一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，是由以下重量份的組分制成的：奧美拉唑1～1.5份，鹽酸小檗堿1～1.5份，碳酸氫鈉50～60份，氫氧化鎂45～50份，低聚酯類β-環(huán)糊精2～3份，油酸20～30份，注射用水80～95份。本發(fā)明還公開了一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑的制備方法。本發(fā)明的奧美拉唑與鹽酸小檗堿具有協(xié)同作用，后者不但能夠促使前者發(fā)揮抑制胃酸分泌，起到增效作用，還有效減少了其不良反應(yīng)發(fā)生率。本發(fā)明還引入了低聚酯類β-環(huán)糊精，使得有效成分奧美拉唑和鹽酸小檗堿被其包合，有效改善了其水溶性，混合于油酸中，也進一步促進其乳化，防止出現(xiàn)懸浮或沉降等分布不均的情況，使其療效有大幅度提高。
【專利說明】一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑及其制備方法
[0001]

【技術(shù)領(lǐng)域】 本發(fā)明涉及一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，具體涉及一種含有奧美拉唑的新制劑。 屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】。

【背景技術(shù)】
[0002] 奧美拉唑，化學名稱為5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶基)_甲 基]-亞磺酰基}-IH-苯并咪唑，是一種能夠有效抑制胃酸分泌的質(zhì)子泵抑制劑，選擇性地 作用于胃粘膜壁細胞，抑制處于胃壁細胞頂端膜構(gòu)成的分泌性微管和胞漿內(nèi)的管狀泡上的 H+-K+-ATP酶的活性，從而有效地抑制胃酸的分泌，起效迅速，適用于胃及十二指腸潰瘍，返 流性食管炎和胃泌素瘤。由于H+、K+-ATP酶是壁細胞泌酸的最后一個過程，故本品抑酸能力 強大，有強而持久的抑制基礎(chǔ)胃酸及食物、五肽胃酸泌素所致的胃酸分泌的作用。它不僅 能非競爭性抑制促胃液素、組胺、膽堿及食物、刺激迷走神經(jīng)等引起的胃酸分泌，而且能抑 制不受膽堿或H2受體阻斷劑影響的部分基礎(chǔ)胃酸分泌，對H2受體拮抗劑不能抑制的由二 丁基環(huán)腺苷酸（DcAMP)刺激引起的胃酸分泌也有強而持久的抑制作用。
[0003] 但是，奧美拉唑?qū)ο到y(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)等都有一定的副作用，這可能是 由于服用奧美拉唑后胃內(nèi)酸度降低，適宜于細菌繁殖。其中，最常見的不良反應(yīng)是腹瀉、頭 痛、惡心等。而且，奧美拉唑性質(zhì)特殊，水溶性差，難以有效地被運輸至病變部位或細胞內(nèi)， 其水溶液不穩(wěn)定，并在酸性條件下很快分解，生物利用度低。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是為克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制 劑。
[0005] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用下述技術(shù)方案： 一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，是由以下重量份的組分制成的：奧美拉唑1?1. 5 份，鹽酸小檗堿1?1. 5份，碳酸氫鈉50?60份，氫氧化鎂45?50份，低聚酯類β -環(huán)糊 精2?3份，油酸20?30份，注射用水80?95份。
[0006] 優(yōu)選的，是由以下重量份的組分制成的：奧美拉唑1?1. 3份，鹽酸小檗堿1?1. 2 份，碳酸氫鈉55?58份，氫氧化鎂46?48份，低聚酯類β -環(huán)糊精2?2. 5份，油酸21? 25份，注射用水90?95份。
[0007] 進一步優(yōu)選的，是由以下重量份的組分制成的：奧美拉唑1. 2份，鹽酸小檗堿1. 2 份，碳酸氫鈉55份，氫氧化鎂46份，低聚酯類β -環(huán)糊精2份，油酸25份，注射用水90份。
[0008] 所述的低聚酯類β -環(huán)糊精為羥丙基-β環(huán)糊精，其取代度為4?5。
[0009] 上述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑為凍干粉針。
[0010] 所述的凍干粉針的制備方法，包括以下步驟： (1) 將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌30?40分鐘，形成懸濁液； (4) 加入低聚酯類β-環(huán)糊精，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20?30分鐘； (5) 加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30?40分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥即得。
[0011] 所述步驟（4)中，低聚酯類β-環(huán)糊精為羥丙基-β環(huán)糊精，其取代度為4?5。
[0012] 所述步驟（5)中，氫氧化鈉溶液的濃度為0· lmol/L。
[0013] 所述步驟（6)中，微孔濾膜尺寸為0· 22 μ m。
[0014] 所述步驟（6)中，冷凍干燥過程是：降溫至-40°C，保溫1小時，緩慢升溫至-5? (TC升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時。
