基或苯基，其中所述的環(huán)系可任意地被氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內(nèi)，一起形成一個(gè)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或噠嗪基環(huán)，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的甲?；?、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、氟、氯或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸蛲檠趸驶〈?，和/或雜環(huán)可任意地被氨基、N,N-二甲基-氨基或式-NH-CHO或-N=CH-N(CH3)2和/或苯基取代，其中苯基可被式-O(CH2)2-CH3代表的基團(tuán)取代，A代表四氫吡喃基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基，其中每一雜環(huán)或苯基可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、硫烷基、烷基氧?；⑼檠趸蛲檠趸驶?、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基羰基取代，的化合物和其同分異構(gòu)體以及鹽。
更加特別優(yōu)選的根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物是其中A代表苯基、嘧啶基或氟取代苯基或氟取代嘧啶基的化合物和其同分異構(gòu)體以及鹽。
此外，也發(fā)現(xiàn)了制備根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，取決于上面所述的R2和R3所形成的不同雜環(huán)之定義，[A]通式(Ⅱ)的化合物R1-D(Ⅱ)其中R1的定義同上所述，并且D代表式
或
代表的基團(tuán)，其中R18代表C1-C4-烷基，通式(Ⅲ)的化合物A-CH2-NH-NH2(Ⅲ)其中A的定義同上所述，通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物在惰性溶劑中，如果需要的話加入堿，反應(yīng)生成通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物
和
其中A和R1的定義同上所述，并且，當(dāng)生成通式(Ⅳa)化合物時(shí)，用羧酸、腈、甲酰胺或胍鹽使其環(huán)化，當(dāng)生成通式(Ⅳ)化合物時(shí)，在酸存在的情況下，并且如果需要的話，在微波條件下，用1,3-二羰基衍生物、其鹽、互變異構(gòu)體、烯醇醚或烯胺使化合物環(huán)化，或[B]當(dāng)R2和R3一起形成一個(gè)吡嗪環(huán)時(shí)，先將通式(Ⅳ)化合物進(jìn)行亞硝化反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化成通式(Ⅴ)化合物
其中A和R1的定義同上所述，然后在第二步反應(yīng)中，通過還原反應(yīng)制備通式(Ⅵ)化合物，最后，用1,3-二羰基衍生物、優(yōu)選乙二醛水溶液將通式(Ⅵ)化合物環(huán)化，
其中A和R1的定義同上所述，或[C]通式(Ⅶ)的化合物
其中A1、R2和R3的定義同上所述，并且L代表式-SnR19R20R21、ZnR22、碘、溴或三氟甲基磺酸酯，其中R19、R20和R21是相同或不同的基團(tuán)，并且代表含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R22代表鹵素，通式(Ⅷ)R1-T(Ⅷ)其中R1的定義同上所述，并且當(dāng)L=SnR19R20R21或ZnR22時(shí)，T代表三氟甲基磺酸酯或鹵素，優(yōu)選溴，當(dāng)L=碘、溴或三氟甲基磺酸酯時(shí)，T代表SnR19’R20’R21’、ZnR22’、或BR23’R24’，其中R19’、R20’、R21’和R22’具有與R19、R20、R21和R22相同的定義，并且與它們是相同或不同的基團(tuán)，R23’和R24’是相同或不同的基團(tuán)，并且代表羥基、含有6-10個(gè)碳原子的芳氧基或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R23’和R24’一起形成一個(gè)5元或6元碳環(huán)，通式(Ⅶ)化合物與通式(Ⅷ)化合物在惰性溶劑中進(jìn)行鈀催化反應(yīng)，如果需要的話，加入堿，[D]如果R1=
其中R25代表可任意地被鹵素取代的(C1-C6)-烷基，通式(Ⅸ)化合物
其中A、R2和R3的定義同上所述，通式(Ⅹ)的化合物
其中R25的定義同上所述，通式(Ⅰa)的化合物
其中R2、R3和A以及R25的定義同上所述，則通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷體系中反應(yīng)直接生成通式(Ⅰa)化合物，然后，在甲醇中通過加入氫氧化鉀，除去乙?；?，或先將通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物反應(yīng)來制備通式(Ⅺ)化合物
其中R2、R3、A和R25的定義同上所述，然后在下一步驟中加入氫氧化鉀來制備羥甲基化合物，當(dāng)要制備具有-S(O)cNR9R10和-S(O)c’NR9’R10’取代基的通式(Ⅰ)化合物時(shí)，從未有這兩個(gè)取代基取代的通式(Ⅰ)化合物開始，在第一步中先與亞硫酰氯反應(yīng)，在第二步與合適的胺反應(yīng)，并且，如果適當(dāng)?shù)脑?，可根?jù)常規(guī)方法，改變或引入上面提到的R1、R2、R3和/或A上的取代基，優(yōu)選通過氯化、催化氫化、還原、氧化、去除保護(hù)基和/或親核取代基來達(dá)到上述目的。
也可以依據(jù)其它已知的雜環(huán)合成方法，將具有合適取代的通式(Ⅱ)化合物反應(yīng)來引入上述由R2和R3形成的雜環(huán)。
通過下面具體的反應(yīng)方案來舉例說明根據(jù)本發(fā)明的制備方法 和衍生反應(yīng)
本發(fā)明各步反應(yīng)所使用的合適的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的惰性有機(jī)溶劑。
這些溶劑包括，醚如乙醚或四氫呋喃、DME、二氧六環(huán)、醇如甲醇和乙醇、鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烷或三氯乙烯、烴如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰胺(Hexamethylphosphorsuretriamid)。也可以使用這些溶劑的混合物。四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六環(huán)或二甲氧基乙烷是特別優(yōu)選的。
