發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及包含片芯和立即釋放包衣的藥物組合物，其中所述片芯包含glp-1肽和吸收增強(qiáng)劑，并且涉及其用途。序列表的援引并入標(biāo)題為“序列表”的序列表為6,239個字節(jié)，創(chuàng)建于2016年1月27日，并且通過引用并入本文。背景由某些大分子(例如蛋白質(zhì)和肽)的生成缺陷或完全不能生成引起的許多病理狀態(tài)通過治療性大分子的侵入性且不方便的腸胃外給藥來治療。其中一個實(shí)例是2型糖尿病治療中的glp-1肽給藥。口服途徑由于其非侵入性而是理想的給藥途徑，并且具有減輕患者與藥物給藥有關(guān)的不適以及增加藥物依從性的巨大潛力。然而還存在若干障礙，諸如在胃腸(gi)道中的酶促降解，以及通過胃腸膜的滲透性有限從而導(dǎo)致不充分且可變的吸收。迄今為止，在市場上還沒有用于口服遞送glp-1激動劑的產(chǎn)品。提供有利于glp-1給藥的固體口服劑型是所希望的。固體口服劑型相對于其他劑型的優(yōu)點(diǎn)包括易于制備、儲存和給藥。也可能存在與給藥方便從而提高患者依從性有關(guān)的優(yōu)點(diǎn)。肽在經(jīng)由口服途徑給藥后獲得可接受的生物利用度是困難的。因此需要適合于用glp-1肽治療患者的口服組合物，其中獲得所述glp-1肽的有效生物利用度。概述本發(fā)明涉及由片芯和立即釋放包衣組成的固體口服glp-1組合物，其中所述片芯包含吸收增強(qiáng)劑，其中所述吸收增強(qiáng)劑可以是中鏈脂肪酸的鹽。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的立即釋放包衣是基于聚合物的包衣，其選自基于聚乙烯醇(pva)的包衣和基于羥丙基甲基纖維素(hpmc)的包衣。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含在任意ph下在水性介質(zhì)中溶解的立即釋放包衣。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述立即釋放包衣包含約25-55％的聚乙烯醇。在本發(fā)明的另一個實(shí)施方案中，所述立即釋放包衣包含羥丙基甲基纖維素。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含片芯，該片芯包含癸酸鈉、山梨醇、硬脂酸和glp-1受體激動劑。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物用作藥物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物作為藥物用于治療1型和2型糖尿病或肥胖癥。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物用于口服給藥。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物為片劑、膠囊或小片劑的形式。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的制備方法。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的制備方法包括制備片芯和直接將所述立即釋放包衣包覆到該片芯的外表面上的步驟。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明還可以解決從示例性實(shí)施方案的公開內(nèi)容將會明顯看出的其他問題。描述本發(fā)明提供包含片芯和立即釋放包衣的藥物組合物，其中所述片芯包含glp-1肽和中鏈脂肪酸的鹽，并且提供其用途。本發(fā)明提供包含glp-1肽的藥物組合物，其中當(dāng)通過口服給藥施用于受試者時(shí)，所述藥物組合物在所述受試者中有效地提供治療有效量的glp-1肽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物適合于glp-1肽的立即釋放。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含片芯和立即釋放包衣的藥物組合物，該立即釋放包衣選自基于聚乙烯醇(pva)的包衣和基于羥丙基甲基纖維素(hpmc)的包衣，其中所述片芯包含中鏈脂肪酸的鹽和glp肽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物由片芯和立即釋放包衣組成，其中所述片芯包含藥物活性成分和吸收增強(qiáng)劑，其中所述藥物活性成分是glp-1肽，并且其中所述吸收增強(qiáng)劑是癸酸鈉。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物由片芯和立即釋放包衣組成，其中所述片芯包含藥物活性成分和癸酸的鹽。例如，該片芯包含藥物活性成分和癸酸鈉。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物由片芯和立即釋放包衣組成，其中所述片芯包含glp-肽和癸酸的鹽，例如癸酸鈉。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含在所有ph值下均溶解的立即釋放包衣。本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明實(shí)施方案的藥物組合物對于通過口服給藥施用glp-1肽而言是最佳的。本發(fā)明人還驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物導(dǎo)致良好的生物利用度和快速的起效。本發(fā)明人驚訝地發(fā)現(xiàn)，與本發(fā)明的片劑進(jìn)一步被腸溶衣如acryl93o(由pa，usa于2013年銷售)包覆的組合物相比，根據(jù)本發(fā)明的組合物更有效地提高所述glp-1肽的生物利用度并降低其tmax，在實(shí)施例2的表2中舉例說明。包衣在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包含立即釋放包衣的藥物組合物。如本文所用的術(shù)語“立即釋放包衣”是指薄包衣，其獨(dú)立于周圍環(huán)境的ph而溶解。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣為膜包衣的形式。在一個實(shí)施方案中，所述立即釋放包衣是根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的外層。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣包含可在水性包衣過程中使用的聚合物，其中將所述立即釋放包衣施加于水性分散體或溶液中的片芯。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣是在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣是clear。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣是ii。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣是iiclear。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣是iipigmented。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣是iiyellow。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物和/或立即釋放包衣包含本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的賦形劑。這類已知賦形劑的非限制性實(shí)例公開于″directcompressionandtheroleoffiller-binders″(p173-217)：byb.a.c.carlin，in″disintegrantsintabletting″(p217-251)：byr.c.moreton，和″lubricants，glidantsandadherents″(p251-269)，byn.a.armstrong，inpharmaceuticaldosageforms：tablets″，informahealthcare，n.y.，vol2，2008，l.l.augsburgerands.w.hoag”。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的立即釋放包衣以相對于片芯約為0-17.6mg/cm2的量包覆于根據(jù)本發(fā)明的片芯的表面上。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的立即釋放包衣以相對于片芯以mg/cm2計(jì)的量，如約0、如約2.6、如約3.5、如約4.4、如約7.1、如約8、如約8.8、如約10.6、如約14.1及如約17.6mg/cm2包覆于根據(jù)本發(fā)明的片芯的外表面上。在一個實(shí)施方案中，立即釋放包衣可以包覆于根據(jù)本發(fā)明的片芯的頂部。在一個實(shí)施方案中，立即釋放包衣可以包覆于根據(jù)本發(fā)明的片劑的頂部。在一個實(shí)施方案中，立即釋放包衣可以包覆于根據(jù)本發(fā)明的片芯的外表面的頂部。在一個實(shí)施方案中，立即釋放包衣材料分散或溶解于例如但不限于水的水性介質(zhì)中，產(chǎn)生立即釋放包衣分散體。在一個實(shí)施方案中，該立即釋放包衣材料分散于水性介質(zhì)中以形成用于包覆到片劑或片芯頂部的立即釋放包衣分散體，其中該立即釋放包衣材料可形成立即釋放包衣或膜。在一個實(shí)施方案中，立即釋放包衣分散體包覆于根據(jù)本發(fā)明的片芯的頂部。在一個實(shí)施方案中，立即釋放包衣分散體包覆于根據(jù)本發(fā)明的片劑的頂部。在一個實(shí)施方案中，向立即釋放包衣分散體中加入賦形劑。在一個實(shí)施方案中，以立即釋放包衣分散體中總干包衣材料的約10％(w/w)的量向所述立即釋放包衣分散體中加入賦形劑。在一個實(shí)施方案中，以立即釋放包衣分散體中總干包衣材料的約10％(w/w)的量向所述立即釋放包衣分散體中加入賦形劑，其中所述立即釋放包衣分散體中的所述總干包衣材料包含如本發(fā)明定義的立即釋放包衣聚合物。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含立即釋放包衣的藥物組合物，該立即釋放包衣選自基于聚乙烯醇(pva)的包衣和基于羥丙基甲基纖維素(hpmc)的包衣。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的聚乙烯醇和/或羥丙基甲基纖維素包衣是ii。在一個實(shí)施方案中，以所述立即釋放包衣分散體中總干包衣材料的約10％(w/w)的量向所述立即釋放包衣分散體中加入賦形劑，其中所述立即釋放包衣分散體中的所述總干包衣材料包含立即釋放包衣聚合物，如來自的ii中所含的立即釋放包衣聚合物。在一個實(shí)施方案中，以所述立即釋放包衣中總干包衣材料的約10％(w/w)的量向所述立即釋放包衣分散體中加入賦形劑，其中所述立即釋放包衣分散體中的所述總干包衣材料包含立即釋放包衣聚合物，該立即釋放包衣聚合物不同于來自的ii中所含的立即釋放包衣聚合物。在一個實(shí)施方案中，以所述立即釋放包衣中總干包衣材料的約10％(w/w)的量向所述立即釋放包衣分散體中加入賦形劑，其中所述立即釋放包衣分散體中的所述總干包衣材料包含立即釋放包衣，該立即釋放包衣不同于來自的ii中所含的立即釋放包衣，并且其中所述立即釋放包衣在任意ph下溶解。在一個實(shí)施方案中，以所述立即釋放包衣中總干包衣材料的約10％(w/w)的量向所述立即釋放包衣分散體中加入賦形劑，其中所述立即釋放包衣分散體中的所述總干包衣材料包含立即釋放包衣，該立即釋放包衣不同于來自的ii中所含的立即釋放包衣，從而產(chǎn)生立即釋放包衣。pva在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的立即釋放包衣包含聚乙烯醇。在一個實(shí)施方案中，聚乙烯醇包衣是水性包衣。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述立即釋放包衣包含約25-55％的聚乙烯醇。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，所述立即釋放包衣包含約38-46％(w/w)的聚乙烯醇聚合物。在一個實(shí)施方案中，聚乙烯醇包衣是如wo0104195a1中公開的水性包衣。在一個實(shí)施方案中，聚乙烯醇包衣是商購可得的水性包衣，其包含聚乙烯醇聚合物，如ii、iiclear、iiyellow和iipigmented。在一個實(shí)施方案中，聚乙烯醇包衣是ii。如本文所用的術(shù)語“ii”是指包含聚乙烯醇聚合物的組合物，并且可以是澄清的或有色的。適合于制備包含ii的包衣的產(chǎn)品可以獲自pa，usa，如2014年所售。在一個實(shí)施方案中，聚乙烯醇包衣包含iiclear。如本文所用的術(shù)語“iiclear”是指包含聚乙烯醇聚合物的組合物。適合于制備包含iiclear的包衣的產(chǎn)品可以以2014年按產(chǎn)品代碼85f19250銷售的產(chǎn)品形式獲自pa，usa。在一個實(shí)施方案中，聚乙烯醇包衣包含iipigmented。如本文所用的術(shù)語“iipigmented”是指包含聚乙烯醇聚合物的組合物。適合于制備包含iipigmented的包衣的產(chǎn)品可以獲自pa，usa，如2014年所售。在一個實(shí)施方案中，iipigmented可以是iiyellow。在一個實(shí)施方案中，聚乙烯醇包衣包含iiyellow。如本文所用的術(shù)語“iiyellow”是指包含聚乙烯醇聚合物的組合物。適合于制備包含iiyellow的包衣的產(chǎn)品可以以2014年按產(chǎn)品代碼85f32410銷售的產(chǎn)品形式獲自pa.usa。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的基于聚乙烯醇的包衣是立即釋放包衣。在一個實(shí)施方案中，基于聚乙烯醇的包衣是水性包衣。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的基于聚乙烯醇的包衣在所有ph值下溶解。hpmc在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的立即釋放包衣包含羥丙基甲基纖維素聚合物。在一個實(shí)施方案中，羥丙基甲基纖維素聚合物包衣是水性包衣。在一個實(shí)施方案中，基于羥丙基甲基纖維素的包衣是如本文所用的術(shù)語是指包含羥丙基甲基纖維素的組合物。適合于制備包含的包衣的產(chǎn)品可以獲自pa，usa，如2014年所售。在一個實(shí)施方案中，基于羥丙基甲基纖維素的包衣是clear。如本文所用的術(shù)語“clear”是指包含羥丙基甲基纖維素的組合物。適合于制備包含clear的包衣的產(chǎn)品可以以2014年按產(chǎn)品代碼03k19229銷售的產(chǎn)品形式獲自pa，usa。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的立即釋放包衣包含羥丙基甲基纖維素。在一個實(shí)施方案中，基于羥丙基甲基纖維素的包衣是水性包衣。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的基于羥丙基甲基纖維素的包衣在所有ph值下溶解。片芯在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由片芯和立即釋放包衣組成的藥物組合物，其中所述片芯包含藥物活性成分和吸收增強(qiáng)劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯是片劑、膠囊或小片劑。吸收增強(qiáng)劑所述固體藥物組合物包含吸收增強(qiáng)劑。該吸收增強(qiáng)劑可包含中鏈脂肪酸的鹽。如本文所用的術(shù)語中鏈脂肪酸是指由6-14個碳原子，如8-12個碳原子組成的飽和脂肪酸。該吸收增強(qiáng)劑可以是癸酸的鹽。癸酸還可以被稱為羊蠟酸(ch3(ch2)8cooh)。癸酸的鹽可以是癸酸鈉(即ch3(ch2)8coona)。所述固體藥物組合物可包含癸酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明中包含的癸酸的鹽是鈉鹽的形式。在另一個實(shí)施方案中，該癸酸的鹽是癸酸鈉。