一種治療肥胖癥的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種治療肥胖癥的中藥組合物及其制備方法與應(yīng)用，該中藥組合物是由以下重量份的原料藥組成：三七1～100、龍血竭1～100。本發(fā)明還公開了上述藥物的制備方法。本發(fā)明中藥組合物可以應(yīng)用于制備治療肥胖癥的藥物。
【專利說明】一種治療肥胖癥的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，特別涉及一種治療肥胖癥的中藥組合物及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】[0002]肥胖癥是指體內(nèi)脂肪積聚過多和(或)分布異常、體重增加，是由于遺傳、環(huán)境等因素共同作用的慢性代謝疾病。隨著生活質(zhì)量的提高，肥胖已成為全球流行病。肥胖不僅影響人們的生活質(zhì)量，而且可以增加高血壓、糖尿病、高血脂、冠心病、腦血管疾病、某些癌癥的發(fā)病率和死亡率。目前，對于肥胖癥的治療主要有飲食行為療法、外科手術(shù)和藥物治療。對于大多數(shù)肥胖患者來說，減少能量的攝入并增加運動量可以起到減肥效果，但當停止減肥后，體重就會反彈回去，甚至超過了減肥前的體重。而外科手術(shù)(縮胃術(shù)、胃旁路手術(shù)、胃束帶手術(shù))風(fēng)險太大。因此許多肥胖患者把藥物治療作為首選。
[0003]美國FDA批準的減肥藥物有兩類:中樞神經(jīng)作用藥物和非中樞神經(jīng)作用藥物。中樞神經(jīng)作用藥物通過增加中樞神經(jīng)興奮，抑制食欲，從而減少食物攝取，達到減肥的目的。有Belviq(鹽酸氯卡色林)和Qsymia兩種中樞神經(jīng)作用藥物在售,Belviq與fen-phen類食欲抑制藥的作用機理類似，后者因為產(chǎn)生嚴重的心臟瓣膜問題而于1997年撤市，而前者在較低劑量服用時顯示安全。Qsymia是兩種現(xiàn)存藥物的組合緩釋劑:托吡酯(一種抗癲癇藥)，芬特明(一種興奮劑)。該藥與Belviq作用機理相似，但是更加強效。然而，美國FDA規(guī)定Qsymia只能在特定藥店中售賣，并且所有人員必須對藥品有深入的了解，以便對顧客解釋其作用。美國FDA還對Qsymia的生產(chǎn)方維福斯公司做出要求，要求其密切關(guān)注Qsymia副作用。奧利司他是美國FDA批準的唯一非中樞神經(jīng)作用減肥藥，其作用機制為抑制胰腺、胃腸道中的脂肪酶活性，減少食物中脂類物質(zhì)的消化與吸收，從而減輕體重。目前我國批準上市的減肥藥物僅有奧利司他。
[0004]目前減肥藥的有效性和長期使用的安全性尚不理想，中藥應(yīng)用于肥胖癥的治療已經(jīng)有較久的歷史。減肥中藥是近年來應(yīng)用較多的一種減肥治療方法，它以固定處方的中成藥形式出現(xiàn)，療效較好，患者易于接受，容易堅持治療。在傳統(tǒng)中藥中，已報道具有減肥作用的藥物有麻黃、桔梗、黃芪、大黃、荷葉、蒼術(shù)、何首烏、蘆薈、高良姜、黃芩等，但這些藥大多作用機理不明，有效成分不清。
[0005]三七為五加科植物三七Panax notoginseng (Burk.)F.H.Chen的干燥根和根莖，三七味甘、微苦，性溫。歸肝、胃經(jīng)。具有散瘀止血，消腫定痛的功效，可用于治療咯血、吐血、衄血、便血、崩漏、外傷出血、胸腹刺痛、跌撲腫痛等癥。三七主要成分為皂苷類、黃酮類化合物。三七總皂苷對心血管的影響的研究最早、最深入，研究發(fā)現(xiàn)其具有降壓、抗心肌缺血、抗心律失常、抗動脈粥樣硬化等作用，用于治療冠心病、心律失常、動脈粥樣硬化等疾病。近幾年研究發(fā)現(xiàn)三七總皂苷可降血脂，臨床及實驗證明三七總皂苷可降低血清中總甘油三酯的含量，并降低低密度脂蛋白和升高高密度脂蛋白，但其降血脂的機制尚不明確。
[0006]龍血竭為百合科龍血樹屬劍葉龍血樹Dracaena cochinchinensis (Lour.)s.C.Chen含脂木質(zhì)部提取得到的樹脂，具有活血化瘀和止血雙向調(diào)節(jié)、抗炎鎮(zhèn)痛、降血糖、抗菌、促進表皮修復(fù)、抗氧自由基等藥理作用。臨床多用于治療缺血性心臟病、子宮肌瘤、上消化道出血等疾病。有研究發(fā)現(xiàn)龍血竭對糖尿病大鼠有一定的降血脂作用。龍血竭中主要成分以黃酮類化合物為主。