在本發(fā)明制備方法中使用的堿通常是無機(jī)或有機(jī)堿。優(yōu)選的堿包括，堿金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉或氫氧化鉀，堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鋇，堿金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈉或碳酸鉀，堿土金屬的碳酸鹽，例如碳酸鈣，或堿金屬或堿土金屬的醇鹽，例如甲醇鈉或甲醇鉀、乙醇鈉或乙醇鉀或叔丁醇鉀，或有機(jī)胺(三烷基(C1-C6)-胺)，例如三乙胺，或雜環(huán)，例如1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、吡啶、二氨基吡啶、甲基哌啶或嗎啉。也可以使用類似于堿的堿金屬，例如鈉，和堿金屬的氫化物，例如氫化鈉。優(yōu)選碳酸鈉和碳酸鉀、三乙胺和氫化鈉。
相對(duì)于1mol通式(Ⅱ)化合物，堿使用的量是1mol-5mol，優(yōu)選1mol-3mol。
反應(yīng)通常在0℃-150℃時(shí)進(jìn)行，優(yōu)選+20℃-+110℃。
反應(yīng)可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5bar)條件下進(jìn)行。通常是在常壓條件下進(jìn)行。
環(huán)化反應(yīng)所用的合適的酸通常是質(zhì)子酸。優(yōu)選的酸包括，無機(jī)酸，例如鹽酸或硫酸，或含有1-6個(gè)碳原子、可任意地被氟、氯和/或溴取代的有機(jī)羧酸，例如乙酸、三氟乙酸、三氯乙酸或丙酸，或含有C1-C4-烷基或芳基的磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或甲苯磺酸。
催化氫化通常是在水或惰性有機(jī)溶劑例如醇、醚或鹵代烴、或其混合物中使用氫氣和催化劑如Raney鎳、鈀、吸附在動(dòng)物炭上的鈀或鉑來進(jìn)行的，或在惰性溶劑中用氫化物或硼烷，如果需要的話加入催化劑來進(jìn)行的。
氯化反應(yīng)通常是用常規(guī)氯化劑如PCl3、PCl5、POCl3或元素型的氯來進(jìn)行的。在本發(fā)明中POCl3是優(yōu)選的。
如果要制備的通式(Ⅰ)化合物中含有式-S(O)cNR9R10和-S(O)c’NR9’R10’取代基，則先用未被這兩個(gè)基團(tuán)取代的化合物與亞硫酰氯反應(yīng)。然后在下一步中，將產(chǎn)物與胺在一種上述的醚、優(yōu)選二氧六環(huán)中反應(yīng)。當(dāng)c=2時(shí)，依據(jù)常規(guī)方法進(jìn)行氧化反應(yīng)。反應(yīng)在0℃-70℃以及常壓條件下反應(yīng)。
親核取代反應(yīng)和Vilsmeier反應(yīng)是依據(jù)常規(guī)、公開的方法來進(jìn)行的。
還原反應(yīng)通常用還原劑，優(yōu)選用適于將羰基化合物還原成羥基化合物的還原劑來進(jìn)行。在惰性溶劑中使用金屬氫化物或金屬氫化物絡(luò)合物來進(jìn)行的還原反應(yīng)是特別合適的，需要時(shí)可加入三烴硼烷。還原反應(yīng)優(yōu)選用金屬氫化物絡(luò)合物如硼氫化鋰、硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋅、三烴硼氫化鋰、氫化二異丁鋁或氫化鋁鋰。用氫化二異丁鋁和硼氫化鈉進(jìn)行還原反應(yīng)是特別優(yōu)選的。
相對(duì)于1mol將要還原的化合物，還原劑通常使用的量是1mol-6mol，優(yōu)選1mol-4mol。
還原反應(yīng)通常在-78℃-+50℃進(jìn)行，當(dāng)使用DIBAH時(shí)優(yōu)選-78℃-+50℃，當(dāng)使用NaBH4時(shí)優(yōu)選0℃-室溫。
還原反應(yīng)通常在常壓下進(jìn)行，但是也可以在加壓或減壓條件下進(jìn)行。通式(Ⅱ)和(Ⅲ)的化合物本身是已知的，或可通過常規(guī)方法制備(參見J.Hromatha et al.,Monatsh Chem.1976.107.233)。
通式(Ⅳ)、(Ⅳa)、(Ⅴ)和(Ⅵ)的化合物有一些是已知的，并且能按照上述方法制備。
適于在步驟[C]中使用的溶劑是在反應(yīng)條件下不發(fā)生改變的惰性有機(jī)溶劑。這些溶劑包括，醚如乙醚或四氫呋喃、DME、二氧六環(huán)、鹵代烴如二氯甲烷、三氯甲烷、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯或三氯乙烯、烴如苯、二甲苯、甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾份、硝基甲烷、二甲基甲酰胺、丙酮、乙腈或六甲基磷酰胺。也可以使用這些溶劑的混合物。四氫呋喃、二甲基甲酰胺、甲苯、二氧六環(huán)或二甲氧基乙烷是特別優(yōu)選的。
此反應(yīng)通常在0℃-150℃進(jìn)行，優(yōu)選+20℃-+110℃。
反應(yīng)可以在常壓、加壓或減壓(例如0.5-5bar)條件下進(jìn)行。通常是在常壓下進(jìn)行。
適于在本發(fā)明中使用的鈀化合物通常有PdCl2(P(C6H5)3)2、雙-二亞芐基丙酮鈀(Pd(dba)2)、氯化[1,1’-雙-(二苯膦基)二茂鐵]-鈀(Ⅱ)(Pd(dppf)Cl2)或Pd(P(C6H5)3)4。優(yōu)選Pd(P(C6H5)3)4。
通式(Ⅷ)的化合物本身是已知的，或可通過常規(guī)方法制備。
通式(Ⅶ)的化合物有一些是已知的，或當(dāng)含有甲錫烷基時(shí)，它們是新化合物，并且能例如通過將通式(Ⅻ)化合物與通式(ⅩⅢ)化合物按照上文所述方法用鈀催化進(jìn)行反應(yīng)來制備
其中R2、R3和A的定義同上所述，L1代表三氟甲基磺酸酯或鹵素，優(yōu)選碘，
通式(ⅩⅢ)化合物(SnR19R20R21)2(ⅩⅢ)其中R19、R20、R21的定義同上所述。
通式(Ⅻ)和(ⅩⅢ)的化合物本身是已知的，或可通過常規(guī)方法制備。
本發(fā)明的步驟[D]反應(yīng)是使用一種上述的堿，優(yōu)選在N-甲基吡咯烷酮中，在100℃-200℃、優(yōu)選在150℃進(jìn)行的。
通式(Ⅸ)和(Ⅹ)的化合物是已知的，或可通過常規(guī)方法制備。
通式(Ⅰa)和(Ⅺ)是新的，并且能用上文所述方法制備。
當(dāng)在衍生化反應(yīng)中引入了典型的保護(hù)基時(shí)，它們的除去通常是在一種上述的醇和/或THF或丙酮、優(yōu)選甲醇/THF中，在鹽酸或三氟乙酸或甲苯磺酸存在的條件下，在0℃-70℃、優(yōu)選室溫，以及常壓條件下進(jìn)行的。
根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物呈現(xiàn)出意想不到的、有價(jià)值的藥理作用譜。
通式(Ⅰ)化合物能使血管舒張/抑制血小板聚集并且使血壓下降以及增加冠狀血流量。這些作用是通過直接刺激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶和增加細(xì)胞內(nèi)cGMP來實(shí)現(xiàn)的。此外，根據(jù)本發(fā)明的化合物能增加一些物質(zhì)的活性，其中所說的物質(zhì)是能提高cGMP水平的物質(zhì)，例如EDRF(內(nèi)皮衍生舒張因子)、NO供體、原卟啉Ⅸ、花生四烯酸或苯肼衍生物。
因此本發(fā)明的這些化合物可用在藥物中以治療心血管病，例如治療高血壓和心肌機(jī)能不全、穩(wěn)定或不穩(wěn)定的心絞痛、外周或心臟血管病、心律不齊，治療血栓栓塞癥和局部缺血，例如心肌梗塞、中風(fēng)、短暫性局部缺血發(fā)作、外周循環(huán)障礙，預(yù)防再狹窄，例如血栓溶解治療、經(jīng)皮經(jīng)管腔血管成形術(shù)(PAT)、經(jīng)皮經(jīng)管腔冠狀血管成形術(shù)(PACT)、和分流術(shù)后的再狹窄，還能治療動(dòng)脈硬化和泌尿生殖系統(tǒng)障礙，例如前列腺肥大、勃起機(jī)能障礙和失禁。