如本文所用的術(shù)語“癸酸鈉”是指癸酸的鈉鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約50-700mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約50-550mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約50-700mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約150-600mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約150-600mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約180-550mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約180mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約400mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約550mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯以約700mg的量包含中鏈脂肪酸的鹽。該中鏈脂肪酸的鹽可以是癸酸的鹽。該癸酸的鹽可以是癸酸的鈉鹽，也稱為癸酸鈉。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，用根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣包覆并因此與之接觸的層和/或片芯以約50-700mg的量包含癸酸的鹽。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，用根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣包覆并因此與之接觸的層和/或片芯以約50-550mg的量包含癸酸的鹽。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，用根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣包覆并因此與之接觸的層和/或片芯以約180-550mg的量包含癸酸的鹽。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中，用根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣包覆并因此與之接觸的層和/或片芯包含約50mg或更多，如約150mg或更多，如約180mg或更多，如約400mg或更多的癸酸鈉。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，例如片劑形式的藥物組合物，其包含如本文所述的glp-1受體激動劑和選自snac和癸酸鈉的吸收增強(qiáng)劑。snac是n-(8-(2-羥基苯甲?；?氨基)辛酸的鈉鹽，并且可以使用例如wo96/030036、wo00/046182、wo01/092206或wo2008/028859中描述的方法來制備。芯中的glp-1肽在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含藥物活性成分。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含glp-1受體激動劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含選自wo2006/097537、wo2011/080103和wo2012/140117的實(shí)施例的glp-1受體激動劑。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1肽選自：n-{ε-26}-[[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七?；被?-4(s)-羧基丁?；被鵠乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基)乙氧基]乙氧基)乙?；鵠[aib8，arg34]glp-1-(7-37)肽化合物a；n-{ε-26}-[(2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙?；鶀，n-{ε-37}-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙酰基}-[aib8，arg34，lys37]glp-1(7-37)-肽化合物b；n-{ε-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，n-{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib8，glu22，arg26，lys27，glu30，arg34，lys36]-glp-1-(7-37)-肽基-glu-gly化合物c；n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽化合物d；和n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽化合物e。化合物c也可以表示如下在一個實(shí)施方案中，所述glp-1肽是n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽化合物f。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1肽選自化合物a、化合物b、化合物c、化合物d、化合物e和化合物f。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1肽選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物f。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1肽選自化合物a、化合物b和化合物c。glp-1受體激動劑本發(fā)明的固體藥物組合物包含glp-1受體激動劑。該glp-1受體激動劑可以是glp-1肽或其類似物或衍生物。該glp-1受體激動劑可以是glp-1類似物的衍生物。該glp-1受體激動劑可以是人glp-1、毒蜥外泌肽-4或其類似物或衍生物。該glp-1受體激動劑可以?；?。該glp-1受體激動劑可包括相對于人glp-1或毒蜥外泌肽-4包含不超過15個氨基酸置換、缺失和/或添加的肽。特別是，該glp-1受體激動劑可包括相對于人glp-1或毒蜥外泌肽-4包含不超過10個，如不超過9個、不超過8個，不超過7個、不超過6個、不超過5個或不超過4個氨基酸置換、缺失和/或添加的肽。受體激動劑可被定義為與受體結(jié)合并引發(fā)天然配體典型的響應(yīng)的類似物。完全激動劑可被定義為引發(fā)與天然配體相同量級的響應(yīng)的激動劑(參見，例如，“principlesofbiochemistry”，allehninger，dlnelson，mmcox，第二版，worthpublishers，1993，第763頁)。因此，例如，“glp-1肽”、“glp-1激動劑”、“glp-1受體激動劑”、“glp-1激動劑”或“glp-1受體激動劑肽”被定義為能夠與glp-1受體結(jié)合并能夠激活該glp-1受體的化合物。glp-1肽和類似物glp-1是在食物攝取后由腸的內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生的腸降血糖素激素。glp-1是葡萄糖代謝和胰腺中的胰島β細(xì)胞分泌胰島素的調(diào)節(jié)劑。glp-1也在糖尿病狀態(tài)下引起胰島素分泌。然而，glp-1本身的體內(nèi)半衰期極短，因此，延長glp-1的體內(nèi)半衰期的方法受到更多的關(guān)注。wo98/08871公開了基于人glp-1(7-37)的延長的glp-1類似物和衍生物，它們具有延長的半衰期，包括利拉魯肽——由novonordiska/s開發(fā)并以銷售的一種每日給藥一次的glp-1衍生物，用于治療2型糖尿病。如本文所用的術(shù)語“glp-1”、“glp-1肽”或“hglp-1”是指人胰高血糖素樣肽-1(glp-1(7-37))或其類似物，glp-1(7-37)的序列作為seqid1包含在序列表中。具有seqid1序列的肽還可被稱為“天然”glp-1。智人glp-1(7-37)序列為：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkgrg(seqid1)；且智人glp-1(7-35)序列為：haegtftsdvssylegqaakefiawlvkg(seqid6)。如本文所用的術(shù)語“glp-1類似物”或“glp-1的類似物”是指作為glp-1(7-37)(seqid1)或glp-1(7-35)(seqid6)的變體的肽或化合物。在序列表中，seqid1的第一個氨基酸殘基(即組氨酸)被指定為第1號。然而，在下文中，根據(jù)本領(lǐng)域的慣例，該組氨酸殘基被稱為第7號，并且對隨后的氨基酸殘基相應(yīng)地進(jìn)行編號，結(jié)束于第37號甘氨酸。因此，通常，本文中對glp-1(7-37)序列的氨基酸殘基編號或位置編號的任何提及是指開始于位置7的his并結(jié)束于位置37的gly的序列。為了式i中的編號，使用相同的原則，即，起始位置x7對應(yīng)于天然glp-1的位置7的組氨酸，并且終止于位置x37，其對應(yīng)于天然glp-1(7-37)序列的位置37。相同的原則適用于glp-1(7-35)的編號：組氨酸殘基被稱為第7號，并且對隨后的氨基酸殘基相應(yīng)地進(jìn)行編號，結(jié)束于第35號甘氨酸。本發(fā)明的glp-1類似物可參照以下兩方面來描述：i)天然glp-1(7-37)或glp-1(7-35)中與改變的氨基酸殘基相對應(yīng)的氨基酸殘基的編號(即天然glp-1中的相應(yīng)位置)，和ii)實(shí)際改變。換言之，glp-1類似物是glp-1(7-37)或glp-1(7-35)肽，其中與天然glp-1(7-37)(seqid1)或glp-1(7-35)(seqid6)相比許多氨基酸殘基已經(jīng)改變。這些改變可獨(dú)立地表示一個或多個氨基酸置換、添加和/或缺失。以下是適當(dāng)?shù)念愃莆锩姆窍拗菩詫?shí)例。與seqid1或seqid6相比，“包含”某些指定改變的類似物可包含進(jìn)一步的改變。在特定實(shí)施方案中，該類似物“具有”指定的改變。由以上實(shí)例可以明顯看出，氨基酸殘基可由其全名、其單字母編碼和/或其三字母編碼來表示。這三種方式完全等效。表述“等同于...的位置”或“相應(yīng)位置”可用來參照天然glp-1(7-37)(seqid1)或glp-1(7-35)(seqid6)表征變異glp-1(7-37)序列中的變化位點(diǎn)。等同或相應(yīng)位置，以及變化編號，例如通過簡單的書寫和目測來容易地推斷；以及/或者可使用標(biāo)準(zhǔn)蛋白質(zhì)或肽比對程序，如基于needleman-wunsch算法的“align”。該算法由needleman，s.b.和wunsch，c.d.；journalofmolecularbiology，197048：443-453描述；而align程序由myers和w.miller在″optimalalignmentsinlinearspace″cabios(生命科學(xué)中的計(jì)算機(jī)應(yīng)用(computerapplicationsinthebiosciences))1988411-17中描述。為了比對，可以使用默認(rèn)的打分矩陣blosum62和默認(rèn)的單位矩陣(identitymatrix)，并可將空位中的第一殘基的罰分設(shè)置為-12，或優(yōu)選-10，而將空位中的其他殘基的罰分設(shè)置為-2，或優(yōu)選-0.5。為了概覽，可以如下所示比對glp-1受體激動劑肽：例如在本發(fā)明的語境中使用的，術(shù)語“glp-1肽”是指包含通過酰胺(或肽)鍵相互連接的一系列氨基酸的化合物本發(fā)明的glp-1受體激動劑肽可以是包含(即，包括但不限于)如本文所述的氨基酸序列的任何多肽，因此可以包含額外的氨基酸殘基。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的glp-1受體激動劑肽包含至少31個氨基酸。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的glp-1受體激動劑肽由至少32個或至少33個或至少34個氨基酸組成。在第三實(shí)施方案中，本發(fā)明的glp-1受體激動劑肽具有30至46個氨基酸殘基。在第四實(shí)施方案中，本發(fā)明的glp-1受體激動劑肽具有32至42個氨基酸殘基。在第五實(shí)施方案中，本發(fā)明的glp-1受體激動劑肽具有33至40個氨基酸殘基。在更進(jìn)一步的特定實(shí)施方案中，所述glp-1受體激動劑肽由通過肽鍵相互連接的氨基酸組成。氨基酸是含有胺基團(tuán)和羧酸基團(tuán)并任選地含有一個或多個常被稱為側(cè)鏈的額外基團(tuán)的分子。術(shù)語“氨基酸”包括蛋白原(proteinogenic)氨基酸(由遺傳密碼編號，包括天然氨基酸和標(biāo)準(zhǔn)氨基酸)，以及非蛋白原氨基酸(未見于蛋白質(zhì)中，和/或不以標(biāo)準(zhǔn)遺傳密碼編碼)，和合成氨基酸。因此，該氨基酸可選自蛋白原氨基酸、非蛋白原氨基酸和/或合成氨基酸。不被遺傳密碼編碼的氨基酸的非限制性實(shí)例是γ-羧基谷氨酸(om)、正亮氨酸(nle)和磷酸絲氨酸。合成氨基酸的非限制性實(shí)例是aib(α-氨基異丁酸)、β-丙氨酸和脫氨基組氨酸(別名為咪唑并丙酸，縮寫為imp)。在下文中，未說明光學(xué)異構(gòu)體的glp-1肽的所有氨基酸都將理解為是指l-異構(gòu)體(除非另有說明)。本發(fā)明的glp-1衍生物和類似物具有g(shù)lp-1活性。該術(shù)語是指與glp-1受體結(jié)合并啟動信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑從而導(dǎo)致促胰島素作用或本領(lǐng)域已知的其他生理效應(yīng)的能力。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1類似物包含式i(seqid4)：式i：xaa7-xaa8-glu-gly-thr-xaa12-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-xaa24-xaa25-xaa26-lys-phe-ile-xaa30-xaa31-leu-val-xaa34-xaa35-xaa36-xaa37-xaa38-xaa39，其中xaa7為l-組氨酸、咪唑并丙?；?、α-羥基-組氨酸、d-組氨酸、脫氨基-組氨酸、2-氨基-組氨酸、β-羥基-組氨酸、高組氨酸、nα-乙?；?組氨酸、nα-甲?；?組氨酸、α-氟甲基-組氨酸、α-甲基-組氨酸、3-吡啶基丙氨酸、2-吡啶基丙氨酸或4-吡啶基丙氨酸；xaa8為ala、gly、val、leu、ile、thr、ser、lys、aib、(1-氨基環(huán)丙基)羧酸、(1-氨基環(huán)丁基)羧酸、(1-氨基環(huán)戊基)羧酸、(1-氨基環(huán)己基)羧酸、(1-氨基環(huán)庚基)羧酸或(1-氨基環(huán)辛基)羧酸；xaa12為lys或phe；xaa16為val或leu；xaa18為ser、arg、asn、gln或glu；xaa19為tyr或gln；xaa20為leu、lys或met；xaa22為gly、glu、lys或aib；xaa23為gln、glu或arg；xaa24為ala或lys；xaa25為ala或val；xaa26為val、his、lys或arg；xaa30為ala、glu或arg；xaa31為trp或his；xaa34為glu、asn、gly、gln或arg；xaa35為gly、aib或不存在；xaa36為arg、gly、lys或不存在；xaa37為gly、ala、glu、pro、lys、arg或不存在；xaa38為ser、gly、ala、glu、gln、pro、arg或不存在；且xaa39為gly或不存在。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1類似物為式i(seqid4)的glp-1類似物。在一個實(shí)施方案中，式i肽的所述glp-1類似物為glp-1(7-37)(seqidno：1)的類似物。如果式i的xaa38不存在，則式i的xaa39也可以不存在。如果式i的xaa37不存在，則式i的xaa38和xaa39也可以不存在。如果式i的xaa36不存在，則式i的xaa37、xaa38和xaa39也可以不存在。如果式i的xaa35不存在，則式i的xaa36、xaa37、xaa38和xaa39也可以不存在。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1類似物為式i(seqid4)的glp-1類似物，其中xaa7為his；xaa8為ala或aib；xaa12為lys或phe；xaa16為val；xaa18為ser；xaa19為tyr；xaa20為leu或lys；xaa22為glu、gly或lys；xaa23為glu或gln；xaa24為ala或lys；xaa25為ala或val；xaa26為lys或arg；xaa30為ala或glu；xaa31為trp或his；xaa34為gly、gln或arg；xaa35為gly或不存在；xaa36為arg、lys或不存在；xaa37為gly、lys或不存在；xaa38為glu、gln或不存在；且xaa39為gly或不存在。