[0015] 本發(fā)明的有益效果是，本發(fā)明在利用奧美拉唑抑制胃酸分泌的基礎(chǔ)上，使之與鹽 酸小檗堿共同作用，鹽酸小檗堿臨床上被用于治療腸道感染及菌痢等，但是奧美拉唑與鹽 酸小檗堿具有協(xié)同作用，后者不但能夠促使前者發(fā)揮抑制胃酸分泌，起到增效作用，還有效 減少了其不良反應(yīng)發(fā)生率。本發(fā)明還引入了低聚酯類β-環(huán)糊精，使得有效成分奧美拉唑 和鹽酸小檗堿被其包合，有效改善了其水溶性，混合于油酸中，也進一步促進其乳化，防止 出現(xiàn)懸浮或沉降等分布不均的情況，使其療效有大幅度提高。

【具體實施方式】
[0016] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明進行進一步的闡述，應(yīng)該說明的是，下述說明僅是為了 解釋本發(fā)明，并不對其內(nèi)容進行限定。
[0017] 實施例1 : 一種含有奧美拉唑的凍干粉針，是由以下原料制成的： 奧美拉唑l〇g，鹽酸小檗堿l〇g，碳酸氫鈉500g，氫氧化鎂450g，羥丙基-β環(huán)糊精(取 代度為4?5) 20g，油酸200g，注射用水950g。
[0018] 上述的含有奧美拉唑的凍干粉針的制備方法，包括以下步驟： (1) 將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌30分鐘，形成懸濁液； (4) 加入羥丙基-β環(huán)糊精(取代度為4?5)，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20 分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝500瓶，送入冷凍干 燥機，降溫至_40°C，保溫1小時，緩慢升溫至-5°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時，即 得。
[0019] 實施例2: 一種含有奧美拉唑的凍干粉針，是由以下原料制成的： 奧美拉唑15g，鹽酸小檗堿15g，碳酸氫鈉600g，氫氧化鎂500g，輕丙基-β環(huán)糊精(取 代度為4?5) 30g，油酸300g，注射用水950g。
[0020] 上述的含有奧美拉唑的凍干粉針的制備方法，包括以下步驟： (1)將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌40分鐘，形成懸濁液； (4) 加入羥丙基-β環(huán)糊精(取代度為4?5)，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌30 分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌40分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝500瓶，送入冷凍干 燥機，降溫至_40°C，保溫1小時，緩慢升溫至0°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時，即 得。
[0021] 實施例3: 一種含有奧美拉唑的凍干粉針，是由以下原料制成的： 奧美拉唑13g，鹽酸小檗堿12g，碳酸氫鈉550g，氫氧化鎂480g，低聚酯類β -環(huán)糊精 25g，油酸210g，注射用水950g。
[0022] 上述的含有奧美拉唑的凍干粉針的制備方法，包括以下步驟： (1) 將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌35分鐘，形成懸濁液； (4) 加入羥丙基-β環(huán)糊精(取代度為4?5)，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌25 分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌35分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝500瓶，送入冷凍干 燥機，降溫至_40°C，保溫1小時，緩慢升溫至-5°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時，即 得。
[0023] 實施例4 : 一種含有奧美拉唑的凍干粉針，是由以下原料制成的： 奧美拉唑13g，鹽酸小檗堿12g，碳酸氫鈉580g，氫氧化鎂460g，低聚酯類β -環(huán)糊精 25g，油酸250g，注射用水900g。
[0024] 上述的含有奧美拉唑的凍干粉針的制備方法，包括以下步驟： (1) 將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌40分鐘，形成懸濁液； (4) 加入羥丙基-β環(huán)糊精(取代度為4?5)，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20 分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝500瓶，送入冷凍干 燥機，降溫至_40°C，保溫1小時，緩慢升溫至0°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時，即 得。
[0025] 實施例5 : 一種含有奧美拉唑的凍干粉針，是由以下原料制成的： 奧美拉唑l〇g，鹽酸小檗堿12g，碳酸氫鈉550g，氫氧化鎂480g，低聚酯類β -環(huán)糊精 20g，油酸250g，注射用水900g。
[0026] 上述的含有奧美拉唑的凍干粉針的制備方法，包括以下步驟： (1) 將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌40分鐘，形成懸濁液； (4) 加入羥丙基-β環(huán)糊精(取代度為4?5)，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌25 分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝500瓶，送入冷凍干 燥機，降溫至_40°C，保溫1小時，緩慢升溫至-5°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時，即 得。