此外，本發(fā)明還包括根據(jù)本發(fā)明的通式(Ⅰ)化合物與有機(jī)硝酸鹽(或酯)和NO供體的組合物。
本發(fā)明中的有機(jī)硝酸鹽和NO供體通常是通過釋放NO或NO類物質(zhì)來發(fā)揮其治療活性的物質(zhì)。優(yōu)選硝普酸鈉、硝化甘油、二硝酸異山梨酯、一硝酸異山梨酯、嗎斯酮胺和SIN-1。
此外，本發(fā)明還包括通式(Ⅰ)化合物與能抑制環(huán)鳥苷酸(cGMP)降解的化合物的組合物。這些化合物是，特別是磷酸二酯酶1、2和5的抑制劑；根據(jù)Beavo和Reifsnyder(1990)TiPS 11 P150-155的命名。根據(jù)本發(fā)明的化合物的活性被加強(qiáng)了，并且這些抑制劑增強(qiáng)了所希望的藥理作用。
為了測(cè)定化合物的心血管活性，進(jìn)行如下試驗(yàn)在用血管細(xì)胞進(jìn)行的體外試驗(yàn)中，在有和沒有NO供體的條件下，測(cè)定形成的依賴于鳥苷酸環(huán)化酶的cGMP的流入量?；衔锉憩F(xiàn)出抗用膠原刺激的人血小板聚集的特性。血管舒張活性是在用脫羥腎上腺素預(yù)收縮的兔主動(dòng)脈環(huán)中測(cè)定的。降血壓活性是在麻醉的大鼠中測(cè)定的。在原生內(nèi)皮細(xì)胞中利激可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的作用用膠原酶溶液處理從兔主動(dòng)脈中分離的原生內(nèi)皮細(xì)胞。然后在37℃/5％CO2條件下在培養(yǎng)基中培養(yǎng)這些細(xì)胞直到發(fā)生細(xì)胞匯合，將細(xì)胞繼代移植，接種到24-孔細(xì)胞培養(yǎng)皿中，進(jìn)行再次培養(yǎng)直到發(fā)生細(xì)胞匯合(約2×105細(xì)胞/孔)。為了刺激內(nèi)皮細(xì)胞中的鳥苷酸環(huán)化酶，將培養(yǎng)基抽出并且用Ringer溶液把細(xì)胞洗一次。移去Ringer溶液后，將細(xì)胞在37℃/5％CO2條件下，在含有或不含有NO供體(硝普酸鈉，SNP，1μM)的刺激緩沖液中培養(yǎng)10分鐘。然后用吸量管向細(xì)胞中加入測(cè)試化合物，再培養(yǎng)10分鐘。達(dá)到培養(yǎng)時(shí)間后，將緩沖液抽出，向細(xì)胞中加入4℃的冷的中止緩沖液。然后在-20℃將細(xì)胞溶解16小時(shí)。將含有細(xì)胞內(nèi)cGMP的上清液取出，用cGMP-SPA系統(tǒng)(Amersham Buchler,Brunswick)測(cè)定cGMP的濃度。表A
體外舒血管活性通過擊打兔子的頸使其麻醉并且放血，取出主動(dòng)脈，去除上面附著的組織，切成寬1.5mm的環(huán)，將各個(gè)主動(dòng)脈環(huán)置于5ml器官浴中以使其預(yù)收縮，其中器官浴中含有溫的、充入卡波金的Krebs-Henseleit溶液，溶液溫度是37℃，含有如下組分(mM):NaCl:119；KCl:4.8；CaCl2×2H2O:1；MgSO4×7H2O:1.4；KH2PO4:1.2；NaHCO3:25；葡萄糖10。
使用Statham UC2細(xì)胞來測(cè)定收縮作用，用A/D轉(zhuǎn)換器(DAS-1802 HC,Keithley Instruments Munich)將收縮作用放大和數(shù)字化，在線性記錄器上進(jìn)行并列記錄。為了產(chǎn)生收縮作用，將脫羥腎上腺素以漸增的濃度累積加入到器官浴中。
經(jīng)過幾個(gè)控制周期后，在每一測(cè)試樣本中，在劑量增加的每一步中，都測(cè)定要測(cè)試的物質(zhì)的活性，收縮的高度與在最初一步中測(cè)定的收縮高度相比較。為了降低50％對(duì)照值(IC50)的高度，需要將濃度進(jìn)行計(jì)算。標(biāo)準(zhǔn)給藥體積是5μl，并且DMSO在器官浴溶液中的比率相當(dāng)于0.1％。表B
在麻醉的大鼠中進(jìn)行血壓測(cè)定將體重為300-350g的雄性Wistar大鼠用硫噴妥(100mg/kgi.p)麻醉。把氣管切開后，將一個(gè)導(dǎo)管插入到股動(dòng)脈中以測(cè)定血壓。將測(cè)試化合物以不同的劑量經(jīng)胃管口服給藥，其中測(cè)試化合物是在纖基乙酸鈉溶液中形成懸浮液來給藥。表C
在體外抑制血小板的聚集為了測(cè)定化合物抑制血小板聚集的活性，使用從兩種性別的健康受試個(gè)體中提取的血液。作為抗凝血?jiǎng)?，?份血液與1份強(qiáng)度為3.8％的檸檬酸鈉水溶液混合。通過離心，從血液中得到了富含血小板的檸檬酸鹽血清(PRP)(Jurgens/Beller,Klinische Methoden derBlutgerinnungsanalyse[Clinical Methods of Blood Coagulation Analysis]；Thieme Verlag,Struttgart,1959)。
為了進(jìn)行這些測(cè)試，將445μl PRP和5μl活性化合物溶液在37℃的水浴中預(yù)培養(yǎng)。37℃條件下，使用比濁法(Born,G.V.R.,JPhysiol.(London),168,178-195,1963)在聚集測(cè)量?jī)x(aggregometer)中測(cè)定血小板的聚集。為了這種測(cè)試，將預(yù)培養(yǎng)過的樣本用50μl膠原處理，其中膠原是一種聚集誘導(dǎo)劑，測(cè)定光密度的改變值。為了進(jìn)行定量的評(píng)價(jià)，測(cè)定最大聚集反應(yīng)，并且用其計(jì)算相對(duì)于對(duì)照的抑制百分比。本發(fā)明所述的化合物也具有治療特征為NO/cGMP系統(tǒng)紊亂的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。尤其是，本發(fā)明的化合物適于消除認(rèn)識(shí)不足，適于改善學(xué)習(xí)和記憶功能并且適于治療阿耳茨海默氏病。本發(fā)明的化合物也適于治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂例如焦慮、緊張和抑郁狀態(tài)，與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的性功能障礙和睡眠障礙，還能控制食品、茶、咖啡、酒精、煙草和成癮性藥物攝取的病理性失調(diào)。
此外，本發(fā)明的活性化合物也適于調(diào)控腦血流的循環(huán)，因此是控制偏頭痛的有效治療劑。
本發(fā)明的化合物還適于預(yù)防和治療大腦梗塞(大腦卒中)如中風(fēng)、大腦局部缺血和顱腦創(chuàng)傷。根據(jù)本發(fā)明的化合物還能用來控制疼痛狀態(tài)。
本發(fā)明包括藥物制劑和這些制劑的制備方法，其中所說的制劑除了含有無毒、惰性的可藥用賦形劑以外，還含有一種或多種根據(jù)本發(fā)明的活性化合物，或制劑由一種或多種根據(jù)本發(fā)明的活性化合物組成。
活性化合物可任意地存在于一種或多種上述的賦形劑中并且還能制成微膠囊的形式。
在上述藥物制劑中，有治療活性的化合物的濃度應(yīng)為約0.1-99.5％，優(yōu)選約0.5-95％，其中百分比是基于總的混合物重量的百分比。
除了含有根據(jù)本發(fā)明的化合物以外，上述藥物制劑還可含有其它的活性化合物。