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1類似物為式i(seqid4)的glp-1類似物，其中xaa7為his；xaa8為aib；xaa12為phe；xaa16為val；xaa18為ser；xaa19為tyr；xaa20為leu；xaa22為glu或gly；xaa23為gln；xaa24為ala；xaa25為ala；xaa26為lys或arg；xaa30為ala或glu；xaa31為trp；xaa34為arg；xaa35為gly；xaa36為arg或lys；xaa37為gly或lys；xaa38為glu或不存在；且xaa39為gly或不存在。glp-1衍生物如本文在glp-1肽的語境中使用的術(shù)語“衍生物”是指化學(xué)修飾的glp-1肽，其中一個或多個取代基已共價(jià)連接至肽(在本文中也被稱為“glp-1衍生物”)。該取代基也可以被稱為側(cè)鏈。因此，如本文在glp-1類似物的語境中使用的術(shù)語“衍生物”是指化學(xué)修飾的glp-1類似物，其中一個或多個取代基已共價(jià)連接至該肽。glp-1衍生物可包含通過酰化共價(jià)連接至取代基的glp-1肽，其中所述取代基包含親脂性部分和可選的遠(yuǎn)端芳族基團(tuán)(例如4-羧基苯氧基)。在特定實(shí)施方案中，所述側(cè)鏈能夠與白蛋白形成非共價(jià)聚集體，從而促進(jìn)衍生物隨血流的循環(huán)，并且還具有延長該衍生物的作用時(shí)間的效果，這是因?yàn)間lp-1-衍生物與白蛋白的聚集體僅緩慢崩解以釋放藥物物質(zhì)。因此，取代基或側(cè)鏈作為整體優(yōu)選地被稱為白蛋白結(jié)合部分。在特定實(shí)施方案中，所述側(cè)鏈具有至少10個碳原子或至少15、20、25、30、35或至少40個碳原子。在進(jìn)一步的特定實(shí)施方案中，所述側(cè)鏈可進(jìn)一步包含至少5個雜原子，特別是o和n，例如至少7、9、10、12、15、17個或至少20個雜原子，如至少1、2或3個n-原子，和/或至少3、6、9、12或15個o-原子。在另一個特定的實(shí)施方案中，白蛋白結(jié)合部分包含尤其與白蛋白結(jié)合相關(guān)，從而與作用延長相關(guān)的部分，該部分因此可被稱為延長部分。相對于其與肽的附接點(diǎn)，延長部分可接近、優(yōu)選處于白蛋白結(jié)合部分的末端(或遠(yuǎn)端，或游離端)。在又一個特定的實(shí)施方案中，白蛋白結(jié)合部分包含在延長部分和與肽的附接點(diǎn)之間的部分，該部分可被稱為連接體、連接體部分、間隔區(qū)等。該連接體可以是可選的，因此在此情況下，白蛋白結(jié)合部分可與延長部分相同。在特定的實(shí)施方案中，白蛋白結(jié)合部分和/或延長部分是親脂性的，和/或在生理ph(7.4)下帶負(fù)電荷。白蛋白結(jié)合部分、延長部分或連接體可通過?；?，即經(jīng)由在其羧酸基團(tuán)(白蛋白結(jié)合部分、延長部分或連接體的羧酸基團(tuán))與賴氨酸殘基的氨基之間形成的酰胺鍵而共價(jià)附接至glp-1肽的賴氨酸殘基。額外的或可替代的綴合化學(xué)法包括烷基化、酯形成或酰胺形成，或與半胱氨酸殘基偶聯(lián)，諸如通過馬來酰亞胺或鹵代乙酰胺(諸如溴代-/氟代-/碘代-乙酰胺)偶聯(lián)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，如上所述，在酰胺鍵的形成下，優(yōu)選包含延長部分和連接體的白蛋白結(jié)合部分的活性酯共價(jià)連接至賴氨酸殘基的氨基，優(yōu)選其ε氨基。除非另有說明，否則當(dāng)提及賴氨酸殘基的?；瘯r(shí)，應(yīng)理解是對其ε氨基的提及。術(shù)語“脂肪酸”是指具有4至28個碳原子的脂肪族一元羧酸，其優(yōu)選為無分支的，并且其可以是飽和的或不飽和的。術(shù)語“脂肪二酸”是指如上定義的但在ω位置具有另一個羧酸基團(tuán)的脂肪酸。因此，脂肪二酸為二羧酸。該脂肪二酸可包含14-22個碳原子。脂肪二酸的非限制性實(shí)例是化學(xué)式c1和化學(xué)式c2。本發(fā)明衍生物的兩個連接體中的每一個可包含以下第一連接體元件：其中k為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)，且n為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)。在特定實(shí)施方案中，當(dāng)k＝1且n＝1時(shí)，可將該連接體元件稱為oeg，或8-氨基-3，6-二氧雜辛酸的二價(jià)基團(tuán)，并且/或者其可由下式表示：*-nh-(ch2)2-o-(ch2)2-o-ch2-co-*(化學(xué)式a2)。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明衍生物的每個連接體可進(jìn)一步獨(dú)立地包含第二連接體元件，優(yōu)選glu二價(jià)基團(tuán)，如化學(xué)式b1：其中g(shù)lu二價(jià)基團(tuán)可被包含p次，其中p為1-3范圍內(nèi)的整數(shù)。由于氨基酸谷氨酸的γ羧基在這里被用于與另一個連接體元件或賴氨酸的ε氨基連接，因此化學(xué)式b1還可被稱為γ-glu，或簡稱為gglu。如上所述，例如，另一個連接體元件可以為例如另一個glu殘基或oeg分子。glu的氨基轉(zhuǎn)而與延長部分的羧基或與例如oeg分子(若存在)的羧基或與例如另一個glu(若存在)的γ-羧基形成酰胺鍵。如上所述，所述glp-1衍生物可以是雙?；模磧蓚€白蛋白結(jié)合部分共價(jià)連接至glp-1肽。在特定實(shí)施方案中，兩個白蛋白結(jié)合部分(即整個側(cè)鏈)是相似的，優(yōu)選基本相同的，或者最優(yōu)選相同的。在另一特定實(shí)施方案中，兩個延長部分是相似的，優(yōu)選基本相同的，或最優(yōu)選相同的。在再一特定實(shí)施方案中，兩個連接體是相似的，優(yōu)選基本相同的，或者最優(yōu)選相同的。術(shù)語“基本相同的”包括與同一性的差異，該差異是由于一種或多種鹽、酯和/或酰胺的形成；優(yōu)選由于一種或多種鹽、甲酯和簡單酰胺的形成；更優(yōu)選由于不超過兩種鹽、甲酯和/或簡單酰胺的形成；甚至更優(yōu)選由于不超過一種鹽、甲酯和/或簡單酰胺的形成；或者最優(yōu)選由于不超過一種鹽的形成。在化學(xué)化合物如白蛋白結(jié)合部分、延長部分和連接體的情況下，可以使用本領(lǐng)域已知的任何合適的計(jì)算機(jī)程序和/或算法來確定相似性和/或同一性。例如，兩個延長部分、兩個連接體和/或兩條完整側(cè)鏈之間的相似性可以適當(dāng)?shù)厥褂梅肿又讣y來確定。指紋是一種表示化學(xué)結(jié)構(gòu)的數(shù)學(xué)方法(參見，例如，chemoinformatics：atextbook，johanngasteigerandthomasengel(編著)，wiley-vchverlag，2003)。合適的指紋的實(shí)例包括但不限于unity指紋、mdl指紋和/或ecfp指紋，如ecfp_6指紋(ecfp代表延伸的連接性指紋)。在特定的實(shí)施方案中，將兩個延長部分、兩個連接體和/或兩條完整側(cè)鏈表示為a)ecfp_6指紋；b)unity指紋；和/或c)mdl指紋。無論使用a)、b)還是c)，均優(yōu)選使用谷本系數(shù)(tanimotocoefficient)計(jì)算兩個指紋的相似性。在特定的實(shí)施方案中，無論使用a)、b)還是c)，兩個延長部分、兩個連接體和/或兩條完整側(cè)鏈的相似性分別為至少0.5(50％)；優(yōu)選至少0.6(60％)；更優(yōu)選至少0.7(70％)或至少0.8(80％)；甚至更優(yōu)選至少0.9(90％)；或最優(yōu)選至少0.99(99％)的相似性，如1.0(100％)?？墒褂贸绦騭ybyl(可從tripos，1699southhanleyroad，st.louis，mo63144-2319usa獲得)計(jì)算unity指紋?？墒褂贸绦騪ipelinepilot(可從accelrysinc.，10188telesiscourt，suite100，sandiego，ca92121，usa獲得)計(jì)算ecfp_6和mdl指紋。關(guān)于更多細(xì)節(jié)，參見例如j.chem.inf.model.2008，48，542-549；j.chem.inf.comput.sci.2004，44，170-178；j.med.chem.2004，47，2743-2749；j.chem.inf.model.2010，50，742-754；以及均來自accelryssoftwareinc.，sandiego，us的scitegicpipelinepilotchemistrycollection：basicchemistryuserguide，2008年3月、scitegicpipelinepilotdatamodelingcollection，2008，以及指南http：//www.tripos.com/tripos_resources/fileroot/pdfs/unity_111408.pdf和http：//www.tripos.com/data/sybyl/sybyl_072505.pdf。下文插入了相似性計(jì)算的一個實(shí)例，其中將已知glp-1衍生物的已知整條側(cè)鏈與其甲酯進(jìn)行比較：使用a)ecfp_6指紋，相似性為0.798，使用b)unity指紋，相似性為0.957；而使用mdl指紋，相似性為0.905。在兩條相同側(cè)鏈(白蛋白結(jié)合部分)的情況下，該衍生物可被稱為對稱的。在特定的實(shí)施方案中，相似性系數(shù)為至少0.80，優(yōu)選至少0.85，更優(yōu)選至少0.90，甚至更優(yōu)選至少0.95，或最優(yōu)選至少0.99。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1衍生物包含glp-1類似物，其中該glp-1類似物包含第一k殘基和第二k殘基，該殘基選自i)在與glp-1(7-37)(seqidno：1)的位置26相對應(yīng)的位置處的第一k殘基，和在與glp-1(7-37)的位置37相對應(yīng)的位置處的第二k殘基；以及ii)在與glp-1(7-37)(seqidno：1)的位置27相對應(yīng)的位置處的第一k殘基，和在與glp-1(7-37)的位置t相對應(yīng)的位置處的第二k殘基，其中t為7-37范圍內(nèi)除18和27之外的整數(shù)；其中第一k殘基被稱為kf，而第二k殘基被稱為kt；其中與glp-1(7-37)相比，所述glp-1類似物包含最多十個氨基酸改變；其中所述glp-1衍生物包含分別經(jīng)由第一和第二連接體分別附接至kf和kt的第一和第二延長部分，其中第一和第二延長部分選自化學(xué)式c1和化學(xué)式c2：化學(xué)式c1：hooc-(ch2)x-co-*化學(xué)式c2：hooc-c6h4-o-(ch2)y-co-*其中x為6-16范圍內(nèi)的整數(shù)，y為3-17范圍內(nèi)的整數(shù)；并且第一和第二連接體包含化學(xué)式d5：化學(xué)式d5：其中k為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)，且n為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。在一個實(shí)施方案中，(kf，kt)位于與glp-1(7-37)(seqidno：1)的位置(26，37)相對應(yīng)的位置處。在一個實(shí)施方案中，(kf，kt)位于與glp-1(7-37)(seqidno：1)的位置(27，36)相對應(yīng)的位置處。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1衍生物包含延長部分化學(xué)式c2。在一個實(shí)施方案中，化學(xué)式c2由化學(xué)式c2a表示：化學(xué)式c2a：在一個實(shí)施方案中，化學(xué)式c2或化學(xué)式c2a的y為奇數(shù)。在一個實(shí)施方案中，化學(xué)式2或化學(xué)式2a的y為8-11范圍內(nèi)的整數(shù)，如8、9、10或11。在一個實(shí)施方案中，化學(xué)式c2由化學(xué)式c2b或化學(xué)式c2c表示：化學(xué)式c2b：或化學(xué)式c2c：在一個實(shí)施方案中，化學(xué)式5為第一連接體元件。在一個實(shí)施方案中，化學(xué)式d5的k為1。在一個實(shí)施方案中，化學(xué)式d5的n為1。在一個實(shí)施方案中，包含m次化學(xué)式d5，其中m為1-10范圍內(nèi)的整數(shù)。在一個實(shí)施方案中，m為2。當(dāng)m不為1時(shí)，化學(xué)式d5元件可以經(jīng)由酰胺鍵相互連接。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1衍生物進(jìn)一步包含第二連接體元件。在一個實(shí)施方案中，第二連接體元件為glu二價(jià)基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，第二連接體元件選自化學(xué)式e6和/或化學(xué)式e7：化學(xué)式e6；和/或化學(xué)式e7：在一個實(shí)施方案中，第二連接體元件為化學(xué)式e6。在一個實(shí)施方案中，包含p次glu二價(jià)基團(tuán)，其中p為1-2范圍內(nèi)的整數(shù)，如1或2。在一個實(shí)施方案中，第二連接體元件包含glu二價(jià)基團(tuán)，該基團(tuán)為l-glu的基團(tuán)。在一個實(shí)施方案中，第二連接體元件包含一個或多個glu二價(jià)基團(tuán)，并且一個或多個化學(xué)式d5元件經(jīng)由酰胺鍵相互連接。在一個實(shí)施方案中，所述連接體由m次化學(xué)式d5和p次glu二價(jià)基團(tuán)組成。在一個實(shí)施方案中，(m，p)為(2，2)或(2，1)。在一些實(shí)施方案中，(m，p)為(2，1)。在一個實(shí)施方案中，m個化學(xué)式d5元件和p個glu二價(jià)基團(tuán)經(jīng)由酰胺鍵相互連接。在一個實(shí)施方案中，所述連接體和延長部分經(jīng)由酰胺鍵相互連接。在一個實(shí)施方案中，所述連接體和glp-1類似物經(jīng)由酰胺鍵相互連接。在一個實(shí)施方案中，所述連接體附接至第一或第二k殘基的ε-氨基。所述glp-1衍生物可以以不同的立體異構(gòu)形式存在，該立體異構(gòu)形式具有相同的分子式和鍵合原子的順序，僅在其原子在空間中的三維取向上不同。本發(fā)明的示例性衍生物的立體異構(gòu)性在實(shí)驗(yàn)部分中使用標(biāo)準(zhǔn)命名法以名稱及結(jié)構(gòu)的形式說明。除非另有說明，本發(fā)明涉及所請求保護(hù)的衍生物的所有立體異構(gòu)形式。glp-1衍生物的血漿濃度可以使用任何合適的方法來測定。例如，可使用lc-ms(液相色譜質(zhì)譜法)，或免疫測定如ria(放射免疫測定)、elisa(酶聯(lián)免疫吸附測定)以及l(fā)oci(發(fā)光氧通道免疫測定(luminescenceoxygenchannelingimmunoasssay))。用于合適的ria和elisa測定的一般方案可見于例如wo2009/030738的第116-118頁。所述glp-1受體激動劑可以是鹽、酯或酰胺的形式。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1肽是在36k及37k處用36k和37k每一個的ε-氨基上的側(cè)鏈?；膅lp-1衍生物(glp-1類似物的衍生物)，每個側(cè)鏈包含下式的延長體：化學(xué)式1：hooc-c6h4-o-(ch2)y-co-*，其中y為8-11范圍內(nèi)的整數(shù)，經(jīng)由包含“gglu”和/或“oeg”的連接體附接至36k/37k的ε-lys化學(xué)式3：*-nh-ch(cooh)-(ch2)2-co-*，gglu化學(xué)式5：*nh-(ch2)2-[o-(ch2)2]k-o-[ch2]n-co-*，廣義ado，其中k為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)，且n為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的glp-1衍生物包含連接體延長體肽連接，在*處經(jīng)由酰胺鍵連接。在另一個實(shí)施方案中，該連接體是“廣義ado”，其為“oeg”，即n＝k＝1。在另一個實(shí)施方案中，該連接體是“gglu-2xoeg”。在另一個實(shí)施方案中，該延長體具有y＝10且為對位構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，所述glp-1受體激動劑是在位置36和37中每一個處的賴氨酸的ε-氨基上用側(cè)鏈?