專利名稱：一種帶節(jié)育器出血的治療藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域?qū)m內(nèi)節(jié)育器(IVO)是一種比較安全、方便、有效的計(jì)劃生育措施。但由于放環(huán)后出現(xiàn)子宮異常出血和類痙攣疼痛癥狀而取出者高達(dá)15％，影響了推廣使用。據(jù)有關(guān)調(diào)查發(fā)現(xiàn)帶器與不帶器者血色素水平有明顯差異，具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。自70年代起，國內(nèi)外專家開始對帶器出血進(jìn)行防治研究，如應(yīng)用甾體抗炎藥物“強(qiáng)的松龍”及非甾體抗炎藥“消炎痛”、“阿司必林”等治療，減少子宮出血量，1977年后，提出用“甲滅酸”、“消炎痛”等治療帶器出血等研究，上述研究均獲得一定療效，但尚有一定的副作用，如使用消炎痛后誘發(fā)腸胃道不良反應(yīng)，使用強(qiáng)的松龍產(chǎn)生激素反應(yīng)等。
本發(fā)明的目的是制備一種帶節(jié)育器出血的治療藥物消旋β-苯基乳酸(PLA)及其衍生物，本藥物副作用小，毒性低，抗炎作用強(qiáng)，止血止痛療效好。
本發(fā)明采用改進(jìn)的合成路線，制得帶節(jié)育器出血的治療藥物消旋β-苯基乳酸及其衍生物，其結(jié)構(gòu)如下 X＝H，P-OCH3P-Cl，P-CH3，P-Br，P-F，M-Cl3，4-2CH3OY＝H，Na，CH3，C2H5
合成路線通過下列步驟完成1、酰化 2、縮合 3、水解 4、還原 5、中和或酯化 實(shí)施例乙酰甘氨酸的制備稱60-80克甘氨酸，加水，開動攪拌器，劇烈攪拌至固體甘氨酸全部溶解。室溫下加入醋酐，再攪拌，反應(yīng)放熱并開始析出乙酰甘氨酸，然后停止攪拌，將反應(yīng)物冷卻過夜，次日過慮，用少量的冰水洗滌，除去醋酸，在烘箱中烘干得產(chǎn)品。熔點(diǎn)207-208℃。
母液可在水浴加熱下減壓濃縮，繼續(xù)回收產(chǎn)品，若熔點(diǎn)低，可在沸水中重結(jié)晶，總產(chǎn)品約104-108克(收率89-92％)。4-苯甲義基-2-甲基-噁唑酮-5的合成稱58.5克乙酰甘氨酸，新熔制的無水醋酸鈉74克，苯甲醛及134克醋酐在熱浴上加熱使全溶，然后升溫，使反應(yīng)液回流，1小時(shí)后，用板層析檢查反應(yīng)是否完全，直至原料全部消失，停止加熱，冷至室溫后，放入冰箱中過夜，次日加冰水，(可加適量乙酸于水中)把黃色固體物搗碎，過濾，抽干，并用冷水洗滌，以除去醋酸、醋酸鈉，若有苯甲醛味，可用少量乙醚洗，盡量抽干，得黃色沉淀物，先在空氣中干燥，然后放入烘箱中烘干，得產(chǎn)品約69-72克(收率74-77％)。熔點(diǎn)148-150℃。α-乙酰氨基肉桂酸的合成將黃色沉淀物(噁唑酮)47克，加酸水，加熱回流，使固體全溶，用板層析檢查是否完全開環(huán)，待水解完全后，加入活性炭，繼續(xù)加熱半小時(shí)，用熱的布瓦漏斗趁熱過濾，并用熱水洗滌殘存物多次，將濾液置于冰箱中過夜，次日抽濾析出的白色針狀結(jié)晶，用冰水洗滌，抽干，烘箱中烘干。
產(chǎn)品約41-46克(收率80-90％)，熔點(diǎn)191-192℃。
本復(fù)應(yīng)采用酸水水解，代替了文獻(xiàn)上用丙酮酸水解法，使操作安全，原材料成本降低，更適用于工業(yè)上生產(chǎn)。消旋β-苯基乳酸的合成稱干燥的α-乙酰氨基肉桂酸30.0克，加1當(dāng)量鹽酸300ml，在油浴中加熱回流至原材料全溶，稍冷后加入活化的鋅粉約8克，繼續(xù)加熱回流，用板層析跟蹤，至反應(yīng)達(dá)到終點(diǎn)，加活性炭，放置過夜，次日過濾，濾液減壓蒸去2/3水，繼續(xù)減壓抽氣，待結(jié)晶析出，抽濾，收集結(jié)晶，用蒸溜水洗滌結(jié)晶多次，至無氯，得率約17.6克(收率84.4％)。熔點(diǎn)97-98℃。本反應(yīng)廢除經(jīng)典的鋅汞齊還原法，改用鋅粉還原，使操作安全。消旋β-苯基乳酸鈉的合成稱還原物100克，溶于蒸溜水中，加熱使固體全溶，加入無水碳酸鈉約50克，調(diào)節(jié)PH為8-8.5，加活性炭脫色，抽濾，將濾液放入水浴上濃縮，至結(jié)晶開始析出，抽氣過濾得消旋β-苯基乳酸鈉，母液經(jīng)濃縮后按上法處理，共得消旋β-苯基乳酸鈉約100克。(收率88.3％)本發(fā)明一種帶節(jié)育器出血的治療藥物及其衍生物制備方法操作簡便，安全，原材料價(jià)格低廉，得率高，便于工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明藥物通過藥理試驗(yàn)(表一為急性毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果，表二為抗炎作用結(jié)果)結(jié)果表明其對動物非特異性炎癥及特異性大鼠子宮異物引起的炎癥具有明顯的抗炎作用，且毒性極小，同時(shí)表明其有抗血小板聚集、擴(kuò)張冠狀動脈及縮小心肌梗塞范圍等治療冠心病的作用，以及提高紅細(xì)胞變形能力的作用，為抗衰老保健藥物的制備提供了參考數(shù)據(jù)。
