本發(fā)明涉及一種中子捕獲治療系統(tǒng)，尤其是一種能夠消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)。
背景技術(shù)：
：阿爾茲海默癥(Alzheimer’sdisease，通常簡(jiǎn)寫為AD)是老年人中最常見的一種癡呆癥，其組織病理學(xué)表現(xiàn)主要為老年斑，神經(jīng)元纖維纏結(jié)以及由凋亡引起的區(qū)域性神經(jīng)細(xì)胞死亡等。有研究表明β淀粉樣蛋白(Amyloidβ-protein，通常簡(jiǎn)寫為Aβ)的異常沉積是阿爾茲海默癥主要發(fā)病機(jī)制之一。β淀粉樣蛋白是由淀粉樣前體蛋白(APP)經(jīng)β和γ分泌酶的蛋白水解作用而產(chǎn)生的含有39～43個(gè)氨基酸的多肽，人體內(nèi)常見的是含有40(Aβ1～40)或42(Aβ1～42)個(gè)氨基酸的多肽，其中Aβ1～42具有更強(qiáng)的毒性，更容易聚積成β淀粉樣蛋白沉積斑塊的核心，β淀粉樣蛋白沉積后形成的β淀粉樣蛋白沉積斑塊能夠引發(fā)神經(jīng)毒性作用。在正常的生理狀態(tài)下，β淀粉樣蛋白在血液和腦脊液中都能被檢測(cè)出，由此可說明β淀粉樣蛋白本身不會(huì)導(dǎo)致阿爾茲海默癥，而β淀粉樣蛋白的沉積是導(dǎo)致阿爾茲海默癥的原因之一。有研究表明阿爾茲海默癥患者腦部的海馬區(qū)和皮層區(qū)聚積有大量β淀粉樣蛋白沉積斑塊，并且降低β淀粉樣蛋白在大腦內(nèi)的蓄積量可延緩或者減輕阿爾茲海默癥的癥狀。β淀粉樣蛋白可被多種肽酶降解，如胰島素降解酶(IDE)和中性肽鏈內(nèi)切酶(NEP)，這兩種酶均是鋅依賴性內(nèi)切蛋白酶，有研究表明，在IDE和NEP存在的條件下，β淀粉樣蛋白會(huì)顯著減少，然而在IDE和NEP缺失的條件下，如何破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)，減少β淀粉樣蛋白的聚積成為研究阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)制乃至于治療阿爾茲海默癥的手段之一，目前尚沒有一種方法能夠有效的破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了能夠破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)，消除β淀粉樣蛋白，本發(fā)明的一方面提供了一種用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)，包括：中子捕獲治療裝置以及能和所述β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物，其中，所述化合物包含對(duì)熱中子捕獲截面大的核素；所述中子捕獲治療裝置產(chǎn)生的中子束作用到所述化合物上的核素后產(chǎn)生的能量破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)，從而實(shí)現(xiàn)消除這些致病蛋白質(zhì)的目的。實(shí)際應(yīng)用中，所述中子捕獲治療裝置產(chǎn)生的射束為包括中子射線、伽馬射線及其他輻射線的混合射束，然而在運(yùn)用所述射束消除β淀粉樣蛋白的過程中用到的主要是混合射束中的中子射束。對(duì)熱中子捕獲截面大的核素包含但不限于10B、155Gd或157Gd。其中所述的對(duì)熱中子捕獲截面大的核素是指在相同能量的熱中子照射下，中子捕獲截面大于等于人體基本組成元素(C、H、O、N、P、S)的中子捕獲截面的100倍及以上的核素，其中在相同能量的熱中子照射下構(gòu)成人體基本組成元素中的H的中子捕獲截面最大，在熱中子能量為0.025eV的條件下H的熱中子捕獲截面為0.2barn，10B的熱中子捕獲截面為3800barn，155Gd的熱中子捕獲截面為60700barn，而157Gd的熱中子捕獲截面為254000barn，均大于在相同能量的熱中子照射下的H元素的熱中子捕獲截面的100倍。這種熱中子捕獲截面大的核素能夠與熱中子作用發(fā)生核反應(yīng)，釋放出至少一種有殺傷力的射線，該射線射程短，基本上只破壞和所述化合物特異性結(jié)合的β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)，而并不破壞其他正常組織，對(duì)正常組織的危害很小。優(yōu)選的是，用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中，所述對(duì)熱中子捕獲截面大的核素為10B、155Gd或157Gd。對(duì)熱中子捕獲截面大的核素10B在中子射線的照射下發(fā)生如下反應(yīng)，放射能量：利用含硼(10B)化合物對(duì)熱中子具有高捕獲截面的特性，借由10B(n,α)7Li中子捕獲及核分裂反應(yīng)產(chǎn)生4He和7Li兩個(gè)重荷粒子。如反應(yīng)式I所示，兩荷電粒子的平均能量約為2.33MeV，具有高線性轉(zhuǎn)移(LinearEnergyTransfer,LET)、短射程特征，α粒子的線性能量轉(zhuǎn)移與射程分別為150keV/μm、8μm，而7Li重荷粒子則為175keV/μm、5μm，兩粒子的總射程約相當(dāng)于一個(gè)細(xì)胞大小，因此對(duì)于生物體造成的輻射傷害能局限在細(xì)胞層級(jí)，當(dāng)含硼化合物與β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合時(shí)，搭配適當(dāng)?shù)闹凶由湓?