恩諾沙星獸用長(zhǎng)效注射劑的制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯應(yīng)用于獸用油質(zhì)注射劑的制備，具體涉及將乙酸異丁酸蔗糖酯與氫化蓖麻油組合，或乙酸異丁酸蔗糖酯與硬脂酸鋁組合，用于制備含恩諾沙星的長(zhǎng)效注射劑，制劑分散介質(zhì)為十四烷酸異丙酯、苯甲酸芐酯、油酸乙酯或它們一種以上的混合物。該制劑緩釋效果好、性狀穩(wěn)定、組織相容性好、易制備。
【專(zhuān)利說(shuō)明】恩諾沙星獸用長(zhǎng)效注射劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及獸藥制劑制備技術(shù)，具體涉及將恩諾沙星與緩釋材料組合制備具有緩釋作用的長(zhǎng)效注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002]恩諾沙星為動(dòng)物專(zhuān)用的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物，具有廣譜殺菌作用，對(duì)革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽(yáng)性菌、支原體、衣原體均有殺滅作用。市售產(chǎn)品有口服制劑和注射液。恩諾沙星在水中溶解度很低，在酸液或堿液中溶解，目前市售的10%恩諾沙星注射液是在堿性條件下制備的，由于恩諾沙星在堿性溶液中溶解度有限，其10%的注射液抗凍性差，易析晶，并且該制劑注射后動(dòng)物有明顯的不適感，對(duì)注射部位刺激性較強(qiáng)，該制劑藥效維持時(shí)間在15小時(shí)左右。
[0003]專(zhuān)利公開(kāi)的含恩諾沙星的注射劑多數(shù)是以酸或堿為助溶劑制備的溶液型制劑(專(zhuān)利 CN102697784A ；CN101810569B ；CN101810666B ；CN102091087A ；CN102772359A ；CN102988286A ；CN101347432B ；CN101361709B)。專(zhuān)利 CN101912359A 公開(kāi)了以苯甲醇為助溶劑制備的恩諾沙星長(zhǎng)效注射劑，制劑的緩釋材料為聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，專(zhuān)利CN101658526B公開(kāi)了以二甲基甲酰胺、2-吡咯烷酮等為溶劑制備的恩諾沙星注射液，專(zhuān)利CN101347432B公開(kāi)了以羧甲基纖維素鈉、PVP、乙基纖維素等高分子材料為緩釋載體制備的含恩諾沙星的長(zhǎng)效注射劑，專(zhuān)利中描述:以15mg/kg b.w.肌注該制劑，有效血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)127.98小時(shí)。
[0004]專(zhuān)利US5747058，US2006/0034926公開(kāi)了一種含乙酸異丁酸蔗糖酯(SAIB)的原位膠凝制劑，制劑的緩釋作用主要取決于SAIB的存在，并且制劑只少含一種水溶性或可與水混溶或部分混溶的溶劑，這是保證制劑注入體內(nèi)后在注射部位較快完成膠凝過(guò)程的關(guān)鍵，即SAIB在原位完成膠凝依賴(lài)于親水溶劑的釋放，這是該制劑的突出特征。在原位膠凝制劑中還可以加入一定量的疏水性溶劑，如植物油或合成的油質(zhì)類(lèi)物質(zhì)，適宜的加入量為1-10%。
[0005]專(zhuān)利CNlO 1677952B公開(kāi)了一種改進(jìn)的原位膠凝制劑，其特點(diǎn)是SAIB與丙交酯-乙交酯共聚物(PLGA)組合應(yīng)用，制劑中SAIB適宜含量為45-85 %，PLGA含量為15-45%，改進(jìn)的制劑同樣選擇與水混溶或溶于水的溶劑來(lái)溶解SAIB和PLGA，優(yōu)選溶劑為N-甲基吡咯烷酮。
[0006]目前市售產(chǎn)品和專(zhuān)利公開(kāi)的獸用油質(zhì)注射劑，多數(shù)是以植物油為介質(zhì)制備的溶液型制劑或油懸劑。研究顯示，在油性介質(zhì)中加入合適的緩釋材料對(duì)傳統(tǒng)的油懸劑或溶液型油質(zhì)注射劑進(jìn)行改進(jìn)，是開(kāi)發(fā)經(jīng)濟(jì)高效獸用長(zhǎng)效注射劑的可行途徑。