通常，據(jù)證明在人用和獸用藥物中，這些活性化合物每24小時(shí)以約0.5-約500mg/kg體重，優(yōu)選5-100mg/kg體重的量給藥是有利的。如果合適的話，將化合物以幾個(gè)單獨(dú)劑量的形式給藥以獲得所需效果。每一單獨(dú)劑量?jī)?yōu)選含有約1-80mg/kg體重、特別優(yōu)選3-30mg/kg體重的活性化合物?？s寫詞MeOH=甲醇E=乙醇EA=乙酸乙酯T=甲苯Ph=苯基在下面的表格中，在Rf欄下面，縮寫詞代表的溶劑后面的數(shù)字代表重量份。起始化合物實(shí)施例1A5-氨基-1-芐基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-吡唑
在攪拌下將44.1g(817mmol)甲醇鈉加入到79.5g(408mmol)苯甲肼二鹽酸鹽的1.31乙醇溶液中。15分鐘后，加入67.4g(408mmol)2-氰甲基碳基-5-羥甲基呋喃，將混合物在攪拌下回流3小時(shí)。冷卻后，加入11水，將乙醇在真空內(nèi)蒸發(fā)去，把沉淀的晶體抽濾。用水洗滌后，再用乙醚洗，然后用P2O5將沉淀干燥，得到了91g產(chǎn)物(產(chǎn)率為83％)，熔點(diǎn)為163℃。
表1A中化合物是用類似方法制備的表1A
實(shí)施例5A5-氨基-1-(2-氟芐基)-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-4-亞硝基-吡唑
先將10g(34.8mmol)5-氨基-1-(2-氟芐基)-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-吡唑加入到66ml乙醇與26.7ml 5％的鹽酸水溶液的混合物中，用26.4ml 15％的亞硝酸乙酯的乙醇溶液處理5分鐘，在室溫下攪拌1小時(shí)。將此深紫色的反應(yīng)液加入到碳酸鉀水溶液中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相在真空中蒸發(fā)掉后，得到了8g殘余物，其可立即發(fā)生進(jìn)一步反應(yīng)。(Rf=0.17,T1E1,SiO2)。實(shí)施例6A4,5-二氨基-1-(2-氟芐基)-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-吡唑
將從實(shí)施例5A中得到的化合物(8g)溶于乙醇中。用0.5g 5％強(qiáng)度的吸附在碳上的鈀處理，在帕爾氏儀器中，用壓力為2bar的氫氣氫化15分鐘。將溶液用硅藻土抽濾，并且在下一制備中成批使用(Rf=0.21,T1E1,SiO2)。實(shí)施例7A3-氨基-2-(2-氟芐基)-吡唑是用與法國(guó)專利1403372類似的方法制備的(化學(xué)文摘，1965,63,14871a)。
實(shí)施例8A1-(2-氟芐基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
將32g3-氨基-2-(2-氟芐基)-吡唑溶于1.51二氧六環(huán)中，用31.45g二甲基氨基丙烯醛處理。將混合物加熱到50℃，然后加入16.65g三氟乙酸。把混合物煮沸60小時(shí)，然后將溶劑在真空中蒸發(fā)掉，把得到的殘余物用水處理，用乙酸乙酯萃取。把有機(jī)相用Na2SO4干燥并且在真空中蒸發(fā)掉，將殘余物在硅膠中進(jìn)行色譜處理。用甲苯到9∶1的甲苯/乙酸乙酯洗脫后，得到了17.3g(產(chǎn)率為46.3％)Rf為0.69(SiO2,T1E1)的本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。實(shí)施例9A3-溴-1-(2-氟芐基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
將8g(35.2mmol)1-(2-氟芐基)吡唑并[3,4-b]嘧啶溶于284ml氯仿中，在室溫下用14g(87.3mmol)溴緩慢處理。將混合物攪拌過夜，然后再進(jìn)一步滴加1.2ml溴。2小時(shí)后，將反應(yīng)中止，在真空中將溶劑蒸發(fā)掉。把殘余物用20ml乙酸乙酯處理并且誘導(dǎo)其結(jié)晶。將晶體用乙醚洗滌后，獲得了7.5g(產(chǎn)率為70％)Rf為0.2(SiO2，甲苯)的本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。實(shí)施例10A1-(2-氟芐基)-3-三甲錫基吡唑并[3,4-b]嘧啶
在氬存在的情況下，將1.22g(4mmol)3-溴-1-(2-氟芐基)吡唑并[3,4-b]嘧啶溶于200ml二氧六環(huán)中，用4.5g(13.74mmol)六甲基二氫化錫和1.2g和1.2g tetrakis(三苯基膦鈀)處理。將混合物在100℃攪拌過夜，加入水并且用乙酸乙酯萃取。把有機(jī)相用Na2SO4干燥并且在真空中蒸發(fā)掉，在硅膠中進(jìn)行色譜處理。用甲苯洗脫后，獲得了1.4g(產(chǎn)率為89.7％)Rf為0.074(SiO2，甲苯)的本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。實(shí)施例11A
將500mg 1-(2-氟芐基)吡唑并[3,4-b]吡啶-3-羧酸(1.84mmol)部分溶解在10ml二氯甲烷中。加入400mg鹽酸N-(3-二甲氨丙基)-N’-乙基碳二亞胺(2.3mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘(完全溶解)，然后滴加5ml溶有260mg 1,1-二氯-3-氨基-丁-1-烯(1.84mmol)的二氯甲烷溶液。
約3小時(shí)后，將混合物濃縮并且用硅膠純化(溶劑∶環(huán)己烷/EA 1∶1)。獲得了340mg(產(chǎn)率為47％)1-(2-氟芐基)-3-(1,1二氯丁-1-烯-3-基-酰氨基)吡唑并[3,4-b]吡啶，Rf為0.35(環(huán)己烷/EA2∶1)。MS(ESIPOSITIVE):417(27,[M+Na]+)；415(42,[M+Na]+)；395(60,[M+H]+)；393(100,[M+H]+)。制備實(shí)施例實(shí)施例11-(2-氟芐基)-3-(2-羥甲基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]吡嗪
把從實(shí)施例6A中得到的那批粗制產(chǎn)物用4.61g 40％強(qiáng)度的乙二醛水溶液處理，并且在室溫下攪拌10小時(shí)。將混合物在真空中蒸發(fā)，用甲苯/乙酸乙酯混合物在硅膠中進(jìn)行色譜處理。用乙醚結(jié)晶后，獲得了0.57g(產(chǎn)率為7.6％)熔點(diǎn)為194℃的本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。實(shí)施例21-(2-氟芐基)-3-(2-呋喃基)-6-羥吡唑并[3,4-b]吡啶
將7g(27.2mmol)5-氨基-1-(2-氟芐基)-3-(2-呋喃基)-6-羥吡唑并[3,4-b]吡啶、3.49g(27.3mmol)3-乙氧基丙烯酸乙酯和1.96ml(27.3mmol)三氟乙酸充分混合，在微波爐中反應(yīng)2分鐘。將混合物加入到500ml溶有10g K2HPO4的水溶液中，用500ml乙酸乙酯萃取。把有機(jī)相用MgSO4干燥后，加入30g硅膠，將混合物在真空中蒸發(fā)。在硅膠柱中，用甲苯-乙酸乙酯梯度洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行色譜處理。把第一部分用乙醚結(jié)晶，獲得了1.8g(產(chǎn)率為21.44％)熔點(diǎn)為250℃的本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。