，便能在不?duì)正常組織造成太大傷害的前提下，達(dá)到局部破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)的目的。所述用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中，優(yōu)選的是，所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準(zhǔn)直器。其中所述中子源用于產(chǎn)生中子射束。所述射束整形體位于所述中子源后部并將所述中子源產(chǎn)生的具有較寬能譜的中子射束中的快中子調(diào)整為超熱中子或熱中子，一般情況下，定義快中子為能區(qū)大于40keV的中子，超熱中子能區(qū)在0.5eV到40keV之間，熱中子能區(qū)小于0.5keV。所述準(zhǔn)直器位于射束整形體后部用于匯聚所述超熱中子或熱中子以使治療更有針對(duì)性，對(duì)于不同大小的β淀粉樣蛋白沉積斑塊采用合適口徑的準(zhǔn)直器。優(yōu)選的是，所述用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中，所述中子源包括加速器中子源或反應(yīng)堆中子源。其中，所述加速器中子源通過加速帶電粒子(如質(zhì)子束)轟擊適當(dāng)?shù)陌泻?如鋰靶或鈹靶)，通過核反應(yīng)產(chǎn)生中子，最常用的核反應(yīng)有(d，n)、(p，n)和(γ，n)等。所述反應(yīng)堆中子源是利用原子核裂變反應(yīng)堆產(chǎn)生大量中子，此類中子源是最強(qiáng)的熱中子源，在反應(yīng)堆的壁上開孔，即可把中子引出，所得的中子能量是連續(xù)分布的，很接近麥克斯韋分布，采取一定的措施，可獲得各種能量的中子束。優(yōu)選的是，所述用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中，所述射束整形體包括反射體和緩速體，其中所述反射體包圍所述緩速體，用于將向射束整形體外擴(kuò)散的中子反射回所述緩速體中，所述緩速體用于將快中子緩速為超熱中子或熱中子。其中，反射體由Pb或Ni中的至少一種制成；緩速體的材料可以由Al2O3、BaF2、CaF2、CF2、PbF2、PbF4以及D2O中的一種或者幾種結(jié)合而成，也可以由上述緩速體的材料添加含鋰物質(zhì)后組成，如含有6Li的LiF或Li2CO3。其中，所述射束整形體還包括熱中子吸收體和輻射屏蔽等，其中，熱中子吸收體由6Li制成，輻射屏蔽包括由Pb制成的光子屏蔽和由PE制成的中子屏蔽。熱中子吸收體鄰接于緩速體，用于吸收熱中子以避免治療時(shí)與淺層正常組織造成過多劑量；輻射屏蔽包括由Pb制成的光子屏蔽和由PE制成的中子屏蔽，用于屏蔽滲漏的中子或光子以減少非照射區(qū)的正常組織劑量，其中光子屏蔽可以與反射體設(shè)為一體，中子屏蔽可以設(shè)置在射束整形體中臨近射束出口的位置。優(yōu)選的是，所述用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中，所述能和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物具有如結(jié)構(gòu)式I的機(jī)構(gòu)：結(jié)構(gòu)式I所示的化合物是2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑，其中，所述化合物中的B(OH)2-基團(tuán)中的B為10B；10B核素在自然界中的豐度為19.2％，在實(shí)際應(yīng)用所述化合物消除β淀粉樣蛋白的過程中，所述2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑中的B(OH)2-中的硼元素可以為10B也可以為11B，其中含有10B元素的化合物的含量根據(jù)實(shí)際需要而定。2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑中甲胺基的C為12C或11C，具有11C的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑除了可以應(yīng)用在中子捕獲治療系統(tǒng)中消除β淀粉樣蛋白外，還可以判定β淀粉樣蛋白在腦部的部位，用來做PET的顯像劑。結(jié)構(gòu)式I所示的化合物在所述用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中起到中間體的作用，在中子捕獲治療系統(tǒng)中結(jié)構(gòu)式I所示的化合物上的10B能夠捕獲所述中子捕獲治療裝置發(fā)射的中子并發(fā)生核反應(yīng)產(chǎn)生能量，該能量能夠破壞和結(jié)構(gòu)式I所示的化合物特異性結(jié)合的β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)，從而降低β淀粉樣蛋白的含量。由于結(jié)構(gòu)式I所示的化合物是和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的，并且化合物上的10B能夠捕獲熱中子，從而使所述中子捕獲治療系統(tǒng)消除β淀粉樣蛋白時(shí)具有高效性和靶向性。