[0007]本發(fā)明所述的制劑不同于傳統(tǒng)的油質(zhì)注射劑和含SAIB的原位膠凝制劑。本發(fā)明是在疏水性介質(zhì)(油酸乙酯、十四烷酸異丙酯)中加入緩釋材料SAIB和氫化蓖麻油(HCO)或加入SAIB和硬脂酸鋁，來(lái)制備含抗菌藥物的油質(zhì)注射劑。實(shí)驗(yàn)表明，在油性介質(zhì)中添加適量的SAIB和HCO或加入SAIB和硬脂酸鋁，制劑緩釋作用加強(qiáng)，SAIB的加入，還提高了分散介質(zhì)的相對(duì)密度，從而改善了制劑的懸浮性和重分散性，使制劑更穩(wěn)定。以疏水性溶媒為介質(zhì)，并加入SAIB，實(shí)際是一種改進(jìn)的油質(zhì)注射劑，是將SAIB應(yīng)用于油質(zhì)注射劑的制備。SAIB與HCO或SAIB與硬脂酸鋁的加入，增加了制劑的粘性和疏水性；HC0的加入減緩了 SAIB、十四烷酸異丙酯(IPM)、油酸乙酯的降解速率，SAIB和HCO組合使用，更有效的限制了油酸乙酯、IPM的吸收與擴(kuò)展速率，這些都是本制劑緩釋作用優(yōu)于傳統(tǒng)油質(zhì)注射劑的原因。另外，以油酸乙酯替代植物油制備油質(zhì)注射劑，可以克服植物油在低溫條件下粘性增大等缺陷，從而使制劑在一個(gè)較寬的溫度范圍內(nèi)保持流動(dòng)性和低粘度以便于注射。這些都是本發(fā)明的特點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明提供一種恩諾沙星長(zhǎng)效注射劑的制備方法，同時(shí)也為獸用油質(zhì)長(zhǎng)效注射劑的開(kāi)發(fā)提供新途徑。
[0009]在每1000毫升本發(fā)明注射劑中含以下各組分:恩諾沙星或鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星100-260g、SAIB70-260g、HC01-10g或硬脂酸鋁5_15g、抗氧劑0.2_2g、油性介質(zhì)加至1000ml ;油性介質(zhì)為油酸乙酯或IPM或油酸乙酯/苯甲酸芐酯組合物，苯甲酸芐酯在組合物中的體積比為15-35%。
[0010]所述的抗氧劑為叔丁基-4-羥基茴香醚(BHA)、二丁基羥基甲苯(BHT)、沒(méi)食子酸丙酯(PG)或抗壞血酸棕櫚酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物。
[0011]在上所述的每1000ml注射劑中還可加入司盤(pán)-80 2_8g。
[0012]在上所述的每1000ml注射劑中還可加入卵磷脂0.l_lg。
[0013]本制劑的制備方法主要有兩種。
[0014]方法一、將HCO與部分油性介質(zhì)混合，攪拌并加熱，制備含HCO的油膠；將SAIB與剩余油性介質(zhì)混合，制備含SAIB的溶液；將活性成份與油膠混合或與含SAIB的溶液，過(guò)膠體磨研磨至活性成份粒徑小于20 μ m，加入剩余成份，過(guò)高剪切均質(zhì)機(jī)，之后過(guò)或不過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于10 μ m的長(zhǎng)效注射劑。
[0015]方法二、將硬脂酸鋁在85-100°C條件下溶于部分油性介質(zhì)中，制得油膠；將SAIB與剩余油性介質(zhì)混合，制備SAIB溶液；將活性成份與油膠混合或與SAIB溶液混合，過(guò)膠體磨研磨至活性成份粒徑小于20 μ m，加入剩余成份，過(guò)高剪切均質(zhì)機(jī)，之后過(guò)或不過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于10 μ m的長(zhǎng)效注射劑。
[0016]本制劑制備過(guò)程需在無(wú)菌條件下進(jìn)行，研磨時(shí)物料溫度不可超過(guò)40°C，制劑中活性成份粒徑應(yīng)小于20 μ m，小于5 μ m最合適。制備鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星注射劑時(shí)，藥物顆粒越小，緩釋效果越好，這很可能與水溶性藥物顆粒較大時(shí)不易被膠束裹住，發(fā)生滲濾所致。
[0017]本發(fā)明特點(diǎn)歸納如下:
[0018](I)本發(fā)明將原位膠凝制劑中應(yīng)用的緩釋材料SAIB與HCO或與硬脂酸鋁組合，用于制備油懸劑。本藥劑在注射部位形成疏水性較強(qiáng)的團(tuán)塊，藥物顆粒需溶解并突破疏水性團(tuán)塊才能擴(kuò)展到體液和組織中。臨床試驗(yàn)顯示，應(yīng)用本藥劑治療畜禽支原體病、沙門(mén)氏菌病、大腸桿菌病、鏈球菌病等感染性疾病，三天用藥一次，即可收到預(yù)期的治療效果。血藥濃度測(cè)定結(jié)果表明，綿羊分別按14mg/kg b.w.、20mg/kg b.w.肌注或皮下注射,藥物有效濃度維持時(shí)間長(zhǎng)達(dá)3-5天。本制劑更適于皮下給藥，事實(shí)上肌注通常對(duì)于食用型動(dòng)物是不適合的，除非沒(méi)有其他可行的選擇存在，這是因?yàn)橐话阕⑸湮稽c(diǎn)藥物殘留相對(duì)較多。