；膅lp-1衍生物(例如glp-1類似物的衍生物)；其中每個側(cè)鏈單獨(dú)地包含下式的延長體；化學(xué)式1：hooc-c6h4-o-(ch2)y-co-*，其中y為8-11范圍內(nèi)的整數(shù)，該延長體附接至位置36和37處的賴氨酸的ε-氨基；并且其中該延長體經(jīng)由連接體附接至該ε-氨基，該連接體包含i)下式的gglu：化學(xué)式3：*-nh-ch(cooh)-(ch2)2-co-*，和ii)下式的部分：化學(xué)式5：*nh-(ch2)2-[o-(ch2)2]k-o-[ch2]n-co-*，其中k為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)，且n為1-5范圍內(nèi)的整數(shù)；或其藥學(xué)上可接受的鹽、酰胺或酯。在一些實(shí)施方案中，在本發(fā)明的glp-1衍生物中，所述連接體、延長體和肽在*處經(jīng)由酰胺鍵連接。在一些實(shí)施方案中，該連接體的gglu在*處經(jīng)由酰胺鍵連接至延長體。在一些實(shí)施方案中，該連接體的gglu在*處經(jīng)由酰胺鍵連接至化學(xué)式5的部分。在一些實(shí)施方案中，該連接體的化學(xué)式5的部分在*處經(jīng)由酰胺鍵連接至該肽。在一些實(shí)施方案中，由化學(xué)式5定義的通式的部分為“oeg”，即n＝k＝1。在一些實(shí)施方案中，該連接體為在*處連接至延長體并且在**處連接至該肽的“*-gglu-oeg-oeg-**”。在一些實(shí)施方案中，所述延長體具有y＝10且為對位構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，所述延長體具有y＝9且為對位構(gòu)型。在一些實(shí)施方案中，所述延長體具有y＝9或y＝10，且為間位構(gòu)型。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1衍生物包含式ii(seqid7)：式ii：xaa7-xaa8-glu-gly-thr-phe-thr-ser-asp-xaa16-ser-xaa18-xaa19-xaa20-glu-xaa22-xaa23-ala-xaa25-xaa26-xaa27-phe-ile-xaa30-xaa31-leu-xaa33-xaa34-xaa35-lys36-lys37，其中xaa7為l-組氨酸、(s)-2-羥基-3-(1h-咪唑-4-基)-丙酸、d-組氨酸、脫氨基-組氨酸(desh)、nα-乙?；?組氨酸或nα-甲酰基-組氨酸；xaa8為ala、ser、aib、(1-氨基環(huán)丙基)羧酸或(1-氨基環(huán)丁基)羧酸；xaa16為val或leu；xaa18為ser或arg；xaa19為tyr或gln；xaa20為leu或met；xaa22為gly或glu；xaa23為gln、glu或arg；xaa25為ala或val；xaa26為arg或lys；xaa27為glu或leu；xaa30為ala或glu；xaa31為trp或his；xaa33為val或arg；xaa34為arg、lys、his、asn或gln；且xaa35為gly或aib。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1衍生物為式ii(seqid7)的glp-1衍生物，其中xaa7為his；xaa8為aib；xaa16為val；xaa18為ser；xaa19為tyr；xaa20為leu；xaa22為gly或glu；xaa23為gln；xaa25為ala；xaa26為arg；xaa27為glu；xaa30為ala或glu；xaa31為trp；xaa33為val；xaa34為arg或gln；且xaa35為gly。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1衍生物為式ii(seqid7)的glp-1衍生物，其中xaa7為his；xaa8為aib；xaa16為val；xaa18為ser；xaa19為tyr；xaa20為leu；xaa22為glu；xaa23為gln；xaa25為ala；xaa26為arg；xaa27為glu；xaa30為ala；xaa31為trp；xaa33為val；xaa34為arg；且xaa35為gly。艾塞那肽艾塞那肽是一種用于治療2型糖尿病的商業(yè)腸降血糖素模擬物，由amylinpharmaceuticals和elililly&co.生產(chǎn)并銷售。艾塞那肽基于毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-3——在鈍尾毒蜥(gilamonster(helodermasuspectum和helodermahorridum))中發(fā)現(xiàn)的激素，其表現(xiàn)出類似于人glp-1的生物學(xué)性質(zhì)。美國專利5424286涉及通過施用毒蜥外泌肽-4(1-39)(seqid3)刺激哺乳動物釋放胰島素的方法。鈍尾毒蜥毒蜥外泌肽-4(1-39)序列為：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps(seqid3)，而毒蜥外泌肽-4(1-29)的序列為：hgegtftsdlskqmeeeavrlfiewlkng(seqid5)而毒蜥外泌肽-3(1-39)的序列為：毒蜥外泌肽-3(1-39)：hsdgtftsdlskqmeeeavrlfiewlknggpssgappps(seqid2)。為了在式i(seqid4)中編號，式i的起始位置x7對應(yīng)于毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-3(seqidno.2、3和5)的位置1的組氨酸，并且結(jié)束于位置x37，其對應(yīng)于毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-3序列(seqidno.2和3)中的位置31，或位置x45，其對應(yīng)于毒蜥外泌肽-4(seqid2和3)中的位置39。然而，對于序列表，seqidno.2、3和5的第一個氨基酸殘基(式i的組氨酸或x7)被指定為第1號。seqidno.2和3中的毒蜥外泌肽-4或毒蜥外泌肽-3氨基酸位置1至39與式i(seqid4)的氨基酸位置x7至x45相同。同樣，毒蜥外泌肽-4(1-29)(seqid5)的氨基酸位置1至29與氨基酸位置x7至x35相同。為了在式i(seqid4)中編號，seqidno.2、3和4的第一個氨基酸殘基(組氨酸)被指定為x7。glp-1肽的制備諸如glp-1肽的多肽和肽的生產(chǎn)是本領(lǐng)域公知的。例如，用于本發(fā)明的glp-1肽可以通過經(jīng)典肽合成來生產(chǎn)，例如使用t-boc或fmoc化學(xué)法的固相肽合成或其他確立的技術(shù)，參見，例如，greene和wuts，“protectivegroupsinorganicsynthesis”，johnwiley&sons，1999。glp-1肽也可以通過這樣的方法生產(chǎn)，該方法包括在允許表達(dá)glp-1肽的條件下，在合適的營養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)含有編碼glp-1肽的dna序列并且能夠表達(dá)glp-1肽的宿主細(xì)胞。對于包含非天然氨基酸殘基的glp-1肽，應(yīng)該修飾重組細(xì)胞，使得非天然氨基酸摻入glp-1肽中，例如通過使用trna突變體。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含如專利申請wo2006/097537、wo2011/080103和wo2012/140117中公開并請求保護(hù)的glp-1肽。根據(jù)本發(fā)明的glp-1肽的非限制性列表可見于例如wo2006/097537、wo2011/080103和wo2012/140117。用于制備本發(fā)明glp-1肽的方法例如可見于wo2006/097537、wo2011/080103和wo2012/140117。用于制備本發(fā)明glp-1肽的其他方法可見于pct/ep2015/057442。用于制備這類glp-1肽的方法以及用于表征這類glp-1肽的試驗(yàn)，如物理和化學(xué)穩(wěn)定性以及效力和t1/2，在wo2006/097537、wo2011/080103和wo2012/140117中提供。所述glp-1受體激動劑可以是司美魯肽，參見例如實(shí)施例1；司美魯肽在本文中也被稱為化合物a。司美魯肽可以如例如wo2006/097537的實(shí)施例4中所公開的那樣制備。司美魯肽是nε26-{18-[n-(17-羧基十七?；?-l-γ-谷氨?；鵠-10-氧代-3，6，12，15-四氧雜-9，18-二氮雜十八酰基}-[8-(2-氨基-2-丙酸)，34-l-精氨酸]人腸高血糖素樣肽1(7-37)(whodruginformationvol.24，no.1，2010)并且具有以下結(jié)構(gòu)：化合物a。所述glp-1受體激動劑可以是化合物b，參見例如本文的實(shí)施例2。化合物b可以如wo2011/080103的實(shí)施例2中所公開的那樣制備。化合物b是nε26{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙酰基}，nε37-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙?；鶀-[aib8，arg34，lys37]glp-1(7-37)-肽并且具有以下結(jié)構(gòu)：化合物b。所述glp-1受體激動劑可以是化合物c，參見例如本文的實(shí)施例3?；衔颿可以如wo2012/140117的實(shí)施例31中所公開的那樣制備。化合物c是nε27-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，nε36-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，lys27，glu30，arg34，lys36]-glp-1-(7-37)-肽基-glu-gly并且具有以下結(jié)構(gòu)：化合物c。所述glp-1受體激動劑可以是化合物d?；衔飀可以如例如wo2012/140117或pct/ep2015/057442的實(shí)施例1中所公開的那樣制備。化合物d是n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽并且具有以下結(jié)構(gòu)：化合物d。所述glp-1受體激動劑可以是化合物e。化合物e可以如例如wo2012/140117或pct/ep2015/057442的實(shí)施例2中所公開的那樣制備?；衔飁是n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽并且具有以下結(jié)構(gòu)：化合物e。在一些實(shí)施方案中，化合物d和化合物e可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。所述glp-1受體激動劑可以是化合物f?；衔飂可以如例如wo2012/140117或pct/ep2015/057442的實(shí)施例35中所公開的那樣制備。在一個實(shí)施方案中，所述glp-1肽是n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽化合物f。芯的其他賦形劑在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含片芯，其中所述片芯包含一種或多種賦形劑，如一種或多種多元醇和/或一種或多種潤滑劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含一種或多種多元醇。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含片芯，其中所述片芯包含一種或多種多元醇，例如但不限于山梨醇和甘露醇中的一種或多種。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含一種或多種多元醇，其中所述多元醇選自山梨醇、甘露醇及其混合物。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含片芯，其中所述片芯包含潤滑劑，例如但不限于硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸酯和膠體二氧化硅。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含潤滑劑，其中所述潤滑劑選自硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸酯或其混合物。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含片芯，其中所述片芯包含吸收增強(qiáng)劑和一種或多種賦形劑。在一個實(shí)施方案中，進(jìn)一步包含在片芯中的所述一種或多種賦形劑選自山梨醇、硬脂酸鎂、硬脂酸酯和硬脂酸。在一個實(shí)施方案中，片芯包含約0.5％(w/w)的硬脂酸。在一個實(shí)施方案中，片芯包含約22％(w/w)的山梨醇。在一個實(shí)施方案中，相對于活性成分例如glp-1肽的量調(diào)節(jié)山梨醇的量。在一個實(shí)施方案中，相對于glp-1肽的量調(diào)節(jié)山梨醇的量。在一個實(shí)施方案中，按照適量(qs)原則相對于glp-1肽的量調(diào)節(jié)山梨醇的量，該原則的意思是獲得具有所需重量的片劑所需要的量。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，所述藥物組合物包含片芯，其中所述片芯可包含常見于藥物組合物中的額外的賦形劑，這類賦形劑的實(shí)例包括但不限于填充劑、崩解劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、調(diào)味劑、甜味劑和其他化合物，如’handbookofpharmaceuticalexcipients’ainleywade，paulj.weller，arthurh.kibbe，第3版，americanpharmacistsassociation(2000)或-‘handbookofpharmaceuticalexcipients，，rowe等人編著，第4版，pharmaceuticalpress(2003)中所述。藥物組合物在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含超過一個芯(例如小片劑，任選地包含在較大單元如片劑或膠囊中)和一種包衣(例如位于每個芯的表面上和/或較大單元的表面上)。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯是小片劑、片劑或膠囊。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯重3.0至800mg。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯是重量可達(dá)800mg的片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯是重量可達(dá)1000mg的膠囊。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯重約710mg。在一個實(shí)施方案中，由片芯和立即釋放包衣組成的根據(jù)本發(fā)明的組合物重約728mg。本發(fā)明的組合物可以是片劑的形式。在一些實(shí)施方案中，該片劑的重量在175mg至1000mg的范圍內(nèi)，如175-250mg、300-500mg或500-900mg的范圍內(nèi)，或如約200mg、約400mg或約700mg。在一些實(shí)施方案中，該片劑的重量在200mg至1000mg的范圍內(nèi)，如500-700mg或600-1000mg的范圍內(nèi)，或如約200mg、約400mg、約600mg或約800mg。本發(fā)明的組合物可以是小片劑的形式。在一些實(shí)施方案中，該小片劑的重量在3mg至200mg的范圍內(nèi)，如5-15mg、15-50mg、50-150mg或120-160mg的范圍內(nèi)，如約8mg、約12mg、約30、約40mg或約140mg。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯是重量可達(dá)175mg的小片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的小片芯重約4mg。在一個實(shí)施方案中，由小片芯和立即釋放包衣組成的根據(jù)本發(fā)明的組合物重約4.3mg。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯是多微粒體系。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物的片芯是多微粒體系，其中所述多微粒體系可被壓縮成片劑的形式或包含在膠囊中。該多微粒體系可以是片劑或膠囊的形式。