其中，在用于消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)中，所示結(jié)構(gòu)式I所示的化合物是由結(jié)構(gòu)式II所示的化合物制備而成：優(yōu)選的是，由結(jié)構(gòu)式II所示的化合物制備結(jié)構(gòu)式I所示的化合物的方法包括：由結(jié)構(gòu)式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑經(jīng)還原反應(yīng)生成2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑加入甲醛反應(yīng)生成2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑的步驟；2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑加入聯(lián)硼酸頻那醇酯反應(yīng)生成2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑的步驟，其中所述聯(lián)硼酸頻那醇酯中的硼為10B；2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯被氧化劑氧化為由結(jié)構(gòu)式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟，其中氧化劑可以優(yōu)選為偏高碘酸鈉，或氧化性和偏高碘酸鈉類似的其他氧化劑。所示結(jié)構(gòu)式I所示的化合物還可以由結(jié)構(gòu)式II所示的化合物通過如下反應(yīng)制備而成：由結(jié)構(gòu)式II所示的化合物2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑和聯(lián)硼酸頻那醇酯反應(yīng)生成2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑的步驟，其中聯(lián)硼酸頻那醇酯中的硼為10B；2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑被氧化劑氧化為2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟；2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑被還原劑還原為2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟；2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑、碘甲烷和三氟甲基磺酸銀在高溫條件下反應(yīng)生成由結(jié)構(gòu)式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟，其中所述的氧化劑優(yōu)選為偏高碘酸鈉。上述兩種合成2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的步驟中，結(jié)構(gòu)式I中的化合物的10B來源于所使用的反應(yīng)劑聯(lián)硼酸頻那醇酯中的10B，如上所述的，10B的含量可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)整。另外，碘甲烷中的C可以為12C，也可以為11C，當(dāng)?shù)饧淄橹械腃為11C時(shí)，所述2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑?yàn)榫哂蟹派湫栽?1C標(biāo)記過的化合物，該化合物除了可以用于中子捕獲治療系統(tǒng)中消除β淀粉樣蛋白外，還可以用來制備PET顯像劑以進(jìn)一步用于定位追蹤β淀粉樣蛋白在腦部的位置。當(dāng)結(jié)構(gòu)式I所示的化合物中的甲胺基中的C為11C時(shí)，由于結(jié)構(gòu)式I所示的化合物具有特異性結(jié)合β淀粉樣蛋白的性質(zhì)，將結(jié)構(gòu)式I所示的化合物用11C標(biāo)記后可以利用其放射性結(jié)合正電子發(fā)射型計(jì)算機(jī)斷層顯像(PositronEmissionComputedTomography，簡(jiǎn)稱PET)用以追蹤β淀粉樣蛋白沉積于腦部的部位，用以對(duì)AD診斷。需要說明的是，即便用11C標(biāo)記了結(jié)構(gòu)式I所示的化合物，所述化合物仍然具有和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的性質(zhì)，并且所述化合物仍然含有對(duì)熱中子捕獲截面大的核素10B，因此用11C標(biāo)記的結(jié)構(gòu)式I所示的化合物仍然具有用于所述中子捕獲治療系統(tǒng)中消除β淀粉樣蛋白的功能。本發(fā)明中所述能和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物不限于結(jié)構(gòu)式I所示的化合物，其他具有熱中子捕獲截面大的核素并且能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物均在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知地，AV-45也能夠與β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合，將該化合物某些元素或官能團(tuán)被含有10B的基團(tuán)取代同時(shí)未改變其與β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的性質(zhì)，則其與入射的中子束照射也能夠破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的一方面提供一種利用中子捕獲治療裝置消除β淀粉樣蛋白的中子捕獲治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)的有益效果是有針對(duì)性并高效的消除β淀粉樣蛋白；本發(fā)明的另一方面還針對(duì)和阿爾茲海默癥發(fā)病機(jī)理有關(guān)的β淀粉樣蛋白提供了一種能和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物。