[0007]研究表明，多酚類、黃酮類、皂苷類、生物堿類、萜類化合物均對脂肪酶具有抑制活性。然而三七、龍血竭及其組合物未見抑制脂肪酶活性及治療肥胖癥的報道。
[0008]本發(fā)明提供的中藥組合物具有協(xié)同的藥理作用，較之每個單味藥材單獨給藥具有顯著的優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009]本發(fā)明的目的是提供一種治療肥胖癥的中藥組合物；
[0010]本發(fā)明的另一目的是提供該中藥組合物的制備方法；
[0011]本發(fā)明的再一個目的是提供該中藥組合物在制備治療肥胖癥的藥物中的應(yīng)用。
[0012]本發(fā)明的目的是通過以下方式實現(xiàn)的:
[0013]一種治療肥胖癥的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物是由以下重量份的原料藥組成:三七1~100、龍血竭1~100。
[0014]上述該中藥組合物優(yōu)選由以下重量份的原料藥組成:三七1、龍血竭100。
[0015]上述該中藥組合物優(yōu)選由以下重量份的原料藥組成:三七50、龍血竭50。
[0016]上述該中藥組合物優(yōu)選由以下重量份的原料藥組成:三七100、龍血竭I。
[0017]上述該中藥組合物制備方法為以下方法中的任意一種:
[0018]a.三七加8~10倍量50~95%乙醇浸泡1~3小時，加熱回流提取1~4次，每次1~3小時，過濾或離心，合并提取液即為醇提取液，減壓濃縮后上大孔樹脂純化處理，真空干燥，粉碎成細粉，得三七粉，備用；
[0019]龍血竭加5~10倍量乙酸乙酯回流提取1~3次，每次1~3小時，得龍血竭乙酸乙酯提取液，回收乙酸乙酯并濃縮至干，提取物粉碎后用20~40倍量的0.1~1%的NaOH溶液攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)PH，靜置，傾出上清液，沉淀離心濾過，沉淀物水洗至中性，干燥，粉碎成細粉，得龍血竭粉；加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑；
[0020]b.三七，加5~15倍量水，煎煮I~3次，每次I~4小時，過濾，合并濾液，濃縮，干燥，粉碎成細粉，得三七粉，備用；
[0021]龍血竭，粉碎，過篩，裝入萃取釜中，萃取壓力10~30MPa，溫度40~50°C，萃取時間I~5小時，CO2流量25~35kg / h ;收集萃取殘余物，放入浸出器中，加入5~8倍重量的丙酮溶液，水浴加熱，溫度70~80°C，反復(fù)抽提4~8小時，抽提完全后，提取物回收溶劑并濃縮至干，將所得提取物再置于真空干燥器中50~70°C減壓干燥2~3小時，取出，粉碎、過篩，即得龍血竭粉，加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑；
[0022]c.三七、龍血竭加8~15倍量50~95%乙醇浸泡0.5~2小時，提取I~4次，每次I~3小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉；加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑。[0023]上述的制備方法，優(yōu)選的技術(shù)方案為:
[0024]a.三七加10倍量75%乙醇浸泡2小時，加熱回流提取2次，每次2小時，過濾或離心，合并兩次提取液即為醇提取液，減壓濃縮后上D-101大孔樹脂純化處理，真空干燥，粉碎成細粉，得二七粉，備用；
[0025]龍血竭加8倍量乙酸乙酯回流提取2次，每次I小時，得龍血竭乙酸乙酯提取液，回收乙酸乙酯并濃縮至干，提取物粉碎后用30倍量的0.35%的NaOH溶液攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)PH，靜置，傾出上清液，沉淀離心濾過，沉淀物水洗至中性，干燥，粉碎成細粉，得龍血竭粉；加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑；
[0026]b.三七，加10倍量水，煎煮2次，每次2小時，過濾，合并濾液，濃縮，干燥，粉碎成細粉，得二七粉，備用；