表1中所列的化合物是用與實(shí)施例2類似的方法制備的表1
*用乙酰乙酸乙酯實(shí)施例54-氨基-1-(2-氟芐基)-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
先將2g(7.1mmol)5-氨基-4-氰基-1-(2-氟芐基)-3-(2-呋喃基)吡唑和30ml甲酰胺在100℃攪拌，然后在195℃攪拌3小時(shí)。把冷卻后結(jié)晶的物質(zhì)抽濾出并且用甲酰胺洗滌，將殘余物加入到乙酸乙酯中，把溶液用水洗滌。將有機(jī)相干燥和蒸發(fā)之后，獲得了2.13g(產(chǎn)率為97％)熔點(diǎn)為190℃的本實(shí)施例的標(biāo)題化合物。Rf=0.07(T1E1)。
表2中所列的化合物是用類似方法制備的，例如用2-丙氧基苯腈、苯甲腈或碳酸氫胍鎓制備表2
實(shí)施例101-芐基-3-(2-呋喃基)-4-羥吡唑并[3,4-b]嘧啶
將6.14g(23.2mmol)5-氨基-1-芐基-4-氰基-3-(2-呋喃基)吡唑(Rf=0.6)在100ml甲酸中煮沸3.75小時(shí)。然后將混合物在真空中蒸發(fā)。把殘余物用水處理，混合物用乙酸乙酯搖動(dòng)萃取。把不溶部分抽濾，得到了5.1g本實(shí)施例的標(biāo)題化合物(熔點(diǎn)=242℃,Rf=0.3,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。通過蒸發(fā)有機(jī)相，可進(jìn)一步分離到標(biāo)題化合物。實(shí)施例111-芐基-4-氯-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
將6.6g 1-芐基-3-(2-呋喃基)-4-羥吡唑并[3,4-b]嘧啶在100ml POCl3中煮沸12小時(shí)。把混合物在真空中蒸發(fā)，將殘余物與K2HPO4水溶液一起攪拌，混合物用乙酸乙酯萃取。用Na2SO4干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮后，得到了7.47g可直接在下一步中反應(yīng)的固體產(chǎn)物(Rf=0.8,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。實(shí)施例121-芐基-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
將5.81g 1-芐基-4-氯-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶溶于450ml二氧六環(huán)中，加入2.61ml三乙胺后，用4g吸附在炭上的20％Pd(OH)2，在3bar壓力下，在帕爾氏儀中將混合物氫化。用硅藻土過濾后，將混合物蒸發(fā)并且進(jìn)行色譜處理，得到了2.26g淡黃色晶體(熔點(diǎn)=106℃,Rf=0.8,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)。實(shí)施例131-芐基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)-1-H-吡唑并[3,4-b]吡啶
將2.69g(10mmol)5-氨基-1-芐基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)吡唑和1.4g丙醛酸鈉在100ml二氧六環(huán)中在100℃攪拌30分鐘，用1.9ml三氟乙酸緩慢處理5.5小時(shí)。將混合物在真空中蒸發(fā)，把殘余物加入乙酸乙酯中。將混合物用K2HPO4溶液搖動(dòng)萃取，把有機(jī)相用Na2SO4干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中減壓濃縮。將殘余物在硅膠中進(jìn)行色譜處理。得到了200mg(產(chǎn)率為6.6％)熔點(diǎn)為104℃的晶體。表3中所列的化合物是用類似于上述方法的方法制備的表3
實(shí)施例203-(4,5-二甲基嘧啶-2-基)-1-(2-氟芐基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
將1.4g(3.59mmol)1-(2-氟芐基)-3-三甲錫基吡唑并[3,4-b]嘧啶與0.51g(3.58mmol)2-氯-4,5-二甲基嘧啶和0.2g(0.28mmol)雙(三苯基膦)二氯化鈀在甲苯中、在氬存在的條件下煮沸過夜。加入3g硅膠并且將溶劑在真空中蒸發(fā)掉。用硅膠對(duì)殘余物進(jìn)行色譜處理，用甲苯/乙酸乙酯混合物洗脫。得到了0.34mg(產(chǎn)率為28.4％)熔點(diǎn)為167℃、Rf為0.08(SiO2,T4E)的標(biāo)題化合物。
表4中的化合物是用類似方法制備的。
表4實(shí)施例號(hào) R121
實(shí)施例221-芐基-3-(5-甲?；?2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
在0℃將0.74ml POCl3加入到0.64ml DMF中。讓固化的混合物達(dá)到室溫并且加入14ml 1,2-二氯乙烷。在15℃向此溶液中滴加14ml溶有2g l-芐基3-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶(Rf=0.45,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)的1,2-二氯乙烷溶液，然后加熱到80℃。4小時(shí)后，把整批溶液滴加到另外的Vilsmeier試劑中，在80℃攪拌24小時(shí)，其中所述的Vilsmeier試劑是用1.5ml POCl3和1.3ml DMF制備的。然后將混合物加入到50％的K2HPO4中，在攪拌下迅速加熱到75℃。用乙酸乙酯萃取后，將有機(jī)相干燥，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮，用SiO2進(jìn)行色譜處理，得到了0.6g(產(chǎn)率為27％)油狀產(chǎn)物(Rf=0.3,SiO2，甲苯/乙酸乙酯=1∶1)表5中實(shí)施例的化合物是用與上述步驟相類似的方法制備的表5
表5
表5
表5
實(shí)施例331-芐基-3-(5-羥甲基-2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶
在室溫下將0.6g(1.97mmol)1-芐基-3-(5-甲?；?2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]嘧啶(Rf=0.65,SiO2，乙酸乙酯)與60mgNaBH4在20ml 1-丙醇中很好地?cái)嚢琛?5分鐘后，加入50ml水和2.5ml冰醋酸。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中將混合物部份濃縮，用乙酸乙酯萃取，加入甲苯后，將萃取液干燥并且在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮。用SiO2進(jìn)行色譜處理后，得到了74.8mg(產(chǎn)率為12.4％)產(chǎn)物(熔點(diǎn)為165℃,Rf=0.43,SiO2，乙酸乙酯)。