附圖說明圖1是加速器中子源的中子捕獲治療系統(tǒng)的平面示意圖；圖2是反應(yīng)堆中子源的中子捕獲治療系統(tǒng)的平面示意圖；圖3是和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物(2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑)的1HNMR圖譜；圖4中的A圖和B圖分別是注射用11C標(biāo)記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑30min后的對(duì)照鼠和SAMP8模型鼠的PET影像；圖5是BSA和H310BO3的混合溶液分別在距離準(zhǔn)直器出口不同位置處經(jīng)輻射線照射后的SDS-PAGE電泳圖譜。具體實(shí)施方式下面結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的詳細(xì)說明，以令本領(lǐng)域技術(shù)人員參照說明書文字能夠據(jù)以實(shí)施。應(yīng)當(dāng)理解，本文所使用的諸如“具有”、“包含”以及“包括”術(shù)語并不排除一個(gè)或多個(gè)其它成分或其組合的存在或添加。本文所述的快中子為能區(qū)大于40keV的中子，超熱中子能區(qū)在0.5eV到40keV之間，熱中子能區(qū)小于0.5keV。本發(fā)明的實(shí)施例以能夠有針對(duì)性的消除β淀粉樣蛋白或降低β淀粉樣蛋白含量為目的提供了一種中子捕獲治療系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括中子捕獲治療裝置以及能和所述β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物，該化合物包含對(duì)熱中子捕獲截面大的核素，常用的核素有10B、155Gd和157Gd。所述中子捕獲治療裝置的熱中子照射到對(duì)熱中子捕獲截面大的核素時(shí)引起核反應(yīng)，釋放的能量破壞β淀粉樣蛋白的結(jié)構(gòu)。如圖1或圖2所示：所述中子捕獲治療裝置包括中子源、射束整形體和準(zhǔn)直器，其中射束整形體包括反射體、緩速體、熱中子吸收體和輻射屏蔽裝置，其中中子源包括加速器中子源和反應(yīng)堆中子源。在實(shí)際應(yīng)用中子捕獲治療系統(tǒng)消除β淀粉樣蛋白的過程中，通常情況下需要在中子捕獲治療裝置的射束整形體內(nèi)將來自于中子源的混合輻射場(chǎng)中的快中子調(diào)整到超熱中子并降低混合輻射場(chǎng)中其他有害射線的含量，雖然和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物上的核素是對(duì)熱中子捕獲截面大的核素，但是考慮到中子射束從中子捕獲治療裝置的準(zhǔn)直器到能和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物的過程中，中子射束的能量會(huì)隨著二者距離的增加能量會(huì)有一定程度的衰減，并且中子射束在到達(dá)和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物的過程中往往會(huì)有其他物質(zhì)對(duì)中子的能量進(jìn)行不同程度的緩速，因此為了保證到達(dá)和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物中子的能量和中子強(qiáng)度，通常情況下需要將射束整形體內(nèi)的快中子緩速為超熱中子，提高從準(zhǔn)直器出來的中子射束中的超熱中子的含量。請(qǐng)?jiān)俅螀⒄請(qǐng)D1，中子捕獲治療系統(tǒng)中的中子捕獲治療裝置是加速器中子源的中子捕獲治療裝置，其中加速器10a將質(zhì)子加速，通過擴(kuò)束裝置20擴(kuò)大質(zhì)子束P的橫截面積，使所述質(zhì)子束P打到靶材T上并產(chǎn)生中子，其反應(yīng)原理為：質(zhì)子、氘核等帶電粒子經(jīng)由加速器加速至足以克服靶原子核庫(kù)侖斥力的能量，與金屬靶T發(fā)生核反應(yīng)產(chǎn)生子核和中子，其中常用的金屬靶材通常為鋰和鈹。通過該方法產(chǎn)生的是混合輻射場(chǎng)，在利用該中子捕獲治療裝置進(jìn)行β淀粉樣蛋白53時(shí)，需要盡可能的降低其他種類的射線，而射束整形體30a中的緩速體32a具有調(diào)整所述混合輻射場(chǎng)能量的作用，反射體31a將向其他方向擴(kuò)散的混合輻射場(chǎng)反射回來，以降低中子的損失，射束整形體30a還可以包括熱中子吸收體33a，其能夠吸收能量較低的熱中子，所述射束整形體30a外部設(shè)置一層輻射屏蔽裝置34a，以避免射線泄露對(duì)附近的人造成傷害。射束整形體30a的后部安裝有準(zhǔn)直器40a，經(jīng)過射束整形體30a調(diào)整后的射束再通過準(zhǔn)直器40a進(jìn)行匯聚，以更準(zhǔn)確的照射含有對(duì)熱中子捕獲截面大的核素51的能夠和β淀粉樣蛋白53特異結(jié)合的化合物52，更加充分的利用超熱中子射束。