[0027]龍血竭，粉碎，過篩，裝入萃取釜中，萃取壓力20MPa，溫度45°C，萃取時間2小時，CCV流量30kg / h;收集萃取殘余物，放入浸出器中，加入6倍重量的丙酮溶液，水浴加熱，溫度80°C，反復(fù)抽提8小時，抽提完全后，提取物回收溶劑并濃縮至干，將所得提取物再置于真空干燥器中60°C減壓干燥2小時，取出，粉碎、過篩，即得龍血竭粉，加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑；
[0028]c.三七、龍血竭加10倍量75%乙醇浸泡2小時，提取2次，每次2小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉；加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑。
[0029]本發(fā)明的應(yīng)用中，所述中藥組合物制劑劑型為口服制劑，為使上述劑型能夠?qū)崿F(xiàn)，需在制備這些劑型時加入藥學(xué)可接受的輔料，例如:填充劑、崩解劑、潤滑劑、助懸劑、甜味齊?、矯味劑、防腐劑、增溶劑、助溶劑、乳化劑、抗氧劑等，填充劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、乳糖、甘露醇、甲殼素、微晶纖維素、蔗糖等，崩解劑包括:淀粉、預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素納等，潤滑劑包括:硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、二氧化硅等，助懸劑包括:聚乙烯吡咯烷酮、羥丙基甲基纖維素等，甜味劑包括:糖精鈉、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等，矯味劑包括:甜味劑及各種香精，防腐劑包括:尼泊金類、苯甲酸、苯甲酸鈉、山梨酸及其鹽類、苯扎溴銨、醋酸氯乙定、桉葉油等，增溶劑包括:吐溫-80、羥丙基-β-環(huán)糊精、膽汁、羥基磺酸鈉等，助溶劑包括:苯甲酸鈉、水楊酸鈉、枸櫞酸鈉、對氨基苯甲酸鈉、尿素、菸酰胺，異菸酰胺、葡甲胺與葡萄糖等，乳化劑包括:普流羅尼、司盤-80、卵磷脂及豆磷等，抗氧劑包括:亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫脲、維生素C、叔丁基對羥基茴香醚、二丁基苯酚、沒食子酸丙酯等。
[0030]為了更好地理解本發(fā)明，發(fā)明人對本發(fā)明提供的技術(shù)方案進行了實驗研究，用來證明本發(fā)明的技術(shù)效果，下述實驗用于進一步說明本發(fā)明的技術(shù)效果，但不限制本發(fā)明。
[0031]實驗例1:本發(fā)明中藥組合物對脂肪酶的抑制作用
[0032]1.藥物、材料與方法
[0033]1.1 藥物
[0034]桔梗水提物:桔梗300g，粉碎，加水浸泡30分鐘，加入6倍量蒸餾水，煎煮2次，過濾，合并兩次濾液，減壓濃縮，得桔梗水提物；[0035]藥物A:三七8g加10倍量75 %乙醇浸泡2小時，加熱回流提取2次，每次2小時，過濾或離心，合并兩次提取液即為醇提取液，減壓濃縮后上D-101大孔樹脂純化處理，真空干燥，粉碎成細粉，得三七粉，備用；龍血竭800g加8倍量乙酸乙酯回流提取2次，每次I小時，得龍血竭乙酸乙酯提取液，回收乙酸乙酯并濃縮至干，提取物粉碎后用30倍量的0.35%的NaOH溶液攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)pH，靜置，傾出上清液，沉淀離心濾過，沉淀物水洗至中性，干燥，粉碎成細粉，得龍血竭粉；加入三七粉混勻，備用；
[0036]藥物B:三七350g，加10倍量水，煎煮2次，每次2小時，過濾，合并濾液，濃縮，干燥，粉碎成細粉，得三七粉，備用；龍血竭350g，粉碎，過篩，裝入萃取釜中，萃取壓力20MPa，溫度45°C，萃取時間2小時，CO2流量30kg / h ;收集萃取殘余物，放入浸出器中，加入6倍重量的丙酮溶液，水浴加熱，溫度80°C，反復(fù)抽提8小時，抽提完全后，提取物回收溶劑并濃縮至干，將所得提取物再置于真空干燥器中60°C減壓干燥2小時，取出，粉碎、過篩，即得龍血竭提取物，加入三七粉混勻，備用；
[0037]藥物C:三七100g、龍血竭IOg加10倍量75%乙醇浸泡2小時，提取2次，每次2小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；