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的膠囊包含至多100個小片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的膠囊包含至多150個小片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的膠囊包含至多200個小片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的膠囊包含至多300個小片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的膠囊包含約178個小片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含一個或多個層。該片劑可以是單層或多層片劑，在一層、全部層或沒有層中具有壓縮的多微粒體系。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含一個或多個片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含至多三個片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含兩個片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯包含兩個或更多個片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯是包含相同尺寸的顆粒的多微粒體系。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯是包含不同尺寸的顆粒的多微粒體系。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的顆粒用立即釋放包衣包覆。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的顆粒用立即釋放包衣包覆，其中所述立即釋放包衣是ii包衣。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的顆粒單獨(dú)地用立即釋放包衣包覆。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的顆粒在壓成片劑之前單獨(dú)地用立即釋放包衣包覆。在一個實(shí)施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的單獨(dú)包覆的顆粒壓成片芯。在一個實(shí)施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的單獨(dú)包覆的顆粒壓成片芯，并且得到的片芯不用另一層立即釋放包衣包覆。在一個實(shí)施方案中，將根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的單獨(dú)包覆的顆粒壓成片芯，并且所述得到的片芯也用立即釋放包衣包覆。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的顆粒單獨(dú)地用立即釋放包衣包覆并壓成片劑，并且所述得到的片芯用額外的立即釋放包衣包覆。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的顆粒集體地用立即釋放包衣包覆。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的多微粒體系的顆粒在壓成片劑后集體地用立即釋放包衣包覆。在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中涉及包含片芯和立即釋放包衣的藥物組合物，其中所述根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣在任意ph下在水性介質(zhì)中溶解。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物在5-10分鐘，如6-9分鐘內(nèi)完全崩解到介質(zhì)中，其中崩解試驗(yàn)如歐洲藥典所述在37℃下在1型水如milli-q水中進(jìn)行。術(shù)語“完全崩解”在此是在測試裝置的網(wǎng)篩上沒有藥物組合物殘余物保留的狀態(tài)的量度。在一個實(shí)施方案中，當(dāng)崩解成直徑小于50μm的顆粒，即，將會通過50目網(wǎng)篩的顆粒時(shí)，本發(fā)明的藥物組合物完全崩解。在一個實(shí)施方案中，所述藥物組合物不含蛋白酶抑制劑，如bowman-birk抑制劑。適應(yīng)癥本發(fā)明還涉及用作藥物的本發(fā)明的藥物組合物。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可用于以下醫(yī)學(xué)治療：(i)預(yù)防和/或治療所有形式的糖尿病，如高血糖癥、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發(fā)作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于減少hba1c；(ii)延緩或預(yù)防糖尿病進(jìn)展，如2型糖尿病的進(jìn)展，延緩糖耐量減低(igt)進(jìn)展成需要胰島素的2型糖尿病，延緩或預(yù)防胰島素抵抗，和/或延緩無需胰島素的2型糖尿病進(jìn)展成需要胰島素的2型糖尿病；(iii)改善β-細(xì)胞功能，如減少β-細(xì)胞凋亡、提高β-細(xì)胞功能和/或β-細(xì)胞質(zhì)量，和/或恢復(fù)β-細(xì)胞的葡萄糖敏感性；(iv)預(yù)防和/或治療認(rèn)知障礙和/或神經(jīng)退行性病癥，如阿爾茨海默病、帕金森病和/或多發(fā)性硬化；(v)例如通過減少食物攝取、降低體重、抑制食欲、誘導(dǎo)飽腹感來預(yù)防和/或治療飲食失調(diào)，如肥胖癥；治療或預(yù)防暴食癥、神經(jīng)性貪食癥和/或由抗精神病藥或類固醇給藥誘發(fā)的肥胖癥；減少胃運(yùn)動；延緩胃排空；增加身體活動；和/或預(yù)防和/或治療肥胖癥的共病，如骨關(guān)節(jié)炎和/或尿失禁；(vi)預(yù)防和/或治療糖尿病并發(fā)癥，如血管??；神經(jīng)病，包括周圍神經(jīng)病變；腎??；和/或視網(wǎng)膜??；(vii)改善脂質(zhì)參數(shù)，如預(yù)防和/或治療血脂異常、降低總血清脂質(zhì)；增加hdl；降低小而密的ldl；降低vldl；降低甘油三酯；降低膽固醇；降低人的脂蛋白a(lp(a))血漿水平；在體外和/或體內(nèi)抑制載脂蛋白a(apo(a))的生成；(viii)預(yù)防和/或治療心血管疾病，如綜合征x、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病、再灌注損傷、中風(fēng)、腦缺血、早期心臟病或早期心血管疾病、左心室肥大、冠狀動脈病、高血壓、原發(fā)性高血壓、急性高血壓急癥、心肌病、心功能不全、運(yùn)動不耐受、急性和/或慢性心力衰竭、心律不齊、心律失常、暈厥、心絞痛、心臟搭橋和/或支架再閉塞、間歇性跛行(閉塞性動脈硬化)、舒張期功能障礙和/或收縮期功能障礙；和/或降低血壓，如降低收縮壓；(ix)預(yù)防和/或治療胃腸疾病，如炎性腸病、短腸綜合征或克羅恩病或結(jié)腸炎；消化不良；和/或胃潰瘍；和/或炎癥，如銀屑病、銀屑病關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和/或系統(tǒng)性紅斑狼瘡；(x)預(yù)防和/或治療危重病，如治療危重患者、危重病多發(fā)性腎病(cipnp)患者和/或潛在的cipnp患者；預(yù)防危重病或cipnp的進(jìn)展；預(yù)防、治療和/或治愈患者的全身性炎癥反應(yīng)綜合征(sirs)；預(yù)防或降低患者在住院期間罹患菌血癥、敗血癥和/或膿毒性休克的可能性；和/或穩(wěn)定具有急性病的重癥監(jiān)護(hù)室患者的血糖、胰島素平衡和可選的代謝；(xi)預(yù)防和/或治療多囊卵巢綜合征(pcos)；(xii)預(yù)防和/或治療腦部疾病，如腦缺血、腦出血和/或創(chuàng)傷性腦損傷；(xiii)預(yù)防和/或治療睡眠呼吸暫停；和/或(xiv)預(yù)防和/或治療濫用，如酒精濫用和/或藥物濫用。在特定實(shí)施方案中，適應(yīng)癥選自(i)-(xiv)，如適應(yīng)癥(i)-(viii)、(x)-(xiii)和/或(xiv)，并且以某種方式與糖尿病有關(guān)。在另一特定實(shí)施方案中，適應(yīng)癥選自(i)-(iii)和(v)-(viii)，如適應(yīng)癥(i)、(ii)和/或(iii)；或適應(yīng)癥(v)、適應(yīng)癥(vi)、適應(yīng)癥(vii)和/或適應(yīng)癥(viii)。在再一特定實(shí)施方案中，適應(yīng)癥為(i)。在進(jìn)一步的特定實(shí)施方案中，適應(yīng)癥為(v)。在更進(jìn)一步的特定實(shí)施方案中，適應(yīng)癥為(viii)。以下適應(yīng)癥是特別優(yōu)選的：2型糖尿病和/或肥胖癥。本發(fā)明還可以解決從示例性實(shí)施方案的公開內(nèi)容將會明顯看出的其他問題。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物在經(jīng)口施用至比格犬后顯示出小于3小時(shí)的tmax。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物是固體口服組合物的形式。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物被制成片劑。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的組合物被制成用于口服給藥的片劑。制備方法在本發(fā)明的一個實(shí)施方案中提供了根據(jù)本發(fā)明的組合物的制備方法。包衣在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的立即釋放包衣通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明的包衣通過“coatingprocessesandequipment，d.m.jones于″pharmaceuticaldosageforms：tablets″，informahealthcare，n.y.，vol1，2008p373-399，l.l.augsburgerands.w.hoag”中公開的任何方法進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，在實(shí)際包衣程序之前，所述立即釋放包衣分散體在實(shí)際包衣前通過篩網(wǎng)過濾器過濾。在一個實(shí)施方案中，在實(shí)際包衣程序之前，使所述立即釋放包衣分散體在通過篩網(wǎng)過濾器過濾前攪拌。在一個實(shí)施方案中，在實(shí)際包衣程序之前，使所述立即釋放包衣分散體在通過約0.24mm篩網(wǎng)過濾器過濾前攪拌。在一個實(shí)施方案中，在實(shí)際包衣程序之前，包含其他賦形劑的立即釋放包衣分散體在實(shí)際包衣前通過篩網(wǎng)過濾器過濾。在一個實(shí)施方案中，在實(shí)際包衣程序之前，使所述包含其他賦形劑的立即釋放包衣分散體在通過篩網(wǎng)過濾器過濾前攪拌。在一個實(shí)施方案中，在實(shí)際包衣程序之前，使所述包含其他賦形劑的立即釋放包衣分散體在通過約0.24mm篩網(wǎng)過濾器過濾前攪拌。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯或片劑的實(shí)際包衣程序在盤式包衣機(jī)或流化床包衣機(jī)中進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯或片劑的實(shí)際包衣程序在盤式包衣機(jī)或流化床包衣機(jī)中通過經(jīng)噴嘴噴射立即釋放包衣分散體進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的片芯或片劑的實(shí)際包衣程序在盤式包衣機(jī)或流化床包衣機(jī)中通過經(jīng)噴嘴噴射進(jìn)一步包含其他賦形劑的立即釋放包衣分散體進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，所述包衣過程和設(shè)備可以以如d.m.jones在“pharmaceuticaldosageforms：tablets″，informahealthcare，n.y.，vol.1，2008p373-399，l.l.augsburgerands.w.hoag”中公開的那樣使用。片芯在一個實(shí)施方案中，通過合適的用于配制口服組合物的方法制備片芯。在一個實(shí)施方案中，glp-1受體激動劑粉末在配制前過篩。在一個實(shí)施方案中，山梨醇(或多元醇或任何其他等效的賦形劑)粉末在配制前過篩。在一個實(shí)施方案中，將山梨醇和glp-1受體激動劑粉末混合在一起。在一個實(shí)施方案中，手動混合等量的山梨醇和glp-1受體激動劑粉末。在一個實(shí)施方案中，手動并通過自動化混合過程混合山梨醇和glp-1受體激動劑粉末。在一個實(shí)施方案中，手動并通過自動化混合過程混合山梨醇和glp-1受體激動劑粉末，其中所述自動化混合過程在tubular-混合器中進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，首先通過自動化混合過程混合山梨醇和glp-1受體激動劑粉末。在一個實(shí)施方案中，手動混合等量的山梨醇和glp-1受體激動劑粉末，并以高達(dá)第一次山梨醇加入量的兩倍量加入另一份山梨醇，然后也手動混合均勻。當(dāng)所述最后加入的山梨醇混合均勻時(shí)，然后使粉末在turbula混合器或任何等效的混合器中進(jìn)行機(jī)械混合，以完成混合過程，從而產(chǎn)生均勻的粉末。在一個實(shí)施方案中，以1∶1的量將癸酸的鹽加入所述山梨醇和glp-1受體激動劑的均勻粉末中。該添加可分兩步進(jìn)行，混合可以首先手動進(jìn)行，最后在turbula混合器或任何其他自動化混合裝置中進(jìn)行機(jī)械混合。該添加可分兩步進(jìn)行，首先手動進(jìn)行混合，最后在turbula混合器或任何等效混合器中進(jìn)行機(jī)械混合。然后可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，將粉末在壓片機(jī)中壓制，得到根據(jù)本發(fā)明的片芯。然后可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，將粉末在旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)中壓制，得到根據(jù)本發(fā)明的片芯。然后可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，將粉末在單沖壓片機(jī)中壓制，得到根據(jù)本發(fā)明的片芯。然后可以如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的，將粉末在外心(excenter)壓片機(jī)中壓制，得到根據(jù)本發(fā)明的片芯。生物利用度和起效術(shù)語“口服生物利用度”在本文中是指與靜脈內(nèi)給藥時(shí)相比，口服給藥后到達(dá)體循環(huán)的活性藥物成分(api)的給藥劑量的分?jǐn)?shù)。按照定義，當(dāng)靜脈內(nèi)施用活性藥物成分(api)時(shí)，其生物利用度為100％。一般來說，術(shù)語生物利用度是指本發(fā)明藥物組合物中包含的活性藥物成分(api)如glp-1肽的給藥劑量中以未改變的形式到達(dá)體循環(huán)的分?jǐn)?shù)。然而，當(dāng)經(jīng)由其他途徑(如口服)施用時(shí)，其生物利用度降低(由于不完全吸收和首過代謝)。絕對口服生物利用度將口服給藥后體循環(huán)中api的生物利用度(確定為曲線下面積或auc)與靜脈內(nèi)給藥后相同劑量的相同api的生物利用度進(jìn)行比較。它是與相同劑量的相同api的相應(yīng)靜脈內(nèi)給藥相比，通過非靜脈內(nèi)給藥吸收的api的分?jǐn)?shù)。如果使用不同的劑量，則該比較必須進(jìn)行劑量歸一化，因此通過除以施用的相應(yīng)劑量來校正每個auc。在口服和靜脈內(nèi)給藥后制作血漿api濃度-時(shí)間曲線圖。絕對生物利用度(f)是劑量校正的auc-口服除以劑量校正的auc-靜脈內(nèi)。用于確定api如glp-1受體激動劑的生物利用度的標(biāo)準(zhǔn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且尤其包括測量在同一物種中口服和靜脈內(nèi)(i.v.)施用的所述glp-1受體激動劑的濃度的相對曲線下面積(auc)。血液(血漿)樣品中g(shù)lp-1受體激動劑濃度的定量可以使用例如抗體測定(elisa)或通過質(zhì)譜法來進(jìn)行。然而，當(dāng)口服施用藥物時(shí)，活性成分的生物利用度由于不完全吸收和首過代謝而降低?？梢栽诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的測定中測量glp-1受體激動劑的血漿濃度，例如描述于wo2011/080103(參見例如第17-18頁)。