請(qǐng)?jiān)俅螀⒄請(qǐng)D2，中子捕獲治療系統(tǒng)中的中子捕獲治療裝置是反應(yīng)堆中子源的中子捕獲治療裝置，其中反應(yīng)堆中子源10b通過管道將產(chǎn)生的中子束N傳遞至射束整形體30b，反應(yīng)堆中子源10b和加速器10a中子源一樣產(chǎn)生的都是混合輻射場(chǎng)，該混合輻射場(chǎng)中的能量較高的快中子通過射束整形體30b中的緩速體32b緩速為能破壞β淀粉樣蛋白結(jié)構(gòu)的中子，向其他方向擴(kuò)散的射線通過反射體31b反射回緩速體32b中，以提高射線的利用率；射束整形體中的熱中子吸收體33b可以吸收混合輻射場(chǎng)中能量較低的熱中子以使中子射束N中的超熱中子含量更高，所述中子射束N經(jīng)過準(zhǔn)直器40b的匯聚形成可以用來更準(zhǔn)確的照射含有對(duì)熱中子捕獲截面大的核素51的能夠和致病蛋白質(zhì)53特異結(jié)合的化合物52，更加充分的利用超熱中子射束。圖1和圖2所示的中子捕獲治療系統(tǒng)還包括一種能和β淀粉樣蛋白53特異性結(jié)合的化合物52，該化合物52還包括對(duì)熱中子捕獲截面大的核素51，所述化合物52在中子捕獲治療系統(tǒng)消除β淀粉樣蛋白的過程中充當(dāng)中間體的角色，首先所述化合物52根據(jù)其具有和β淀粉樣蛋白53特異性結(jié)合的性質(zhì)能夠識(shí)別并結(jié)合到β淀粉樣蛋白上從而將對(duì)熱中子捕獲截面大的核素(10B)51和β淀粉樣蛋白53進(jìn)行綁定，以便在該組合物50在熱中子照射下，熱中子和10B反應(yīng)產(chǎn)生的能量破壞β淀粉樣蛋白53。下面通過實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案。本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例中所述的和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物指的是2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑，其中該化合物上的硼元素為10B并且該化合物上可以含有放射性元素11C。如未做特殊說明，本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施例中所述的含硼的化合物中的硼元素均含有10B。<實(shí)施例1>和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物的制備方法具有如結(jié)構(gòu)式I所示的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑可通過如下反應(yīng)進(jìn)行制備：將1g的2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑溶于10mL的乙醇中，再加入5.39g的SnCl2.2H2O，該反應(yīng)體系于100℃的條件下攪拌1h得到2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑；1HNMR:400MHzDMSOδ8.29(s,1H),7.80-7.82(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.58-7.60(m,1H),6.65-6.67(d,J＝8.4Hz,2H),5.95(s,2H)。向1g的2-(4-氨基苯)-6-溴苯并噻唑中加入16.4mmol甲醛，再向其中加入10mL的四氫呋喃(THF)和20mL的甲醇，再一次性加入0.886g的甲醇鈉構(gòu)成反應(yīng)液，所述反應(yīng)液在65℃的條件下攪拌反應(yīng)12h，然后將反應(yīng)液降溫至25℃，加入620.41mg的硼氫化鈉(NaBH4)，再將反應(yīng)溫度升至65℃，攪拌反應(yīng)1h得到2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑；1HNMR:400MHzCDCl3δ7.97(s,1H),7.89-7.91(d,J＝8.8Hz,2H),7.81-7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),6.64-6.66(d,J＝8.8Hz,2H),2.93(s,3H)。將100mg的2-(4-甲胺基苯)-6-溴苯并噻唑、95.46mg的聯(lián)硼酸頻那醇酯和92.23mg的醋酸鉀構(gòu)成反應(yīng)體系，向反應(yīng)體系中加入4mL的THF和2mL的二甲基亞砜(DMSO)，在20℃充氮的條件下加入26.39mg的二氯二(三苯基磷)合鈀(Pd(PPh3)2Cl2)，在90℃條件下攪拌反應(yīng)12h得到2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑，其中聯(lián)硼酸頻那醇酯中的硼含有10B；向300mg的2-(4-甲胺基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑加入20mLTHF和10mL水，再加入875.93mg偏高碘酸鈉(NaIO4)構(gòu)成反應(yīng)體系，將該反應(yīng)體系在25℃條件下攪拌反應(yīng)12h得到結(jié)構(gòu)式I所示的化合物：2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑。該化合物的1HNMR掃描圖譜如圖3所示。1HNMR:400MHzMeOHδ8.27(s,1H),7.83-7.85(m,4H),6.66-6.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.85(s,3H)。