[0038]藥物D(三七):三七300g加10倍量75%乙醇浸泡2小時，提取2次，每次2小時，提取液濃縮，干燥， 粉碎成細粉，備用；
[0039]藥物E (龍血竭):龍血竭300g加10倍量75%乙醇浸泡2小時，提取2次，每次2小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；
[0040]藥物F(三七+龍血竭+黃芪):三七、龍血竭、黃芪各300g加10倍量75%乙醇浸泡2小時，提取2次，每次2小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用；
[0041]藥物G(三七+龍血竭+黃芩):三七、龍血竭、黃芩各300g加10倍量75%乙醇浸泡2小時，提取2次，每次2小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉，備用。
[0042]1.2 材料
[0043]豬胰脂肪酶、4-硝基苯棕櫚酸酯、阿拉伯樹膠粉、奧利司他，sigma公司；
[0044]Tris, Amersco ；
[0045]異丙醇，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；
[0046]脫氧膽酸鈉，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；
[0047]DMS0，國藥集團化學(xué)試劑有限公司；
[0048]鹽酸，南京化學(xué)試劑有限公司。
[0049]酶標儀，moleculardevices spectraMax M2e ；
[0050]天平，MettlerToledo AL104 ；
[0051]離心機，Eppendorf5424。
[0052]1.3 方法:
[0053](I)試劑配制
[0054]藥品配制:稱取樣品溶于DMSO中配制成200mg / mL母液，_20°C保存。緩沖液配制:50mM Tris-HCl溶液，含0.1%阿拉伯樹膠粉和0.2%脫氧膽酸鈉，pH值為10.0。酶溶液配制:用緩沖液配制1.2mg / mL酶，混勻，5000rpm離心5分鐘，取上清，分裝，-70°C保存。底物溶液配制:稱取0.302g pNPP，加入32ml異丙醇，超生乳化，即為25mM pNPP，分裝，4°C保存。[0055](2)脂肪酶抑制劑活性測定
[0056]在96孔細胞培養(yǎng)板中，加入198 μ I緩沖液，再加入2 μ 150mg / mL樣品母液，混勻，使其稀釋100倍。脂肪酶用緩沖液稀釋120倍，底物用緩沖液稀釋50倍。以上稀釋后的試劑待用。取96孔細胞培養(yǎng)板，按照表1中不同的分組分別加入緩沖液、抑制劑和脂肪酶，37°C孵育10分鐘。脂肪酶和抑制劑預(yù)孵育10分鐘后，每孔加入100 μ I底物，37°C反應(yīng)60分鐘。在酶標儀0D405nm處測量各孔的吸光值。
[0057]表1脂肪酶抑制劑篩選反應(yīng)體系(200 μ tl)
【權(quán)利要求】
1.一種治療肥胖癥的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物是由以下重量份的原料藥組成:三七I~100、龍血竭I~100。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物是由以下重量份的原料藥組成:三七1、龍血竭100。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物是由以下重量份的原料藥組成:三七50、龍血竭50。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物是由以下重量份的原料藥組成:三七100、龍血竭I。
5.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一權(quán)利要求所述的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物的制備方法為以下方法中的任意一種: a.