在一個實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的生物利用度為至少0.5％，如至少1％或至少2％。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的生物利用度為至少2.3％、至少2.6％、至少3.0％、至少3.3％、至少3.6％、至少4.0％、至少4.1％、至少4.2％、至少4.3％、至少4.4％或至少4.5％。在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明藥物組合物的生物利用度為2-4％。如本文所用的術(shù)語“tmax”是指藥物給藥后達(dá)到api(在此為glp-1受體激動劑)的最大血漿濃度(即cmax)時(shí)的時(shí)間。如本文所用的術(shù)語“cmax”是指api(在此為glp-1受體激動劑)的峰值血漿濃度。用于確定本發(fā)明藥物組合物的glp-1受體激動劑的藥代動力學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，并且尤其包括測定在同一物種中口服及靜脈內(nèi)(i.v.)施用的所述glp-1受體激動劑的濃度。血液(血漿)樣品中g(shù)lp-1受體激動劑濃度的定量可以使用例如抗體測定(elisa)或通過質(zhì)譜法來進(jìn)行。在一個實(shí)施方案中，起效少于3小時(shí)。tmax可以是起效的量度。在一個實(shí)施方案中，tmax少于3小時(shí)。術(shù)語和定義在本文中，如果沒有另外說明，術(shù)語“在水中溶解”、“在水性介質(zhì)中溶解”和“可溶于水性介質(zhì)”可以互換使用，并且是指賦形劑在水中或在水性鹽溶液或水性緩沖液溶液中或在含有其他化合物的水溶液中的溶解度。如本文所用的術(shù)語“在所有ph值下溶解”是指其在水性介質(zhì)中溶解和/或在整個ph范圍內(nèi)和在任意ph下在水性介質(zhì)中溶解。如本文所用的術(shù)語“腸溶衣”是指控制固體口服劑型的崩解和釋放的聚合物包衣。固體劑型的崩解和釋放部位可以根據(jù)腸溶衣抵抗在特定ph范圍中崩解的能力來定制。如本文所用的術(shù)語“起效”是指藥物給藥后達(dá)到藥理學(xué)相關(guān)血漿濃度所需的時(shí)間。術(shù)語“中鏈脂肪酸”和“中鏈脂肪二酸”在本文中分別用于具有中等長度碳鏈，例如6至12個碳原子的碳鏈的脂肪酸和脂肪二酸。中鏈脂肪酸和二酸的非限制性實(shí)例包括己酸、辛酸、癸酸、十二烷酸、己二酸、辛二酸、癸二酸和十二烷二酸。如本文所用的術(shù)語“立即釋放包衣分散體”包括溶液和分散體，即立即釋放包衣部分地或完全地溶解在所述水性介質(zhì)中的情況。在一個實(shí)施方案中，將水和所述立即釋放包衣材料的分散體置于合適的攪拌裝置上的燒杯中。術(shù)語“崩解”或“崩解的”，如本文所用并且當(dāng)指代包含片芯和立即釋放包衣的藥物組合物時(shí)，應(yīng)理解為所述藥物組合物被崩解成組分，其中部分或全部組分完全溶解到介質(zhì)中，觸發(fā)所述崩解。崩解可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的方法來測量。在一個實(shí)施方案中，如歐洲藥典所述確定崩解。術(shù)語“溶解”或“溶解的”，如本文所用并且當(dāng)指代包衣時(shí)，應(yīng)理解為所述包衣完全溶解于介質(zhì)中，觸發(fā)所述溶解。溶解可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的方法來測量。例如，立即釋放包衣的溶解可以如歐洲藥典所述來確定，例如通過槳式或籃式溶解法。在本文中，術(shù)語“分散體”是指由兩種不混溶的組分組成的分散體、乳液或體系。如本文所用的術(shù)語“約”意味著在所述數(shù)值的合理附近，例如加或減10％。如本文所用的術(shù)語“主要”和“大多數(shù)”是表示相對于其所指的情況大于50％，包括約60％、70％、80％、90％或更大的部分、面積、大小和頻率的量化。術(shù)語“穩(wěn)定性”在本文中用于包含glp-1受體激動劑的藥物組合物以描述組合物的保質(zhì)期。如本文所用的“穩(wěn)定的”或“穩(wěn)定”，當(dāng)指代本發(fā)明的藥物組合物時(shí)，是指相對于不含本發(fā)明藥物組合物的所有成分的藥物組合物，具有增加的化學(xué)穩(wěn)定性、增加的物理穩(wěn)定性或增加的化學(xué)和物理穩(wěn)定性的藥物組合物。通常，藥物組合物在使用和儲存期間(按照推薦的使用和儲存條件)必須是穩(wěn)定的，直到達(dá)到失效期。術(shù)語“立即釋放包衣”是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。因此，如本文所用的，該術(shù)語公開了當(dāng)與任何溶液接觸時(shí)立即釋放的包衣，與ph無關(guān)。該術(shù)語還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員理解為“立即釋放包衣膜”的包衣。用于立即釋放片劑的包衣通常由聚合物、增塑劑和可選的抗結(jié)塊劑和/或色素/遮光劑組成。在一個實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的立即釋放包衣是包衣或膜包衣，其包含一種或多種類型的立即釋放包衣聚合物，例如一種或多種聚乙烯醇聚合物和/或hpmc聚合物。在本文中，術(shù)語“膜包衣”或“薄膜包衣”用于圍繞片劑、膠囊或小片劑的聚合物材料的薄層(即立即釋放包衣)。在一個實(shí)施方案中，膜包衣具有一層每cm2片劑表面至多8mg的立即釋放包衣。在一個實(shí)施方案中，膜包衣具有一層每cm2片劑表面至多4mg的立即釋放包衣。如本文所用的術(shù)語“基于立即釋放包衣聚合物的包衣”是指包含立即釋放包衣聚合物和/或共聚物，例如包含20％(w/w)或更多的立即釋放包衣聚合物和/或共聚物的包衣?；诹⒓瘁尫虐戮酆衔锏陌卤话谛g(shù)語“立即釋放包衣”中。如本文所用的術(shù)語“立即釋放包衣材料”是指購買或生產(chǎn)的材料，通常是干粉，并且包括立即釋放包衣的所有組分。術(shù)語“基于聚乙烯醇的包衣”和“基于羥丙基甲基纖維素的包衣”在本文中分別用于基于聚乙烯醇(pva)聚合物和羥丙基甲基纖維素(或稱為羥丙甲纖維素或hpmc)聚合物的包衣，并且包括但不限于基于以下成分的包衣：作為唯一聚合物的pva或hpmc，與其他聚合物一起使用的pva或hpmc，以及與其他聚合物例如聚乙二醇(peg)交聯(lián)的pva或hpmc。例如，包含例如與peg交聯(lián)的pva的包衣被包含于術(shù)語基于聚乙烯醇的包衣中?；趐va和/或hpmc的包衣可以包含其他賦形劑，例如但不限于增塑劑和色素。如本文所用的術(shù)語“glp-1受體激動劑粉末”是指以粉末形式儲存的活性藥物成分(api)，在這種情況下，api是如本文定義的酰化的glp-1肽，因此該粉末是“glp-1受體激動劑粉末”。如本文所用的術(shù)語“山梨醇粉末”是指以粉末形式儲存的任何山梨醇或等效的賦形劑，例如甘露醇。如本文所用的，術(shù)語化合物的“治療有效量”是指足以治愈、減輕或部分抑制給定疾病和/或其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。足以實(shí)現(xiàn)此效果的量被定義為“治療有效量”。出于每種目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴(yán)重程度，以及受試者的體重和總體狀況。應(yīng)當(dāng)理解，適當(dāng)劑量的確定可利用常規(guī)實(shí)驗(yàn)，通過構(gòu)建數(shù)值矩陣并測試該矩陣中的不同點(diǎn)來完成，所有這些都在受過訓(xùn)練的醫(yī)生或獸醫(yī)的普通技術(shù)水平之內(nèi)。本發(fā)明的進(jìn)一步的實(shí)施方案1.包含片芯和立即釋放包衣的藥物組合物，其中所述片芯包含吸收增強(qiáng)劑和glp-1受體激動劑。2.根據(jù)實(shí)施方案1所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣在任意ph下在水性介質(zhì)中溶解。3.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣選自基于聚乙烯醇的包衣和基于羥丙基甲基纖維素的包衣。4.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣包含聚乙烯醇。5.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣包含約25-55％的聚乙烯醇。6.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣包含約38-46％的聚乙烯醇。7.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣選自clear、ii、iiclear、iipigmented或iiyellow。8.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是ii。9.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是10.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是clear。11.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣選自iiclear或iipigmented。12.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是iiclear。13.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是iipigmented。14.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是iiyellow。15.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是4.4至8.8mg/cm2的量的iiyellow。16.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是約4.4mg/cm2的量的iiyellow。17.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是約8.8mg/cm2的量的iiyellow。18.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是約3.9至4.4mg/cm2的量的clear。19.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣是約4.4mg/cm2的量的clear。20.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述吸收增強(qiáng)劑是中鏈脂肪酸的鹽。21.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸是癸酸。22.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸是癸酸的鹽。23.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽是癸酸鈉。24.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯進(jìn)一步包含一種或多種賦形劑。25.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，所述進(jìn)一步的賦形劑是山梨醇和硬脂酸。26.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述組合物用于口服給藥。27.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為片劑、膠囊或小片劑的形式。28.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為片劑的形式。29.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為膠囊的形式。30.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為小片劑的形式。31.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約0.5至60mg的量存在。32.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約2.5至50mg的量存在。33.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約5至40mg的量存在。34.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約10至20mg的量存在。35.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約5mg的量存在。36.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約10mg的量存在。37.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約20mg的量存在。38.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約30mg的量存在。39.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約40mg的量存在。40.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約50mg的量存在。41.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑以約60mg的量存在。42.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽以約50-700mg的量存在。43.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽以約50-550mg的量存在。44.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽以約150-600mg的量存在。45.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽以約180-550mg的量存在。46.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽以約180mg的量存在。47.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽以約400mg的量存在。48.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述中鏈脂肪酸的鹽以至多約700mg的量存在。49.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中存在0.5％(w/w)的硬脂酸。50.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中存在22％(w/w)的山梨醇。51.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約0mg/cm2的量存在。52.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約2.6mg/cm2的量存在。53.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約3.5mg/cm2的量存在。54.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約4.4mg/cm2的量存在。55.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約7.1mg/cm2的量存在。56.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約8mg/cm2的量存在。57.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約8.8mg/cm2的量存在。58.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約10.6mg/cm2的量存在。59.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約11.4mg/cm2的量存在。60.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述立即釋放包衣以相對于片芯約17.6mg/cm2的量存在61.