其中，2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑可通過以下步驟進(jìn)行制備：向25mL濃度為10M的氫氧化鉀溶液里加入5g的2-氨基-6-溴-苯并噻唑，再加入5mL乙二醇構(gòu)成的混合溶液于125℃攪拌反應(yīng)2h，得到2-氨基-5-溴苯硫醇；1HNMR:400MHzDMSOδ7.21-7.26(m,1H),6.99(s,1H),6.81-6.72(m,1H),6.39(s,1H),5.72(s,2H)。2g的2-氨基-5-溴苯硫醇中加入1.48g的對(duì)硝基苯甲醛，再加入40mL的DMSO構(gòu)成反應(yīng)溶液，所述反應(yīng)溶液于180℃攪拌反應(yīng)0.5h，得到2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑；1HNMR:400MHzDMSOδ8.54(s,1H),8.34-8.41(m,4H),8.07-8.09(d,J＝8.8Hz,1H),7.74-7.77(m,1H)。本實(shí)施例中合成所述的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的具體反應(yīng)過程如反應(yīng)式II所示(該反應(yīng)式中的硼元素均含有10B)：<實(shí)施例2>和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的化合物的制備方法本實(shí)施例中2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑的合成方法和<實(shí)施例1>所示的合成方法相同。向100mg的2-(4-硝基苯)-6-溴苯并噻唑中加入90.91mg的聯(lián)硼酸頻那醇酯和87.84mg的醋酸鉀，再加入4mL的THF和2mL的DMSO，在20℃充氮的條件下加入25mg的二氯二(三苯基磷)合鈀，反應(yīng)體系在95℃條件下攪拌反應(yīng)15h得到2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑，其中聯(lián)硼酸頻那醇酯中的硼含有10B；1HNMR:400MHzCDCl3δ8.44(s,1H),8.35-8.37(d,J＝8.8Hz,2H),8.28-8.30(d,J＝8.8Hz,2H),8.11-8.13(d,J＝8Hz,1H),7.96-7.98(d,J＝8Hz,1H),1.40(s,12H)。向539.7mg的2-(4-硝基苯)-6-硼酸頻哪醇酯苯并噻唑中加入30mL的THF和10mL水，再加入1.51g的偏高碘酸鈉，該反應(yīng)體系在25℃條件下反應(yīng)23h得到2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑；1HNMR:400MHzDMSOδ8.56(s,1H),8.36-8.42(m,4H),8.29(m,2H),8.10-8.12(d,J＝8.4Hz,1H),8.00(m,1H)。向100mL甲醇中加入200mg催化劑Pd/C，再加入180mg的2-(4-硝基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑構(gòu)成反應(yīng)體系，所述反應(yīng)體系在氫氣環(huán)境下真空脫氣并在25℃條件下反應(yīng)10min生成2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑；1HNMR:400MHzMeOHδ8.29(s,1H),7.80-7.84(m,4H),6.74-6.76(d,J＝8.8Hz,2H)。利用氮?dú)廨d帶碘甲烷通過加熱至200℃的三氟甲基磺酸銀管后，再將其通入溶解有2-(4-氨基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的無水丙酮中構(gòu)成反應(yīng)液，將反應(yīng)液在80℃反應(yīng)5min后加水猝滅，得到2-(4甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑。其中碘甲烷中的C可以為具有放射性的11C，由其合成的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑同樣具有放射性元素11C，因此該具有放射性的化合物可以和PET結(jié)合用于追蹤β淀粉樣蛋白沉積于腦部的部位及AD的診斷。1HNMR:400MHzMeOHδ8.27(s,1H),7.83-7.85(m,4H),6.66-6.68(d,J＝7.6Hz,2H),2.85(s,3H)。本實(shí)施例的反應(yīng)過程如反應(yīng)式III所示(該反應(yīng)式中的B均含有10B)：<實(shí)施例3>11C標(biāo)記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合的實(shí)驗(yàn)SAMP8(senescenceacceleratedmouseprone8)小鼠是目前最常見的研究AD(阿爾茲海默癥)的動(dòng)物模型，其腦部存在大量淀粉樣蛋白沉積斑塊，本實(shí)施例采用SAMP8小鼠作為模型鼠，普通實(shí)驗(yàn)鼠作為對(duì)照鼠，模型鼠和對(duì)照鼠均為10月齡，分別向這兩種老鼠注射含有11C標(biāo)記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑，再通過Micro-PET掃描來研究2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑和β淀粉樣蛋白是否具有特異性結(jié)合的性質(zhì)。