[0019](2)本制劑組織相容性好。使用長(zhǎng)效制劑必須給以足夠的有效劑量，這樣才有可能由注射部位持續(xù)性釋放藥物以達(dá)到預(yù)期的緩釋作用。用本發(fā)明所述的緩釋介質(zhì)可制備出高濃度制劑，制劑中活性成份含量可高達(dá)25%，這樣在給以足夠的有效劑量時(shí)，不需注射過(guò)多的體積，就是說(shuō)應(yīng)用本制劑注射較小體積，就可達(dá)到較多的給藥劑量。從而可減輕制劑對(duì)注射部位的刺激，降低給藥時(shí)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)，并便于使用。其二是本制劑所用的溶解SAIB和HCO的溶劑(IPM、油酸乙酯)對(duì)注射部位的組織刺激小、損傷小，不同于已報(bào)道的原位膠凝制劑中采用的乙醇、二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮等；也不同于油懸劑中通常采用的植物油，以油酸乙酯或IPM為介質(zhì)替代植物油，可以克服植物油由于品種不同或精制不好而存在的抗原性和局部耐受性問(wèn)題。
[0020](3)以疏水性溶劑溶解SAIB，同時(shí)添加適量的HCO或硬脂酸鋁制備緩釋注射劑，可以減少SAIB的用量，SAIB的用量在7-20%時(shí)制劑就有很好的緩釋作用，而用親水性溶劑溶解SAIB制備原位膠凝制劑，SAIB的用量要達(dá)到40%或更多，制劑才能顯示出較好的緩釋效果。目前國(guó)產(chǎn)SAIB價(jià)格較貴(醫(yī)用級(jí)在400-500元/kg)，制劑中SAIB用量多，無(wú)疑會(huì)增加制備成本，從而提高使用成本，不利于在獸醫(yī)領(lǐng)域推廣應(yīng)用。
[0021](4)制劑穩(wěn)定性好，長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，制劑懸浮性好，懸浮率大于70%，重分散性好，制劑中活性組分降解率小于標(biāo)示量的5%。
【具體實(shí)施方式】
[0022]實(shí)施例1、制備10 %恩諾沙星注射劑
[0023]制劑組成:恩諾沙星 100g、SAIB150g、硬脂酸鋁 9g、BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、油酸乙酯加至1000ml。
[0024]制備方法:⑴將硬脂酸鋁與450ml油酸乙酯混合，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含硬脂酸鋁的膠體溶液；(2)將SAIB溶解于剩余的油酸乙酯中，制備SAIB/油酸乙酯溶液；
(3)將恩諾沙星與含硬脂酸鋁的膠體溶液混合，過(guò)膠體磨研磨至恩諾沙星粒徑小于30 μ m，然后與SAIB/油酸乙酯溶液混合并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，過(guò)砂磨機(jī)，溫度控制在40°C以下，制得粒徑小于5 μ m的恩諾沙星注射劑。
[0025]實(shí)施例2、制備15%鹽酸恩諾沙星注射劑
[0026]制劑組成:鹽酸恩諾沙星150g、SAIB220g、硬脂酸鋁llg、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸芐酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0027]制備方法:⑴將硬脂酸鋁與油酸乙酯混合，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制備SAIB/苯甲酸芐酯溶液；(3)將鹽酸恩諾沙星與SAIB/苯甲酸芐酯溶液混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至鹽酸恩諾沙星粒徑小于10 μ m，然后與油膠混合并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后,制得粒徑小于8 μ m的鹽酸恩諾沙星注射劑。
[0028]實(shí)施例3、制備20%乳酸恩諾沙星注射劑
[0029]制劑組成:乳酸恩諾沙星200g、SAIBllOg, HCOlg, BHA0.lg、BHT0.lg、PG0.05g、IPM300ml、油酸乙酯加至1000ml。[0030]制備方法:(I)將HCO與IPM混合，攪拌并加熱(80-90°C )，制備含HCO的膠狀液體；(2)將SAIB溶解于油酸乙酯中，制備SAIB/油酸乙酯溶液；(3)將乳酸恩諾沙星與膠狀液體混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至恩諾沙星粒徑小于10 μ m,然后與SAIB/油酸乙酯溶液混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，得粒徑小于IOym的乳酸恩諾沙星注射劑。
[0031]實(shí)施例4、制備15%鹽酸恩諾沙星注射劑