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯重3.0至800mg。62.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯至多重1000mg。63.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯至多重800mg。64.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯重約710mg。65.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯和所述立即釋放包衣重約728mg。66.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量在175mg至1000mg的范圍內(nèi)。67.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量在200mg至900mg的范圍內(nèi)。68.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量在500-900m的范圍內(nèi)。69.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量在500-700mg的范圍內(nèi)。70.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量在300-500mg的范圍內(nèi)。71.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量在175-250mg的范圍內(nèi)。72.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量為約200mg。73.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量為約400mg。74.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量為約700mg。75.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片劑的重量為約800mg。76.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯當(dāng)為小片劑形式時(shí)至多重175mg。77.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯當(dāng)為小片劑形式時(shí)重約4mg。78.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述片芯當(dāng)為小片劑和所述立即釋放包衣的形式時(shí)重約4.3mg。79.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量在3mg至200mg的范圍內(nèi)。80.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量在5-15mg的范圍內(nèi)。81.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量在15-50mg的范圍內(nèi)。82.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量在50-150mg的范圍內(nèi)。83.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量在120-160mg的范圍內(nèi)。84.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量為約8mg。85.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量為約12mg。86.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量為約30mg。87.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量為約40mg。88.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量為約70mg。89.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量為約100mg。90.在可能的范圍內(nèi)根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述小片劑的重量為約140mg。91.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為多微粒體系的形式。92.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其為多微粒體系的形式，其中所述體系中的所述顆粒單獨(dú)地或集體地用所述立即釋放包衣包覆。93.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其形式為均勻片劑、單層或多層片劑、多微粒體系、膠囊、膠囊中包含的片劑、膠囊中包含的多片劑、片劑中包含的多片劑、膠囊中包含的片劑形式的多微粒體系，或?yàn)閴嚎s在所述片芯的一層、數(shù)層或全部層中的多微粒體系的形式。94.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1肽選自：n-{ε-26}-[[2-(2-[2-(2-[2-(2-[4-(17-羧基十七?；被?-4(s)-羧基丁酰基氨基]乙氧基)乙氧基]乙?；被?乙氧基]乙氧基)乙酰基][aib8，arg34]glp-1-(7-37)肽化合物a；n-{ε-26}-[(2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙?；鶀，n-{ε-37}-{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙?；鶀-[aib8，arg34，lys37]glp-1(7-37)-肽化合物b；n-{ε-27}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，n-{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，lys27，glu30，arg34，lys36]-glp-1-(7-37)-肽基-glu-gly化合物c；n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一?；被鵠丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽化合物d；和n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[11-(4-羧基苯氧基)十一酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib8，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽化合物e。95.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1肽是n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽化合物f。96.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑選自化合物a、化合物b、化合物c、化合物d、化合物e和化合物f。97.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑選自化合物a、化合物b、化合物c和化合物f。98.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述glp-1受體激動劑選自化合物a、化合物b和化合物c。99.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用作藥物。100.根據(jù)前述實(shí)施方案所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療高血糖癥、2型糖尿病、糖耐量減低、1型糖尿病、非胰島素依賴性糖尿病、mody(青年成熟發(fā)作型糖尿病)、妊娠糖尿病，和/或用于減少hba1c。101.根據(jù)前述實(shí)施方案所述的藥物組合物，其用于預(yù)防和/或治療糖尿病。102.根據(jù)前述實(shí)施方案所述的藥物組合物，其作為藥物用于治療肥胖癥，用于防止超重，用于減少食物攝取和用于減輕體重。103.根據(jù)前述實(shí)施方案所述的藥物組合物，其作為藥物用于治療肥胖癥。104.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括制備片芯和直接將所述立即釋放包衣包覆在該片芯的外表面上的步驟。105.根據(jù)前述實(shí)施方案中任一項(xiàng)所述的藥物組合物的制備方法，其包括制備壓成片劑形式的片芯和直接將所述立即釋放包衣包覆在所述片芯的外表面上的步驟。實(shí)施例縮寫列表βala是β-丙氨酰基，aoc是8-氨基辛酸，tbu是叔丁基，cv是柱體積，dcm是二氯甲烷，dic是二異丙基碳二亞胺，dipea＝diea是n，n-二異丙基乙胺，dmf是n，n-二甲基甲酰胺，dmso是二甲基亞砜，etoac是乙酸乙酯，fmoc是9-芴基甲氧羰基，γglu是γl-谷氨?；?，hcl是鹽酸，hobt是1-羥基苯并三唑，nmp是n-甲基吡咯烷酮，mecn是乙腈，oeg是[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙基羰基，su是琥珀酰亞胺-1-基＝2，5-二氧代-吡咯烷-1-基，osu是琥珀酰亞胺-1-基氧基＝2，5-二氧代-吡咯烷-1-基氧基，rpc是反相色譜法，rt是室溫，tfa是三氟乙酸，thf是四氫呋喃，tnbs是2，4，6-三硝基苯磺酸，tris是三(羥甲基)氨基甲烷tstu是o-(n-琥珀酰亞胺基)-1，1，3，3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽。材料與方法方法1：制備根據(jù)本發(fā)明的片芯制備根據(jù)本發(fā)明的片劑，使得藥物片劑生產(chǎn)領(lǐng)域的技術(shù)人員能夠容易地制備所述片劑。根據(jù)本發(fā)明的片芯材料的配制如本文所概述的進(jìn)行，該實(shí)施例涉及本發(fā)明的制劑，其包含：其中山梨醇的量取決于glp-1肽的量，并且為22-x％(w/w)的山梨醇，其中x為glp-1肽的量(％w/w)。當(dāng)根據(jù)以上所列的成分并按照相應(yīng)的比例制備100g包含glp-1、癸酸鈉(癸酸的鈉鹽)、山梨醇和硬脂酸的片芯材料時(shí)，使用以下步驟：使用0.5mm篩孔尺寸篩分山梨醇粉末。篩分后，稱取準(zhǔn)確量。將glp-1肽和山梨醇在小容器中混合。向該容器中添加與glp-1肽的量相等的量的山梨醇并手動混合這些成分。然后添加相對于先前添加量為雙倍量的山梨醇并手動混合這些成分，直到glp-1肽與所有山梨醇混合均勻。該步驟之后為在turbula混合器中機(jī)械混合以完成混合，從而獲得均勻的粉末。然后按照等體積原則，向glp-1肽-山梨醇粉末中添加癸酸的鈉鹽(以微粒的形式)。這分兩步完成，并且以在turbula混合器中的機(jī)械混合步驟結(jié)束。最后，使用0.25mm篩孔尺寸篩分硬脂酸。稱取硬脂酸，并將其添加至該粉末中，并機(jī)械混合這些成分。方法2：制備具有立即釋放包衣如iiyellow的片芯將按照方法1制備的粉末在壓片機(jī)中壓縮，以形成質(zhì)量為710mg的片劑。然后用包含聚乙烯醇(pva)的立即釋放包衣包覆通過該方法制備的片芯。通過將包含pva和/或hpmc的20g立即釋放包衣材料分散在80g脫礦物質(zhì)水中制備包衣溶液。包衣溶液中立即釋放包衣的濃度為20％(w/w)。在使用標(biāo)準(zhǔn)磁力攪拌器劇烈混合下，將聚合物粉末加入水中。加入聚合物后，在低強(qiáng)度下攪拌該混合物30分鐘。對所得包衣溶液進(jìn)行篩分以去除結(jié)塊。在0.5-0.6巴的霧化和模式(pattern)空氣壓力、35-36℃的入口空氣溫度以及95-100kg/小時(shí)的空氣流下，在帶有具有1.0mm孔口的常規(guī)模式(pattemed)空氣schlick噴嘴、盤大小為8.5”的盤式包衣機(jī)中進(jìn)行片芯的包衣。通過泵送聚合物溶液通過噴嘴進(jìn)行包衣。在添加約4.5％(w/w)干重的聚合物粉末均勻分布在片芯上后，停止噴射并使片劑在盤內(nèi)干燥至多30分鐘。方法3：制備具有立即釋放包衣如clear的片芯將按照方法1制備的粉末在壓片機(jī)中壓縮，以形成質(zhì)量為710mg的片劑。然后用包含羥丙基甲基纖維素(hpmc)的立即釋放包衣包覆通過該方法制備的片芯。通過將包含hpmc的15g立即釋放包衣材料分散在85g脫礦物質(zhì)水中制備包衣溶液。包衣溶液中立即釋放包衣的濃度為15％(w/w)。在使用標(biāo)準(zhǔn)磁力攪拌器劇烈混合下，將聚合物粉末加入水中。加入聚合物后，在低強(qiáng)度下攪拌該混合物30分鐘。對所得包衣溶液進(jìn)行篩分以去除結(jié)塊。在0.5-0.6巴的霧化和模式空氣壓力、40℃的入口空氣溫度以及95-100kg/小時(shí)的空氣流下，在帶有具有1.0mm孔口的常規(guī)模式空氣schlick噴嘴、盤大小為8.5”的盤式包衣機(jī)中進(jìn)行片芯的包衣。通過泵送聚合物溶液通過噴嘴進(jìn)行包衣。在添加約2.2％(w/w)干重的聚合物粉末均勻分布在片芯上后，停止噴射并使片劑在盤內(nèi)干燥至多30分鐘。方法4：制備具有立即釋放包衣如iiyellow的片芯將按照方法1制備的粉末在壓片機(jī)上壓縮成小片劑。通過以下步驟，使用裝配有wurster插件(于2014年出售)的流化床裝置進(jìn)行小片劑的包衣：包衣溶液的制備：為了制備100g包衣溶液，將20g的iiyellow分散在80g脫礦物質(zhì)水中。使用標(biāo)準(zhǔn)磁力攪拌器攪拌該懸浮液30分鐘，然后進(jìn)行篩分以去除最終的結(jié)塊。在包衣過程中在攪拌下保持該懸浮液。包衣：在裝配有wurster插件(于2014年出售)的流化床裝置中進(jìn)行小片劑的包衣。預(yù)熱流化床室，直到在該室內(nèi)達(dá)到30-35℃的溫度。將準(zhǔn)確稱重的量的小片劑(20g)置于該流化床室中，升溫2min或直到溫度達(dá)到30℃。通過在0.9巴的霧化壓力下泵送溶液通過具有0.8mm孔口的噴嘴進(jìn)行噴射分層。在整個過程中調(diào)節(jié)入口空氣溫度在50-55℃范圍內(nèi)，以保持產(chǎn)品溫度處于30-35℃。當(dāng)達(dá)到4mg/cm2(相當(dāng)于26％的重量增加)的包衣水平時(shí)，停止包衣。小片劑的干燥：將小片劑在同一設(shè)備中在50℃下干燥3min。將稱重的710mg質(zhì)量的小片劑手動填充到明膠膠囊中。方法5：在比格犬中的體內(nèi)藥代動力學(xué)研究在實(shí)驗(yàn)前一天，對比格犬進(jìn)行稱重，并在晚上12點(diǎn)飼以正常的飲食，并且禁食過夜，而可隨意獲取水。在實(shí)驗(yàn)當(dāng)天，將犬放置在測試平臺上，并在頭靜脈中置入20gvenflon，以允許血液采樣。在前2.5-4h期間，從venflon采集血液樣品，之后將venflon取出，并使犬返回到圍欄中。對于隨后的血液采樣，將犬引導(dǎo)至測試室，并使用標(biāo)準(zhǔn)21g針頭和注射器從頸靜脈獲取血液樣品。當(dāng)不可能在頭靜脈中放置venflon時(shí)也采用這一程序。在研究亞組中，犬也在前4h停留在圍欄中，并且引導(dǎo)至測試室，所有血液樣品均使用標(biāo)準(zhǔn)21g針頭和注射器從頸靜脈采集。給藥后4h給gyca犬喂食。靜脈內(nèi)給藥將犬定位在測試平臺上，并且在頭靜脈中放置venflon后，通過使用23g蝴蝶針在另一前腿的頭靜脈中靜脈內(nèi)施用glp-1肽。施用glp-1肽后，使用含有10iu/ml肝素的生理鹽水沖洗蝴蝶針。在一些研究中，犬不在平臺上并置入venflon，而是停留在其圍欄中并直接給藥至頭靜脈。片劑的標(biāo)準(zhǔn)口服給藥將犬定位在試驗(yàn)平臺上，并且在放置venflon后，以下述方式施用片劑：將片劑放置在犬的口腔后部以防止咀嚼。關(guān)閉口腔，并用注射器給予約10ml自來水以方便吞咽片劑。在一些研究中，犬不在平臺上，而是在其仍然處于圍欄中時(shí)給藥。皮下(sq)注射五肽胃泌素后的經(jīng)口給藥在研究亞組中，在口服片劑給藥前誘發(fā)胃酸分泌。在經(jīng)口(口服或經(jīng)口施用)給藥前20分鐘以4μg/kg體重(120μg/ml)的劑量皮下施用五肽胃泌素。血液采樣以下所述適用于本文描述的所有類型的研究。在采集每個血液樣品之前，使前幾滴血從venflon中排出，以避免樣品中有來自venflon的鹽水。對于每個時(shí)間點(diǎn)，將約800μl的全血收集在1.5mledta涂覆的管中，并輕輕轉(zhuǎn)動該管以使樣品與抗凝血劑混合。