分別選取體重為31.5±0.3g的模型鼠和對(duì)照鼠，分別向其注射31.0±0.6μCi的11C標(biāo)記的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑，并用西門子型號(hào)為INVEON的Micro-PET進(jìn)行掃描，其中掃描能窗為350-650KeV。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知地，造成阿爾茲海默式癥主要的病因?yàn)棣碌矸蹣拥鞍壮练e斑塊聚積在腦部的大腦皮層和海馬區(qū)，本實(shí)施例通過Micro-PET掃描并利用PMOD軟件對(duì)模型鼠和對(duì)照鼠腦部進(jìn)行比對(duì)，分析確定了SAMP8模型鼠和對(duì)照鼠的大腦皮層和海馬區(qū)對(duì)具有放射性的2-(4-甲胺基苯)-6二羥基硼基苯并噻唑的吸收，以進(jìn)一步說明該化合物對(duì)β淀粉樣蛋白沉積斑塊能特異性結(jié)合，其具體結(jié)果如表1和表2所示：表1，模型鼠和對(duì)照鼠大腦皮層對(duì)放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的攝取從表1可以看出：在放射性藥物注射后第35分鐘時(shí)，模型鼠與對(duì)照鼠大腦皮層攝取量的比值可達(dá)2.7，高于有效硼中子捕獲治療的標(biāo)靶與非標(biāo)靶的硼濃度比值(2.5)，此結(jié)果可說明放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑可有效的與β淀粉樣蛋白沉積斑結(jié)合，并積聚在病灶處。更可期許使用硼中子捕獲治療阿爾茲海默氏癥的病人，病灶處可接受大量的輻射劑量，達(dá)到治療的目的，并降低正常腦組織的輻射傷害。表2，模型鼠和對(duì)照鼠的海馬區(qū)對(duì)放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑的攝取從表2可以看出，放射性藥物注射后的25及35分鐘，模型鼠與對(duì)照鼠的海馬區(qū)比值皆為3.2，高於有效硼中子捕獲治療的標(biāo)靶與非標(biāo)靶的硼濃度比值(2.5)，此結(jié)果亦可佐證放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑可有效的與β淀粉樣蛋白沉積斑塊結(jié)合，并積聚在病灶處。SAMP8模型鼠為加速老化的阿爾茲海默氏癥的發(fā)病鼠，在大腦皮層和海馬區(qū)的病灶部位皆聚積了大量的β淀粉樣蛋白沉積斑塊，通過表1和表2中模型鼠和對(duì)照鼠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，SAMP8模型鼠的大腦皮層和海馬區(qū)相較于正常的對(duì)照鼠對(duì)2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑具有更強(qiáng)的吸收能力，因此也進(jìn)一步說明了2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑和β淀粉樣蛋白具有特異性，將來更可利用硼中子捕獲治療來治療阿爾茲海默氏癥，為阿爾茲海默氏癥患者提供另一種先進(jìn)的治療方式。依據(jù)表2的分析結(jié)果，在老鼠注射放射性2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑后的25至35分鐘，放射性藥物于模型鼠大腦的海馬區(qū)與對(duì)照鼠的比值皆為3.2，因此取中間值30min的Micro-PET影像圖的進(jìn)一步比對(duì)放射性的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑在腦部積聚的情形。圖4是注射放射性的2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑第30min時(shí)的PET掃描并經(jīng)AMIDE軟件處理過的影像，其中A圖為對(duì)照鼠注射放射性藥物30min時(shí)的影像，A圖中(1)圖為對(duì)照鼠冠狀切面掃描影像，(2)圖為(1)圖沿Y軸向的切面掃描圖，(3)圖為(1)圖沿X軸向的腦部切面掃描圖；B圖為SAMP8模型鼠注射放射性藥物30min時(shí)的影像，同樣地，B圖中(1)圖為模型鼠冠狀切面掃描影像，(2)圖為(1)圖沿Y軸向的切面掃描圖，(3)圖為(1)圖沿X軸向的腦部切面掃描圖。其中A圖中的(3)和B圖中的(3)能反映腦部放射性藥物吸收情況的，將這兩幅影像對(duì)比可以看出，B圖(3)中的SAMP8模型鼠的腦部相對(duì)于A圖(3)中的對(duì)照鼠的腦部聚積有大量的放射性藥物，而已知模型鼠腦部具有大量β淀粉樣蛋白沉積斑塊，由此可說明2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑?qū)Ζ碌矸蹣拥鞍壮练e斑塊有特異性，且未來2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑可用于硼中子捕獲治療。<實(shí)施例4>模擬中子捕獲治療系統(tǒng)消除蛋白質(zhì)的實(shí)驗(yàn)本實(shí)施例用硼酸(H310BO3)來代替2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑，其中硼酸(H310BO3)中的硼元素為10B，用牛血清白蛋白(BSA)來模擬β淀粉樣蛋白，將硼酸和牛血清白蛋白構(gòu)成的混合溶液置于中子捕獲治療裝置產(chǎn)生中子射束環(huán)境中，通過SDS-PAGE凝膠電泳分析中子對(duì)牛血清白蛋白的作用以及在H310BO3存在的條件下，中子對(duì)牛血清白蛋白的作用。