本發(fā)明將消旋β-苯基乳酸鈉制成栓劑和片劑，栓劑為100mg/粒，用法1次/日肛塞，片劑為50mg/片，用法2-3次/日口服。分別試用于臨床病人，用藥后子宮出血量立即減少1/2-1/3，疼痛緩解，治療1-2療程后，子宮不規(guī)則出血消除，而且月經(jīng)周期逐漸趨正常。表一、急性毒性半數(shù)致死量(LD80)測定靜 注＝2392mg/kg(2212-2604)腹膜下＝3644mg/kg(3272-4025)口 服＝7254mg/kg(6451-8210)表二、抗炎作用(一)特異性抗炎作用(以大鼠子宮肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)為指標(biāo))±β-苯基乳酸(PLA)的特異性抗炎作用研究(N＝10)劑量 肥大細(xì)胞計(jì)數(shù)組別 (mg/kg)(子宮橫切面) P值X±SD0.5％CMC21.80±5.94PLA 200 14.73±3.61 ＜0.01600 8.50±3.06 ＜0.01消炎痛 5 9.10±2.85 ＜0.01(二)非特異性抗炎作用(抑制大鼠肉芽腫增生為指標(biāo))±β-苯基乳酸(PLA)的非特異性抗炎作用研究(N＝6)劑量 肉芽腫凈重組別(g/kg) X±SD P值對照組(生理鹽水)0.2476±0.0424地塞米松 0.25 0.1585±0.0473 ＜0.01PLA 4.50.2025±0.0367 ＜0.0權(quán)利要求
1.一種帶節(jié)育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，結(jié)構(gòu)為 X＝H，P-OCH3P-Cl，P-CH3，P-Br，P-F，M-Cl3，4-2CH3OY＝H，Na，CH3，C2H5其特征在于合成路線如下?；?縮合、水解、還原、及中和
2.按權(quán)利要求1所述的一種帶節(jié)育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特征在于所述的合成路線水解步驟采用酸性水解代替文獻(xiàn)所述的丙酮水解法。
3.按權(quán)利要求1所述的一種帶節(jié)育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特征在于所述的合成路線還原步驟采用鋅粉還原替代經(jīng)典鋅汞齊還原法。
4.按權(quán)利要求書1所述的一種帶節(jié)育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特征在于用于臨床帶節(jié)育器出血的治療藥物。
5.按權(quán)利要求4所述的臨床帶節(jié)育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特征在于所述的藥物劑型制成栓劑肛塞，片劑口服。
6.按權(quán)利要求5所述的臨床帶節(jié)育器出血的治療藥物β-苯基乳酸及其衍生物，其特征在于所述的藥物劑型栓劑為100mg/粒，用法1日1次，片劑為50mg/片，用法每日2-3次。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物化學(xué)領(lǐng)域，本發(fā)明采用改進(jìn)的合成路線，通過酸化、縮合、水解、還原及中和制得帶節(jié)育器出血治療藥物消旋β-苯基乳酸及其衍生物。本發(fā)明操作方便、安全、價(jià)格低廉，可節(jié)約成本，得率高，可適用于工業(yè)生產(chǎn)，臨床試用本發(fā)明的藥物片劑和栓劑治療帶器出血抗炎作用強(qiáng)，止血、止痛療效好，毒副作用小，同時(shí)可用于臨床抗血小板聚集，擴(kuò)張冠狀動脈及縮小心肌梗塞范圍等防治和提高紅細(xì)胞變形能力，制備抗衰老保健藥物。
文檔編號A61K31/19GK1141772SQ9511171
公開日1997年2月5日 申請日期1995年8月3日 優(yōu)先權(quán)日1995年8月3日
發(fā)明者薛芬, 邵以德 申請人:上海醫(yī)科大學(xué)