將樣品放置在冰上，直至在4000g(4℃)下離心4min，然后在干冰上移液到micronic管中以供glp-1肽的后續(xù)分析。所有樣品都保持在-80℃直到血漿分析。采集血液樣品以充分覆蓋glp-1肽的全部血漿濃度-時(shí)間曲線。例如，在以下時(shí)間采集血液樣品：(t)給藥前，給藥后0.25小時(shí)、0.5小時(shí)、0.75小時(shí)、1小時(shí)、1.5小時(shí)、2小時(shí)、4小時(shí)、6小時(shí)、8小時(shí)、10小時(shí)、24小時(shí)、48小時(shí)、72小時(shí)、120小時(shí)、144小時(shí)、168小時(shí)、192小時(shí)、216小時(shí)、240小時(shí)和288小時(shí)。在每個血液樣品后，使用含有肝素(10iu/ml)的0.5ml鹽水沖洗venflon。所有血漿樣品均使用夾心免疫測定(loci)或液相色譜-質(zhì)譜法進(jìn)行分析。藥代動力學(xué)譜延長的終末半衰期(t1/2)或降低的從血液中的清除導(dǎo)致glp-1肽可發(fā)揮其藥理作用的時(shí)間更長，這意味著所測試的glp-1肽比具有較短的終末半衰期的肽較慢地從體內(nèi)消除。本發(fā)明藥物組合物的glp-1肽的藥代動力學(xué)(pk)譜可以通過體內(nèi)pk研究來適當(dāng)?shù)卮_定。進(jìn)行這些研究以評價(jià)glp-1肽如何從身體吸收、分布和消除，以及這些過程如何影響glp-1肽的血漿濃度-時(shí)間曲線。在藥物開發(fā)的發(fā)現(xiàn)和臨床前階段，可以使用大量的方法和動物模型來了解活性藥物成分(api)的pk性質(zhì)。在本發(fā)明中，比格犬專門用于評價(jià)本發(fā)明藥物組合物的glp-1肽在口服給藥后的pk。根據(jù)血液樣品中的glp-1肽測定值繪制單個血漿-時(shí)間曲線，并使用phoenixwinnonlin6.3(pharsightin.，mountainview，ca，usa)通過非房室藥代動力學(xué)(nca)來分析數(shù)據(jù)。許多化合物在血漿濃度-時(shí)間曲線的終末階段將具有一階消除，因此在半對數(shù)圖上描繪時(shí)顯示出線性。因此，在glp-1肽的初始吸收和分布之后，其將以恒定的分?jǐn)?shù)速率從體內(nèi)消除。該速率被確定為消除速率常數(shù)(ke)并計(jì)算為線性終末期的-斜率。還從ke將血漿t1/2計(jì)算為t1/2＝ln(2)/ke。根據(jù)非房室分析，通過使用梯形規(guī)則和從最后測量點(diǎn)到無窮遠(yuǎn)的線性-對數(shù)外推來確定血漿濃度-時(shí)間曲線下面積(auc)(johangabrielsson和danielweiner：pharmacokineticandpharmacodynamicdataanalysis.concepts&applications，第3版，swedishpharmaceuticalpress，stockholm(2000))。方法6：犬中的口服生物利用度口服生物利用度提高意味著經(jīng)口施用的劑量有較大部分到達(dá)體循環(huán)，其可以從體循環(huán)進(jìn)行分布以表現(xiàn)出藥理作用。一般來說，術(shù)語生物利用度是指活性藥物成分(api)的給藥劑量中以未改變的形式到達(dá)體循環(huán)的分?jǐn)?shù)。按照定義，當(dāng)靜脈內(nèi)施用api時(shí)，其生物利用度為100％。然而，api在口服給藥后可能不完全吸收，或者在腸腔內(nèi)或在首過肝代謝中降解。當(dāng)為口服給藥設(shè)計(jì)劑量方案時(shí)，對絕對生物利用度(f)的了解是必要的。在此，在對比格犬進(jìn)行經(jīng)口給藥和靜脈內(nèi)給藥后，制作血漿濃度-時(shí)間曲線圖，并且使用nca計(jì)算劑量校正的auc，特別是，按照auc/dpo除以auc/div來計(jì)算f。實(shí)施例1：包含化合物a的片劑的制備和組成制備包含n{ε-26}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-(17-羧基十七?；被?丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]-[aib8，arg34]glp-1(7-37)-肽作為glp-1肽的片劑。使用方法1制備具有1.4％(w/w)glp-1肽、77.5％(w/w)癸酸鈉/癸酸的鈉鹽、20.6％(w/w)山梨醇和0.50％(w/w)硬脂酸的片芯。使用方法2或3壓縮并任選地包覆該片劑。按照方法5向比格犬經(jīng)口施用片劑。確定生物利用度(f，計(jì)算為相對于auc/div的auc/dpo)和tmax(確定為當(dāng)glp-1肽的血漿濃度達(dá)到其最大水平時(shí)的時(shí)間，即觀察到cmax的時(shí)間)。結(jié)果顯示在表1中，生物利用度顯示為平均值。表1實(shí)施例2：包含化合物b的片劑的制備和組成制備包含n{ε-26}-[{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙?；鶀，n{ε-37}-[{2-[2-(2-{2-[2-(2-{(s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙?；被鶀乙氧基)乙氧基]乙酰基}-[aib8，arg34，lys37]glp-1(7-37)-oh作為glp-1肽的片劑。使用方法1制備具有1.4％(w/w)glp-1肽、77.5％(w/w)癸酸鈉/癸酸的鈉鹽、20.6％(w/w)山梨醇和0.50％(w/w)硬脂酸的片芯。使用方法2或3壓縮并任選地包覆該片劑。按照方法5向比格犬經(jīng)口施用片劑/膠囊。確定生物利用度(f，計(jì)算為相對于auc/div的auc/dpo)和tmax(確定為當(dāng)glp-1肽的血漿濃度達(dá)到其最大水平時(shí)的時(shí)間，即觀察到cmax的時(shí)間)。結(jié)果顯示在表2中，生物利用度顯示為平均值。表2實(shí)施例3：包含化合物c的片劑的制備和組成制備包含n{ε-27}-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙酰基]，n{ε-36}-[[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(4-羧基苯氧基)癸酰基氨基]丁?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，lys27，glu30，arg34，lys36]-glp-1-(7-37)-肽基-glu-gly作為glp-1肽的片劑。使用方法1制備具有0.7％(w/w)glp-1肽、77.5％(w/w)癸酸鈉/癸酸的鈉鹽、21.3％(w/w)山梨醇和0.50％(w/w)硬脂酸的片芯。使用方法2壓縮并包覆該片劑。按照方法5向比格犬經(jīng)口施用片劑。確定生物利用度(f，計(jì)算為相對于auc/div的auc/dpo)和tmax(確定為當(dāng)glp-1肽的血漿濃度達(dá)到其最大水平時(shí)的時(shí)間，即觀察到cmax的時(shí)間)。結(jié)果顯示在表3中，生物利用度顯示為平均值。表3實(shí)施例4：包含化合物d的片劑的制備和組成制備包含化合物d作為glp-1肽的片劑。使用方法1制備具有0.7％(w/w)glp-1肽、77.5％(w/w)癸酸鈉/癸酸的鈉鹽、21.3％(w/w)山梨醇和0.50％(w/w)硬脂酸的片芯。使用方法2壓縮并包覆該片劑。按照方法5向比格犬經(jīng)口施用片劑。確定生物利用度(f，計(jì)算為相對于auc/div的auc/dpo)和tmax(確定為當(dāng)glp-1肽的血漿濃度達(dá)到其最大水平時(shí)的時(shí)間，即觀察到cmax的時(shí)間)。實(shí)施例5：包含化合物e的片劑的制備和組成制備包含化合物e作為glp-1肽的片劑。使用方法1制備具有0.7％(w/w)glp-1肽、77.5％(w/w)癸酸鈉/癸酸的鈉鹽、21.3％(w/w)山梨醇和0.50％(w/w)硬脂酸的片芯。使用方法2壓縮并包覆該片劑。按照方法5向比格犬經(jīng)口施用片劑。確定生物利用度(f，計(jì)算為相對于auc/div的auc/dpo)和tmax(確定為當(dāng)glp-1肽的血漿濃度達(dá)到其最大水平時(shí)的時(shí)間，即觀察到cmax的時(shí)間)。實(shí)施例6：包含化合物f的片劑的制備和組成制備包含化合物f(即n{ε-36}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)癸?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]-乙氧基]乙?；鵠，n{ε-37}-[2-[2-[2-[[2-[2-[2-[[(4s)-4-羧基-4-[10-(3-羧基苯氧基)-癸?；被鵠丁酰基]氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠氨基]乙氧基]乙氧基]乙?；鵠-[aib8，glu22，arg26，arg34，lys36，lys37]-glp-1-(7-37)-肽)作為glp-1肽的片劑。使用方法1制備具有0.7％(w/w)glp-1肽、77.5％(w/w)癸酸鈉/癸酸的鈉鹽、21.3％(w/w)山梨醇和0.50％(w/w)硬脂酸的片芯。使用方法2壓縮并包覆該片劑。按照方法5向比格犬經(jīng)口施用片劑。確定生物利用度(f，計(jì)算為相對于auc/div的auc/dpo)和tmax(確定為當(dāng)glp-1肽的血漿濃度達(dá)到其最大水平時(shí)的時(shí)間，即觀察到cmax的時(shí)間)。結(jié)果顯示在表6中，生物利用度顯示為平均值。表6雖然本文中已經(jīng)說明并描述了本發(fā)明的某些特征，但本領(lǐng)域普通技術(shù)人員現(xiàn)將想到許多修改、替換、變化和等同方案。因此，應(yīng)當(dāng)理解，所附權(quán)利要求旨在涵蓋落在本發(fā)明的真正精神內(nèi)的所有這類修改和變化。序列表<110>諾和諾德股份有限公司<120>包含片芯和立即釋放包衣的用于口服glp-1給藥的藥物組合物<130>150005cn01<160>7<170>patentinversion3.5<210>1<211>31<212>prt<213>智人<400>1hisalagluglythrphethrseraspvalsersertyrleuglugly151015glnalaalalysglupheilealatrpleuvallysglyarggly202530<210>2<211>39<212>prt<213>念珠毒蜥<400>2hisseraspglythrphethrseraspleuserlysglnmetgluglu151015glualavalargleupheileglutrpleulysasnglyglyproser202530serglyalaproproproser35<210>3<211>39<212>prt<213>鈍尾毒蜥<400>3hisglygluglythrphethrseraspleuserlysglnmetgluglu151015glualavalargleupheileglutrpleulysasnglyglyproser202530serglyalaproproproser35<210>4<211>33<212>prt<213>artificial<220><223>基于人glp-1<220><221>site<222>(1)..(1)<223>該殘基為l-his、咪唑并丙?；lpha-羥基-組氨酸,d-his、脫氨基-his、2-氨基-his、beta-羥基-his、高-his、n-alpha-乙?；?his、n-alpha-甲?；?his、alpha-氟甲基-his、alpha-甲基-his、3-吡啶基-ala、2-吡啶基-ala或4-吡啶基-ala<220><221>site<222>(2)..(2)<223>該殘基為ala、gly、val、leu、ile、thr、ser、lys、aib、(1-氨基環(huán)丙基)羧酸、(1-氨基環(huán)丁基)羧酸(ca)、(1-氨基環(huán)戊基)ca、(1-氨基環(huán)己基)ca、(1-氨基環(huán)庚基)ca或<220><221>site<222>(6)..(6)<223>該殘基為lys或phe<220><221>site<222>(10)..(10)<223>該殘基為val或leu<220><221>site<222>(12)..(12)<223>該殘基為ser、arg、asn、gln或glu<220><221>site<222>(13)..(13)<223>該殘基為tyr或gln<220><221>site<222>(14)..(14)<223>該殘基為leu、lys或met<220><221>site<222>(16)..(16)<223>該殘基為gly、glu、lys或aib<220><221>site<222>(17)..(17)<223>該殘基為gln、glu或arg<220><221>site<222>(18)..(18)<223>該殘基為ala或lys<220><221>site<222>(19)..(19)<223>該殘基為ala或val<220><221>site<222>(20)..(20)<223>該殘基為val、his、lys或arg<220><221>site<222>(24)..(24)<223>該殘基為ala、glu或arg<220><221>site<222>(25)..(25)<223>該殘基為trp或his<220><221>site<222>(28)..(28)<223>該殘基為glu、asn、gly、gln或arg<220><221>site<222>(29)..(29)<223>該殘基為gly、aib或不存在<220><221>site<222>(30)..(30)<223>該殘基為arg、gly、lys或不存在<220><221>site<222>(31)..(31)<223>該殘基為gly、ala、glu、pro、lys、arg或不存在<220><221>site<222>(32)..(32)<223>該殘基為ser、gly、ala、glu、gln、pro、arg或不存在<220><221>site<222>(33)..(33)<223>該殘基為gly或不存在<400>4xaaxaagluglythrxaathrseraspxaaserxaaxaaxaagluxaa151015xaaxaaxaaxaalyspheilexaaxaaleuvalxaaxaaxaaxaaxaa202530xaa<210>5<211>29<212>prt<213>鈍尾毒蜥<400>5hisglygluglythrphethrseraspleuserlysglnmetgluglu151015glualavalargleupheileglutrpleulysasngly2025<210>6<211>29<212>prt<213>智人<400>6hisalagluglythrphethrseraspvalsersertyrleuglugly151015glnalaalalysglupheilealatrpleuvallysgly2025<210>7<211>29<212>prt<213>人工序列<220><223>基于人glp-1<220><221>site<222>(1)..(1)<223>l-組氨酸、(s)-2-羥基-3-(1h-咪唑-4-基)-丙酸、d-組氨酸、脫氨基-組氨酸(desh)、n?-乙酰基-組氨酸、n?-甲?；?組氨酸<220><221>site<222>(2)..(2)<223>ala、ser、aib、(1-氨基環(huán)丙基)羧酸、(1-氨基環(huán)丁基)羧酸<220><221>site<222>(8)..(8)<223>val或leu<220><221>site<222>(10)..(10)<223>ser或arg<220><221>site<222>(11)..(11)<223>tyr或gln<220><221>site<222>(12)..(12)<223>leu或met<220><221>site<222>(14)..(14)<223>gly或glu<220><221>site<222>(15)..(15)<223>gln、glu或arg<220><221>site<222>(17)..(17)<223>ala或val<220><221>misc_feature<222>(18)..(18)<223>xaa可以是任何天然存在的氨基酸<220><221>site<222>(19)..(19)<223>glu或leu<220><221>site<222>(22)..(22)<223>ala或glu<220><221>site<222>(23)..(23)<223>trp或his<220><221>site<222>(25)..(25)<223>val或arg<220><221>site<222>(26)..(26)<223>arg、lys、his、asn或gln<220><221>site<222>(27)..(27)<223>gly或aib<400>7xaaxaagluglythrseraspxaaserxaaxaaxaagluxaaxaaala151015xaaxaaxaapheilexaaxaaleuxaaxaaxaalyslys2025當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12