[0032]制劑組成:鹽酸恩諾沙星150g、SAIB200g、硬脂酸鋁7g、司盤(pán)_805g、BHA0.lg、BHT0.2g、IPM 加至 1000ml0
[0033]制備方法:(I)將硬脂酸鋁與一半量的IPM混合，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；⑵將SAIB溶解于剩余的IPM中，制備SAIB/IPM溶液；(3)將鹽酸恩諾沙星與油膠混合，過(guò)膠體磨研磨至粒徑小于30 μ m,然后與SAIB/IPM溶液和司盤(pán)-80混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于5 μ m的鹽酸恩諾沙星注射劑。
[0034]實(shí)施例5、制備18%恩諾沙星注射劑
[0035]制劑組成:恩諾沙星180g、SAIBlOOg、硬脂酸鋁7g、司盤(pán)_802g、卵磷脂0.2g、BHA0.lg, BHT0.2g、苯甲酸芐酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0036]制備方法:⑴將硬脂酸鋁微粉與油酸乙酯混合，攪拌并加熱(95_100°C )，制備含硬脂酸鋁的油膠；(2)將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制備SAIB/苯甲酸芐酯溶液；(3)將恩諾沙星與油膠混合， 過(guò)膠體磨研磨至活性成份粒徑小于30 μ m，然后與SAIB溶液混合并加入抗氧劑和其它剩余成份，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，過(guò)砂磨機(jī)，制得粒徑小于5 μ m的恩諾沙星注射劑。
[0037]實(shí)施例6、制備18%鹽酸恩諾沙星注射劑
[0038]制劑組成:鹽酸恩諾沙星180g、SAIBlOOg、HC08g、BHA0.lg、BHT0.2g、苯甲酸芐酯300ml、油酸乙酯加至1000ml。
[0039]制備方法:(I)將HCO加入到油酸乙酯中，攪拌并加熱，制備膠狀液體；⑵將SAIB溶解于苯甲酸芐酯中，制備SAIB/苯甲酸芐酯溶液；(3)將鹽酸恩諾沙星與膠狀液體混合，過(guò)砂磨機(jī)研磨至粒徑小于5 μ m，然后與SAIB/苯甲酸芐酯溶液混合，并加入抗氧劑，用高剪切均質(zhì)機(jī)在15000-21000rpm條件下經(jīng)多次均質(zhì)化后，制得粒徑小于5 μ m的鹽酸恩諾沙星注射劑。
[0040]實(shí)施例7、穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)和血藥濃度測(cè)定
[0041](I)沉降率和重分散性:實(shí)施例6制劑靜置3小時(shí)后沉降體積比為97%;重分散性實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本制劑振搖后易分散，瓶底部無(wú)沉淀物。
[0042](2)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn):將實(shí)施例6制劑密封于50ml西林瓶中，于28_32°C避光存放6個(gè)月，制劑沉降體積比為68-75%，振搖后易分散，瓶底部無(wú)沉淀物。制劑中恩諾沙星含量減少
2.8-3.7% (占初始量的百分比)。
[0043](3)實(shí)施例6制劑血藥濃度測(cè)定:選健康綿羊10頭，分兩組，每組5頭，皮下注射實(shí)施例6制劑,給藥劑量分別為14mg/kg b.w.、20mg/kg b.w.,按時(shí)采血,采用高壓液相色譜法(C18柱)測(cè)定血漿中的恩諾沙星濃度。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示:
[0044]
【權(quán)利要求】
1.一種含恩諾沙星的獸用注射劑，其特征在于每升注射劑包括以下重量的各組分: 恩諾沙星或鹽酸恩諾沙星或乳酸恩諾沙星100-260g 乙酸異丁酸蔗糖酯70-260g 氫化蓖麻油1-1Og或硬脂酸鋁4-14g 抗氧劑0.2-2g 油性介質(zhì)加至I升； 所述的油性介質(zhì)為油酸乙酯或十四烷酸異丙酯或苯甲酸芐酯和油酸乙酯組合物； 所述的抗氧劑 為叔丁基-4-羥基茴香醚、二丁基羥基甲苯、沒(méi)食子酸丙酯或抗壞血酸棕櫚 酸酯中的一種或一種以上任何比例的混合物； 所述的每升注射劑中還可加入2-8g司盤(pán)-80。
【文檔編號(hào)】A61P31/04GK103520098SQ201310528301
【公開(kāi)日】2014年1月22日 申請(qǐng)日期:2013年10月30日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月30日
【發(fā)明者】王玉萬(wàn), 潘貞德, 戴曉曦, 徐飛, 沈力 申請(qǐng)人:王玉萬(wàn)