表6中的化合物是用與實(shí)施例33類似的方法制備的。表6
表6
表6
表6
表6
實(shí)施例46制備1-(2-氟芐基)-3-[5-(哌啶-1-亞磺?；?呋喃-2-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶
a)制備1-(2-氟芐基)-3-[5-氯亞磺?；秽?2-基]吡唑并[3,4-b]吡啶
將0.85g(2.86mmol)1-(2-氟芐基)-3-(2-呋喃基)吡唑并[3,4-b]吡啶與20ml亞硫酰氯在70℃攪拌25分鐘。將溶液在真空中蒸發(fā)，以粗制產(chǎn)物的形式進(jìn)行下一步反應(yīng)。
b)將上面制得的產(chǎn)物溶于30ml二氧六環(huán)，用0.6ml(約6mmol)哌啶處理，劇烈搖動(dòng)，然后放置過夜。將溶液加熱到水中，把混合物用乙酸乙酯搖動(dòng)萃取。將有機(jī)相用Na2SO4干燥后，把溶劑蒸發(fā)，在硅膠中，用甲苯/乙酸乙酯梯度洗脫液對(duì)殘余物進(jìn)行色譜處理。得到了0.49g(產(chǎn)率為12.4％)棕色、澄清、粘稠的漿狀產(chǎn)物(Rf(SiO2；T1E1)=0.36)。
表7中的化合物是用與上述方法和實(shí)施例46中的方法相類似的方法制備的。
實(shí)施例67是用與實(shí)施例20類似的方法制備的。表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
表7
實(shí)施例681-(2-氟芐基)-3-(4-甲基-3-羥甲基噁唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶
將330mg 1-(2-氟芐基)-3-(1,1-二氯丁-1-烯-3-基-酰胺基)吡唑并[3,4-b]吡啶(0.84mmol)、1.7ml1N的NaOH(1.68mmol)和3.3ml1-甲基-2-吡咯烷酮在50℃過夜攪拌，然后冷卻。將混合物用水和乙酸乙酯處理。分離有機(jī)相，用Na2SO4干燥并且濃縮。將混合物在高度真空中干燥。把固體用環(huán)己烷/EA2∶1處理，結(jié)果形成了晶體。將晶體抽濾，在室溫下用乙醚攪拌。不溶性雜質(zhì)被除去了。將乙醚溶液濃縮并且進(jìn)行色譜純化。得到了52.1mg(18％)1-(2-氟芐基)-3-(4-甲基-3-羥甲基噁唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶。熔點(diǎn)145℃,Rf:0.074(環(huán)己烷∶EA2∶1)。MS(ESI-POSITIVE):339(100,[M+H]-)。實(shí)施例691-(2-氟芐基)-3-(4-乙基-3-羥甲基噁唑-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶
此化合物是用與實(shí)施例68類似的方法制備的。產(chǎn)率(52％)，Rf為0.33(己烷∶EA 1∶1)。
權(quán)利要求
1．通式(Ⅰ)所代表的新的取代吡唑衍生物和其同分異構(gòu)體以及鹽，
其中R1代表飽和或芳香5元或6元雜環(huán)，其中雜環(huán)含有最高可達(dá)3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，雜環(huán)可通過氮原子成鍵，并且可任意地被相同或不同的氨基、疊氮基、甲酰基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸?、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、鹵素、苯基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基團(tuán)取代，其中R4代表含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；蚴?SiR5R6R7代表的基團(tuán)，其中R5、R6和R7是相同或不同的基團(tuán)，并且代表含有6-10個(gè)碳原子的芳基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的烷基，和/或雜環(huán)被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團(tuán)取代，其中a、b和b’是相同或不同的數(shù)字并且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被含有3-8個(gè)碳原子的環(huán)烷基或含有6-10個(gè)碳原子的芳基取代，環(huán)烷基和芳基可被鹵素取代，或R9和R10代表含有6-10個(gè)碳原子、可任意地被鹵素取代的芳基，或代表含有3-7個(gè)碳原子的環(huán)烷基，或R9和R10與氮原子一起形成一個(gè)5元或7元飽和雜環(huán)，其中雜環(huán)中可任意地進(jìn)一步含有氧原子或-NR11代表的基團(tuán)，其中R11代表氫、含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或式
代表的基團(tuán)或代表芐基或苯基，其中所述環(huán)系可任意地被鹵素取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內(nèi)，一起形成一個(gè)6元飽和或芳香雜環(huán)，其中雜環(huán)含有最高可達(dá)3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子，可任意地被相同或不同的甲?；Ⅳ然?、羥基、巰基、或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、鹵素或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環(huán)可任意地被-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基團(tuán)取代，其中R12和R13是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫并且R13代表甲?；?，c’、R9’和R10’的定義與上面的c、R9和R10一樣，并且和c、R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，和/或雜環(huán)可任意地被苯基取代，其中苯基可被相同或不同的鹵素或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)2次，和/或雜環(huán)可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團(tuán)取代，其中R14和R15是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫、苯基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表含有最高可達(dá)3個(gè)選自S、N和/或O的雜原子的5元或6元芳香或飽和雜環(huán)或苯基，每一雜環(huán)或苯基可任意地被相同或不同的氨基、巰基、羥基、甲酰基、羧基、或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⒘蛲榛?