[0027] 實施例6 : 一種含有奧美拉唑的凍干粉針，是由以下原料制成的： 奧美拉唑I. 2g，鹽酸小檗堿I. 2g，碳酸氫鈉55g，氫氧化鎂46g，低聚酯類β -環(huán)糊精 2g，油酸25g，注射用水90g。
[0028] 上述的含有奧美拉唑的凍干粉針的制備方法，包括以下步驟： (1) 將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌30分鐘，形成懸濁液； (4) 加入羥丙基-β環(huán)糊精(取代度為4?5)，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌30 分鐘； (5) 加入0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)0. 22 μ m微孔濾膜過濾，100級環(huán)境下灌裝500瓶，送入冷凍干 燥機，降溫至_40°C，保溫1小時，緩慢升溫至0°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時，即 得。
[0029] 試驗例 經(jīng)胃鏡檢查確認為胃或十二指腸良性活動性潰瘍患者140例，男女各70例，平均年齡 40±5歲。隨機分為7組，采用靜脈滴注的方法，分別用實施例1?6獲得的凍干粉針和市 售凍干粉針(購于湖北徳益醫(yī)藥有限公司，規(guī)格為40mgX 10支/盒)，進行治療。靜脈滴注 具體方法是：臨用前將瓶中的內(nèi)容物溶于100毫升〇. 9%氯化鈉注射液或100毫升5%葡萄 糖注射液中，溶解后靜脈滴注時間應(yīng)在20?30分鐘或更長。
[0030] 4周后復(fù)查胃鏡：痊愈：潰瘍及周圍炎癥全部消失；顯效：潰瘍消失但仍有炎癥； 有效：潰瘍縮小> 50%以上；無效：潰瘍縮小< 50%或無變化。
[0031] 1、潰瘍的愈合情況比較 表1潰瘍的愈合情況比較

【權(quán)利要求】
1. 一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，其特征在于，是由以下重量份的組分制成的：奧 美拉唑1?1. 5份，鹽酸小檗堿1?1. 5份，碳酸氫鈉50?60份，氫氧化鎂45?50份，低 聚酯類β -環(huán)糊精2?3份，油酸20?30份，注射用水80?95份。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，其特征在于，是由以下重 量份的組分制成的：奧美拉唑1?1. 3份，鹽酸小檗堿1?1. 2份，碳酸氫鈉55?58份，氫 氧化鎂46?48份，低聚酯類β -環(huán)糊精2?2. 5份，油酸21?25份，注射用水90?95 份。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，其特征在于，是由以下重 量份的組分制成的：奧美拉唑1. 2份，鹽酸小檗堿1. 2份，碳酸氫鈉55份，氫氧化鎂46份， 低聚酯類β -環(huán)糊精2份，油酸25份，注射用水90份。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，其特征在于，所述的低聚 酯類β-環(huán)糊精為羥丙基-β環(huán)糊精，其取代度為4?5。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑，其特征在于，所述新的苯 并咪唑類異構(gòu)體制劑為凍干粉針。
6. 權(quán)利要求5所述的一種新的苯并咪唑類異構(gòu)體制劑的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟： (1) 將處方量的奧美拉唑、鹽酸小檗堿、氫氧化鎂研磨混勻，備用； (2) 稱取處方量的碳酸氫鈉，將其溶于注射用水中，攪拌使其溶解； (3) 往步驟（2)的澄清液中加入步驟（1)的粉末，攪拌30?40分鐘，形成懸濁液； (4) 加入低聚酯類β -環(huán)糊精，并緩慢滴加油酸，滴加完畢后，攪拌20?30分鐘； (5) 加入氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH值為11. 0,并加入活性炭攪拌30?40分鐘； (6) 濾除活性炭，藥液經(jīng)微孔濾膜過濾，灌裝，冷凍干燥即得。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（4)中，低聚酯類β-環(huán)糊 精為羥丙基-β環(huán)糊精，其取代度為4?5。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（5)中，氫氧化鈉溶液的濃 度為 0. lmol/L。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（6)中，微孔濾膜尺寸為 0. 22 μ m〇
10. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述步驟（6)中，冷凍干燥過程是： 降溫至-40°C，保溫1小時，緩慢升溫至-5?0°C升華干燥，再升溫至35°C，保溫4小時。
【文檔編號】A61P1/04GK104288175SQ201410473697
【公開日】2015年1月21日 申請日期:2014年9月17日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月17日
【發(fā)明者】傅苗青, 克隆斯特倫, 馬特松 申請人:大生祥(武漢）中醫(yī)投資管理有限公司