一、中子對(duì)牛血清白蛋白的作用用超純水配置濃度為0.01％(w/w)的BSA溶液，配置的溶液在4℃條件下保存及實(shí)驗(yàn)操作，取1mLBSA溶液置于中子捕獲治療裝置的準(zhǔn)直器出口的中心線上，其中所述溶液距離準(zhǔn)直器出口距離為2cm，設(shè)置中子捕獲治療裝置以使準(zhǔn)直器出口處的中子強(qiáng)度為2.4×1011個(gè)/s，所述BSA溶液在該中子環(huán)境中照射2h；另取1mLBSA溶液作為對(duì)照液不進(jìn)行中子照射。將用中子照射2h的BSA溶液和對(duì)照液分別用考馬斯亮藍(lán)染色并做SDS-PAGE凝膠電泳，用ImageJ軟件分別將上述樣品液和對(duì)照液的電泳圖譜中蛋白條帶的顏色進(jìn)行量化，其數(shù)值用來表示蛋白質(zhì)的相對(duì)含量，其中定義對(duì)照液中的BSA含量為1，在上述中子照射實(shí)驗(yàn)條件下，經(jīng)中子照射2h后的BSA的含量為0.8，其含量大概有20％的減少，由此可見，包含有中子射束的輻射線能夠影響蛋白質(zhì)的含量。二、在H310BO3存在的條件下，中子對(duì)牛血清白蛋白的作用用超純水配置BSA和H310BO3的溶液，其中，在所述溶液中，BSA的濃度為0.01％(w/w)，H310BO3的濃度為0.18M；配置的溶液均在4℃保存及實(shí)驗(yàn)操作，從所述溶液中分別取8份(編號(hào)分別為A、B、C、D、E、F、G、H)，每份1mL的溶液用中子捕獲治療裝置進(jìn)行照射，分別將8份溶液置于中子捕獲治療裝置準(zhǔn)直器出口的中心線上，溶液A距離準(zhǔn)直器出口的距離為2cm，溶液B距離準(zhǔn)直器的出口為4cm，溶液C距離準(zhǔn)直器的出口為6cm，并以此類推。準(zhǔn)直器出口處的射束中除了包括中子射線，還包括伽馬射線及其他輻射線，在實(shí)際對(duì)蛋白質(zhì)起到破壞作用的主要是中子射線，本實(shí)施例用射束中的中子強(qiáng)度來描述所述射束的強(qiáng)度，其中，本實(shí)施例采用的中子強(qiáng)度為2.4×1011個(gè)/s，8份溶液在該中子環(huán)境中照射2h；另從所述BSA和H310BO3溶液中取1mL作為對(duì)照液，該對(duì)照液不經(jīng)中子照射。將對(duì)照液和經(jīng)中子捕獲治療裝置放射的輻射線照射過的8份溶液分別用考馬斯亮藍(lán)染色并做SDS-PAGE凝膠電泳，圖5所示為對(duì)照液和8份溶液的SDS-PAGE電泳圖譜。圖5中前兩個(gè)蛋白條帶為對(duì)照液中的BSA，其余分別為經(jīng)過所述輻射線照射后的BSA，8份溶液均置于準(zhǔn)直器出口中心線上，由于在所述中心線上的溶液中均含有H310BO3，而10B元素對(duì)熱中子有較大的捕獲截面，因此從準(zhǔn)直器出口出來的輻射線中的中子經(jīng)過含有H310BO3的溶液后，其中子劑量大幅度下降，離準(zhǔn)直器出口越遠(yuǎn)的溶液，其BSA接受到的中子輻射劑量越少。從圖5可以看出，8個(gè)經(jīng)中子照射過的溶液相比于對(duì)照樣，其蛋白條帶的顏色均有不同程度的變淺，并且，離準(zhǔn)直器出口越近，其溶液內(nèi)的蛋白條帶的顏色越淺，說明蛋白含量減少的越多，而離準(zhǔn)直器出口越近，溶液受到的中子輻射劑量越大，進(jìn)一步說明，中子劑量的大小影響溶液中BSA的含量，中子劑量越強(qiáng)，經(jīng)所述中子照射后的溶液中BSA的含量越少。用ImageJ軟件分別將對(duì)照液和8份溶液對(duì)應(yīng)的電泳圖譜中的BSA蛋白條帶的顏色進(jìn)行量化，其數(shù)值用來表示蛋白的相對(duì)含量，其中，定義對(duì)照液中的BSA含量為1，在上述中子照射實(shí)驗(yàn)條件下，經(jīng)中子照射2h后的BSA的含量如表3所示。由表3可以看出，經(jīng)中子照射的溶液中BSA含量均有不同程度的降低，距離準(zhǔn)直器出口2cm的溶液經(jīng)中子強(qiáng)度為2.4×1011個(gè)/s的中子照射2h后，其BSA含量?jī)H剩5.3％，說明在H310BO3存在的條件下，中子能大幅度破壞BSA結(jié)構(gòu)，降低BSA的含量；并且在實(shí)驗(yàn)誤差允許的范圍內(nèi)，8個(gè)溶液隨著溶液距離準(zhǔn)直器出口的距離越遠(yuǎn)，其BSA含量整體呈減少的趨勢(shì)，進(jìn)一步說明中子劑量的大小影響B(tài)SA的含量。表3，在H310BO3存在條件下，中子對(duì)牛血清白蛋白的作用溶液編號(hào)BSA含量(％)對(duì)照液100A5.3B2.6C18.9D14.0E22.9F35.1G49.6H60.7本發(fā)明提供的化合物2-(4-甲胺基苯)-6-二羥基硼基苯并噻唑和H310BO3一樣攜帶有熱中子捕獲截面大的核素10B，并且該化合物能夠和β淀粉樣蛋白特異性結(jié)合，將所述化合物置于含有β淀粉樣蛋白的環(huán)境中，所述化合物會(huì)在β淀粉樣蛋白的周圍形成較高的濃度，再用中子捕獲治療裝置發(fā)射的中子射束照射所述化合物聚積的區(qū)域，其釋放的能量能破壞蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。以上列舉具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，需要指出的是，以上實(shí)施例只用于對(duì)發(fā)明作進(jìn)一步說明，不代表本發(fā)明的保護(hù)范圍，其他人根據(jù)本發(fā)明的提示做出的非本質(zhì)的修改和調(diào)整，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。當(dāng)前第1頁1 2 3