、烷基氧酰基、烷氧基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、三氟甲基、疊氮基、鹵素、苯基或含有最高可達(dá)6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基羰基取代，和/或雜環(huán)可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團(tuán)取代，其中d代表數(shù)字0或1，R16和R17是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫、苯基、芐基或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?br> 2．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物和其同分異構(gòu)體以及鹽，其中R1代表嘧啶基、噠嗪基、吡啶基、吡嗪基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噁唑基、異噻唑基、吡喃基或嗎啉基，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的氨基、甲酰基、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、硫烷基、或烷氧羰基、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴、苯基或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、氨基、疊氮基、羧基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基、烷氧羰基、或酰氨基取代或被式-OR4代表的基團(tuán)取代，其中R4代表含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?，和/或雜環(huán)被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團(tuán)取代，其中a、b和b’是相同或不同的數(shù)字并且代表0、1、2或3，R8代表氫或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或萘基或苯基，所述的取代基可被氟或氯取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個(gè)嗎啉環(huán)或式
或
代表的基團(tuán)，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團(tuán)或代表芐基或苯基，其中所述的環(huán)系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內(nèi)，一起形成一個(gè)吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、或噠嗪基環(huán)，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的甲?；?、羧基、羥基、巰基、或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⒘蛲榛蛲檠趸驶?、或硝基、氰基、疊氮基、氟、氯、溴或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或上述雜環(huán)可任意地被式-NR12R13或-S(O)c’NR9’R10’代表的基團(tuán)取代，其中R12和R13是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或R12代表氫并且R13代表甲?；琧’、R9’和R10’的定義與上面的c、R9和R10一樣，并且和c、R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，和/或上述雜環(huán)可任意地被苯基取代，其中苯基可被氟、氯、溴或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代，和/或上述雜環(huán)可任意地被式-N=CH-NR14R15代表的基團(tuán)取代，其中R14和R15代表氫或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，A代表噻吩基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、苯基、嗎啉基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或吡啶基，每一雜環(huán)或苯基可任意地被相同或不同的羥基、甲?；?、羧基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、硫烷基、烷基氧?；?、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基或烷氧基碳基取代，和/或雜環(huán)可被式-(CO)d-NR16R17代表的基團(tuán)取代，其中d代表數(shù)字0或1，R16和R17是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫、苯基、芐基或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物和其同分異構(gòu)體以及鹽，其中R1代表咪唑基、呋喃基、吡啶基、吡咯基、吡嗪基、嘧啶基、異噁唑基、噁唑基或噻唑基，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的甲?；?、氟、氯、氨基、巰基、氰基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、硫烷基、烷氧基或烷氧碳基或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、氨基、疊氮基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸?、烷氧羰基或酰氨基取代，和/或雜環(huán)被式
或-S(O)c-NR9R10代表的基團(tuán)取代，其中a、b和b’是相同或不同的數(shù)字并且代表0、1或2，R8代表氫或甲基，c代表1或2，并且R9和R10是相同或不同的基團(tuán)，并且代表氫或含有最高可達(dá)9個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其中烷基可任意地被萘基或苯基取代，或R9和R10代表可任意地被氟或氯取代的苯基或萘基，或R9和R10代表環(huán)丙基或環(huán)庚基，或R9和R10與氮原子一起形成一個(gè)嗎啉環(huán)或式
或
代表的基團(tuán)，其中R11代表氫、甲基或式