三七加8~10倍量50~95%乙醇浸泡I~3小時，加熱回流提取I~4次，每次I~3小時，過濾或離心，合并提取液即為醇提取液，減壓濃縮后上大孔樹脂純化處理，真空干燥，粉碎成細粉，得三七粉，備用； 龍血竭加5~10倍量乙酸乙酯回流提取I~3次，每次I~3小時，得龍血竭乙酸乙酯提取液，回收乙酸乙酯并濃縮至干，提取物粉碎后用20~40倍量的0.1~I %的NaOH溶液攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)PH，靜置，傾出上清液，沉淀離心濾過，沉淀物水洗至中性，干燥，粉碎成細粉，得龍血竭粉；加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑； b.三七,加5~15倍量水，煎煮I~3次，每次I~4小時，過濾，合并濾液，濃縮，干燥，粉碎成細粉，得二七粉，備用； 龍血竭，粉碎，過篩，裝入萃取釜中，萃取壓力10~30MPa，溫度40~50°C，萃取時間I~5小時，CCV流量25~35kg / h;收集萃取殘余物，放入浸出器中，加入5~8倍重量的丙酮溶液，水浴加熱，溫度70~80°C，反復(fù)抽提4~8小時，抽提完全后，提取物回收溶劑并濃縮至干，將所得提取物再置于真空干燥器中50~70°C減壓干燥2~3小時，取出，粉碎、過篩，即得龍血竭粉，加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑； c.三七、龍血竭加8~15倍量50~95%乙醇浸泡0.5~2小時，提取I~4次，每次I~3小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉；加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的中藥組合物，其特征在于，該中藥組合物的制備方法為以下方法中的任意一種: a.三七加10倍量75%乙醇浸泡2小時，加熱回流提取2次，每次2小時，過濾或離心，合并兩次提取液即為醇提取液，減壓濃縮后上D-101大孔樹脂純化處理，真空干燥，粉碎成細粉，得二七粉，備用； 龍血竭加8倍量乙酸乙酯回流提取2次，每次I小時，得龍血竭乙酸乙酯提取液，回收乙酸乙酯并濃縮至干，提取物粉碎后用30倍量的0.35%的NaOH溶液攪拌使溶解，濾過，濾液用鹽酸調(diào)PH，靜置，傾出上清液，沉淀離心濾過，沉淀物水洗至中性，干燥，粉碎成細粉，得龍血竭粉；加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑；b.三七，加10倍量水，煎煮2次，每次2小時，過濾，合并濾液，濃縮，干燥，粉碎成細粉，得二七粉，備用； 龍血竭，粉碎，過篩，裝入萃取釜中，萃取壓力20MPa，溫度45°C，萃取時間2小時，CO2流量30kg / h;收集萃取殘余物，放入浸出器中，加入6倍重量的丙酮溶液，水浴加熱，溫度80°C，反復(fù)抽提8小時，抽提完全后，提取物回收溶劑并濃縮至干，將所得提取物再置于真空干燥器中60°C減壓干燥2小時，取出，粉碎、過篩，即得龍血竭粉，加入三七粉混勻，加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑； c.三七、龍血竭加10倍量75%乙醇浸泡2小時，提取2次，每次2小時，提取液濃縮，干燥，粉碎成細粉；加入中藥制劑中的常規(guī)藥用輔料，采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法，制成所需中藥制劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5~6中任意一項所述的中藥組合物的制備方法，其特征在于采用藥劑學(xué)中常規(guī)的制藥方法制備成口服制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一權(quán)利要求所述的中藥組合物，其特征在于該組合物在制備治療肥胖癥藥物中的應(yīng)用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的中藥組合物的應(yīng)用，其特征在于，所述的肥胖是指非藥物性肥胖。
【文檔編號】A61P3/04GK103784683SQ201410044518
【公開日】2014年5月14日 申請日期:2014年1月24日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月24日
【發(fā)明者】蕭偉, 王振中, 費洪強, 李娜, 曹亮, 孫林, 劉文君, 孟兆青, 丁崗, 王躍生, 徐海娟 申請人:江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司