代表的基團(tuán)或代表芐基或苯基，其中所述的環(huán)系可任意地被氟或氯取代，R2和R3，包括兩者之間的雙鍵在內(nèi)，一起形成一個(gè)吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、或噠嗪基環(huán)，其中每一雜環(huán)都可任意地被相同或不同的甲?；?、巰基、羧基、羥基、或含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、烷氧基、硫烷基或烷氧基羰基、或硝基、氰基、氟、氯或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基取代最高可達(dá)3次，其中所述的直鏈或支鏈烷基或烷氧基可被羥基、氨基、羧基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；⑼檠趸蛲檠趸驶〈?，和/或雜環(huán)可任意地被氨基、N,N-二甲基-氨基或式-NH-CHO或-N=CH-N(CH3)2和/或苯基取代，其中苯基可被式-O(CH2)2-CH3代表的基團(tuán)取代，A代表四氫吡喃基、苯基、嘧啶基、噻吩基或吡啶基，其中每一雜環(huán)或苯基可任意地被相同或不同的甲酰基、羧基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、硫烷基、烷基氧?；?、烷氧基或烷氧基羰基、或氟、氯、溴、硝基、氰基、三氟甲基、或含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代最高可達(dá)2次，其中所述的直鏈或支鏈烷基可被羥基、羧基、含有最高可達(dá)3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、烷氧基或烷氧基羰基取代。
4．制備根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于，取決于上面所述的R2和R3所形成的雜環(huán)的不同定義，[A]通式(Ⅱ)的化合物R1-D(Ⅱ)其中R1的定義同上所述，并且D代表式
或
代表的基團(tuán)，其中R18代表C1-C4-烷基，通式(Ⅲ)的化合物A-CH2-NH-NH2(Ⅲ)其中A的定義同上所述，通式(Ⅱ)的化合物與通式(Ⅲ)的化合物在惰性溶劑中，如果需要的話加入堿，反應(yīng)生成通式(Ⅳ)或(Ⅳa)的化合物
和
其中A和R1的定義同上所述，并且，當(dāng)生成通式(Ⅳa)化合物時(shí)，用羧酸、腈、甲酰胺或胍鹽使其環(huán)化，當(dāng)生成通式(Ⅳ)化合物時(shí)，在酸存在的情況下，并且如果需要的話，在微波條件下，用1,3-二羰基衍生物、其鹽、互變異構(gòu)體、烯醇醚或烯胺使化合物環(huán)化，或[B]當(dāng)R2和R3一起形成一個(gè)吡嗪環(huán)時(shí)，先將通式(Ⅳ)化合物進(jìn)行亞硝化反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化成通式(Ⅴ)化合物
其中A和R1的定義同上所述，然后在第二步反應(yīng)中，通過還原反應(yīng)制備通式(Ⅵ)化合物，最后，用1,2-二羰基衍生物、優(yōu)選乙二醛水溶液將通式(Ⅵ)化合物環(huán)化，
其中A和R1的定義同上所述，或[C]通式(Ⅶ)的化合物
其中A1、R2和R3的定義同上所述，并且L代表式-SnR19R20R21、ZnR22、碘、溴或三氟甲基磺酸酯，其中R19、R20和R21是相同或不同的基團(tuán)，并且代表含有最高可達(dá)4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，并且R22代表鹵素，通式(Ⅷ)R1-T(Ⅷ)其中R1的定義同上所述，并且當(dāng)L=SnR19R20R21或ZnR22時(shí)，T代表三氟甲基磺酸酯或鹵素，優(yōu)選溴，當(dāng)L=碘、溴或三氟甲基磺酸酯時(shí)，T代表SnR19’R20’R21’、ZnR22’、或BR23’R24’，其中R19’、R20’、R20’、R21’和R22具有與R19、R20、R21和R22相同的定義，并且與它們是相同或不同的基團(tuán)，R23’和R24’是相同或不同的基團(tuán)，并且代表羥基、含有6-10個(gè)碳原子的芳氧基或含有最高可達(dá)5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或R23’和R24’一起形成一個(gè)5元或6元碳環(huán)，通式(Ⅶ)化合物與通式(Ⅷ)化合物在惰性溶劑中進(jìn)行鈀催化反應(yīng)，如果需要的話，加入堿，[D]如果R1=
其中R25代表可任意地被鹵素取代的(C1-C6)-烷基，通式(Ⅸ)化合物
其中A、R2和R3的定義同上所述，通式(Ⅹ)的化合物
其中R25的定義同上所述，通式(Ⅰa)的化合物
其中R2、R3和A以及R25的定義同上所述，則通式(Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物在NaOCO-CH3/N-甲基吡咯烷體系中反應(yīng)直接生成通式(Ⅰa)化合物，然后，在甲醇中通過加入氫氧化鉀，除去乙?；蛳葘⑼ㄊ?Ⅸ)化合物與通式(Ⅹ)化合物反應(yīng)來制備通式(Ⅺ)化合物
其中R2、R3、A和R25的定義同上所述，然后在下一步驟中加入氫氧化鉀來制備羥甲基化合物，如果需要的話，根據(jù)常規(guī)方法，通過烷基化反應(yīng)使羥甲基化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的烷氧基化合物，當(dāng)要制備具有-S(O)cNR9R10和-S(O)c’NR9’R10’取代基的通式(Ⅰ)化合物時(shí)，從未有這兩個(gè)取代基取代的通式(Ⅰ)化合物開始，在第一步中先與亞硫酰氯反應(yīng)，在第二步與合適的胺反應(yīng)，并且，如果適當(dāng)?shù)脑?，可根?jù)常規(guī)方法，改變或引入上面提到的R1、R2、R3和/或A上的取代基，優(yōu)選通過氯化、催化氫化、還原、氧化、去除保護(hù)基和/或親核取代基來達(dá)到上述目的。
5．含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物的藥物。
6．生產(chǎn)藥物的方法，其特征在于，將至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成合適的給藥形式，如果需要的話，使用常規(guī)的輔助劑和添加劑。
7．含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物和有機(jī)硝酸鹽(或酯)或NO供體的藥物。
8．含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物和能抑制環(huán)鳥苷酸(cGMP)降解的化合物的藥物。
9．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物在生產(chǎn)用于治療心血管疾病的藥物中的用途。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的通式(Ⅰ)化合物在生產(chǎn)用于治療血栓栓塞癥和局部缺血的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的取代吡唑衍生物、其制備方法以及其藥物用途，特別是作為治療心血管疾病的藥物的用途。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1238773SQ97180065
公開日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年11月14日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月26日
發(fā)明者A·斯特勞布, C·羅比爾, T·杰特施, A·福伊雷爾, R·卡斯特, J·P·斯塔施, E·珀茲波恩, J·許特爾, K·登波夫斯基 申請(qǐng)人:拜爾公司